PRÉAMBULE

Après la découverte, en novembre 1921, de l'insuline, par Banting et Best, une pléïade de chercheurs, dans le monde entier, ont étudié le mode d'emploi et les applications thérapeutiques de cette précieuse hormone. Banting et Best, évidemment, ne disposaient que de celle au’ils isolaient eux-mêmes, d’où rareté, fatigue et perte de temps ; après avoir constaté que leur extrait abaissait la glycémie du chien dépancréaté, aussi bien par la voie gastrique que par la voie intraveineuse, ils préférèrent cette dernière qui, au point de vue expérimental, donne des résultats plus rapides et plus frappants.

Mais au point de vue clinique, de nombreux auteurs ne se sont pas contentés de cet emploi simpliste et un peu brutal et l’on a recherché d’autres voies d'introduction de l’insuline.

1° Tout le monde est d’accord que dans le coma diabétique, l’indication est formelle : il faut agir fort et vite. Donc, par voie rapide, injection intraveineuse, à dose élevée, répétée aussi souvent que nécessaire.

2° Mais en dehors de ces cas extrêmes et, somme toute, assez rares maintenant, que représente le coma diabétique, il existe nombre de diabêtes graves, avec tendance marquée à l’acidose, justiciables dès lors d’un traitement continu et à fortes doses d’insuline. Ces unités d’insuline qui devront être administrées régulièrement et en nombre élevé, afin de maintenir la glycémie du malade à un taux assez bas pour éviter des complications graves, le seront par voie sous-cutanée, quotidiennement et sous le contrôle constant du laboratoire : dosages du sucre sanguin, urinaire, et recherches des corps cétoniques.

3° Depuis quelques années, reprenant d’ailleurs une idée première de Banting et Best et afin d'éviter les multiples et parfois graves inconvénients des piqûres, des médecins ont cherché à faire prendre à leurs malades l'insuline per os. Cette méthode, qui donne de légitimes suecès dans les diabètes moyens et légers, ainsi que dans les autres emplois de l'insuline, a été définitivement mise au point par Fornet, Uhristensen et leurs collaborateurs. La thèse de Thaiïis résume clairement les

travaux qui ont été faits sur cette question, dans le monde entier; nous y ajouterons la communication faite en mai 1938 par le Professeur Bethoux, de Grenoble.

4 Thor Stevenson pensa, lui, à une possibilité d'absorption de l'insuline par la muqueuse rectale, en la préparant en milieu acide afin d'éviter une neutralisation éventuelle par le contenu de l’intestin; ce milieu acide jouerait le rôle de substance tampon.

Les premières expériences, tentées sur des souris, ne donnèrent aucun résultat. Murlin, Groug, Gibbs et Stokes, faisant la même tentative, en milieu alcalin cette fois, n’en tirèrent à leur tour que des échecs. L'idée fut ensuite reprise par Marcel Labbé, en collaboration avec Nepveux et P. Forsans. Ces auteurs n'’arrivèrent qu'aux mêmes résultats négatifs, par l’utilisation de suppositoires à l’insuline.

« Les injections d'insuline, disent-ils, ont toujours, malgré les « repas, abaissé la glycémie dans les cas de diabète grave, où nous les « avons utilisées, dans la proportion de 22 à 75 %. Par contre, les « suppositoires, bien qu’introduisant une double dose d’insuline, n’ont « exercé aucun effet sur la glycémie.

« Nos résultats nous permettent de conclure que l’insuline intro- « duite en suppositoires est inefficace; elle n’agit ni sur la glycémie, « ni sur la glycosurie, ni sur l’acidose. Cette forme thérapeutique &oit « done être abandonnée, à moins que l’on ne trouve un moyen pour « protéger l'insuline contre l’action destructive des ferments intesti- « naux. »

9° Reprenant la méthode tentée par Grjerst, Mendel, Wittgenstein, Wolfenstein et Stelten, L. Blum publia quelques observations sur l’administration de l’insuline par la voie perlinguale. Il étalait sur la langue du sujet 10 mmgr. de chlorydrate d'insuline. Il a obtenu ainsi en 3 heures chez le non-diabétique, un abaissement de la glycémie, une fois de 0,85 à 0,62, une autre fois de 1,80 à 0,95.

Les meilleurs résultats furent obtenus au moyen de chlorhydrate d'insuline préparé d’après Dudley, avec une action plus prolongée si le chlorhydrate est plus soluble. Cette introduction perlinguale nécessiterait d’après Blum des doses deux à trois fois plus fortes de chlorhydrate d’insuline et huit fois plus fortes d'insuline. Mais ses effets parurent bientôt inconstants :

Chez un diabétique grave :

\ OR ONE EE re 17 gr. Insuline soluble LORS UE 0 gr.

| 2 MNEDTESN PEN 5 gr J F2 NTEUTÉSRE SRI 25 gr.

Insuline peu solub'e rubr IS RATER 38 gr.

6° De leur côté, Mauriac et Gandy, Laqueur et Grevenstuek cherchèrent une administration par injection trachéale; leur conclusion est la suivante : « La multiplicité des injections le plus souvent biquoti- « diennes, a vite fait de fatiguer les malades. Robatschek (Hédic. Klin, & 1925, n° 7) a montré que l'insuline pulvérisée et prise par inhalation « est efficace tant chez l’homme que chez le lapin.

« Mais il faut des doses élevées (40 unités chez le lapin, un peu « moins chez l’homme) pour obtenir l’hypoglycémie. Les travaux de « Laqueur et Grevenstuck, d'Amsterdam (Ælin, Wocherisch, n° 28, « 1924) tendent à prouver que les résultats obtenus par l’insuline « introduite chez le lapin dans la trachée par injection ou dans la « lumière trachéale mise à découvert sont comparables à ceux qui sont « obtenus par l'introduction sous-cutanée.

« Mauriac et Gandy ont tenté cette introduction soit par ponetion « de la trachée, soit en injectant le produit dans la glotte à l’aide «< d’une canule courbe passant par la bouche, parce qu'ils estimaient « que les injections faites après dénudation de la trachée au bistouri « sont faussées à l’origine du fait des réactions provoquées chez l’ani- « mal par le traumatisme. Ils tendent à admettre l’équivalence des « résultats obtenus par cette voie et de ceux que donnait l’introduction « classique. Mais, disent-ils, les résultats semblent cependant moins « constants, moins réguliers. Ils expliquent le fait par la déperdition « de l’élément actif dans le chemin relativement long à parcourir pour « que le liquide parvienne de la glotte aux alvéoles pulmonaires, champ « d’hématose. Leur conclusion indique cependant que ce mode d’intro- « duction permettrait d'interrompre momentanément les piqûres chez « les malades aux tissus endoloris et meurtris. »

7° Un intérêt de laboratoire préside aux expériences de Nitzeseu qui injecta l'insuline dans les espaces sous-arachnoïdiens.

Sous anesthésie, chez un animal à jeun depuis la veille, la tête bien fléchie, on pénètre avec une aiguille fine dans l’espace arachnoïdien, par le ligament occipito-atloïdien, à travers la peau, ou mieux après incision de 1 centimètre sur la ligne médiane au-dessous de l’épine occipitale.

Dose à peu près : 1 milligramme par kilo de poids.

Voici les résultats obtenus :

5 chiens : glycémie non abaiïssée ;

3 chiens : glycémie très légèrement abaissée de 10 à 18 %.

3 chiens : glycémie abaïssée de 20 à 30 %.

1 chien : glycémie abaïissée de 49 %.

Tandis que chez tous, des injections cutanées avaient, quelques jours après, abaïssé la glycémie de 40 à 70 %.

De plus, l’hypo-glycémie après injections sous-arachnoïdiennes ne se produit que vers la quatorzième ou la quinzième heure, elle est done retardée. On pourrait peut-être évoquer, pour expliquer ce retard, une réaction possible de la glande pituitaire.

Les quatres derniers modes d'introduction : rectale, perlinguale, trachéale, sous-arachnoïdienne, se sont jusqu’à présent montrés très inconstants dans leurs résultats, sinon inopérants. Ils ont en outre l’inconvénient d’être assez peu praticables.

La dernière méthode d’application de l’insuline que nous exposerons semble par contre s'adapter parfaitement à certains cas d’hypoinsulinisme et être toujours facile à réaliser : c’est la voie percutanée.

Cette méthode est basée sur les qualités d'absorption de la peau, connues depuis très longtemps, comme en fait foi la vieille thérapeutique par les frictions au mercure.

Cette tentative de pénétration de la peau par l'insuline intéressa les chercheurs dès l’introduction de celle-ci en thérapeutique.

Ce qui séduisait alors les chercheurs, et ce qui fait encore maintenant l'intérêt de cette méthode, c’est, d’une part, la facilité d’application par le malade lui-même, d’une médication qui doit être répétée tous les jours. D'autre part, comme on avait eu, au début de l’application de l'insuline par voie sous-cutanée, quelques accidents graves d’hypo-glycémie brutale avec coma, la pommade, par son action évidemment lente et sans choc, gardait une innocuité générale appréciable et à rechercher.

Nous ne parlons pas ici de l’accident banal et quelquefois grave que représente l’abcès après une piqûre intra-musculaire ou souscutanée, avec sa collection de pus profondément placée, difficile à draîner et sa plaie si délicate à cicatriser en terrain diabétique. La voie percutanée est donc en même temps que d'accès immédiat, une assurance d’innocuité locale. Enfin, étant donné le prix élevé de l’insuline et de sa préparation en ampoules injectables, l’utilisation de la pommade présenterait une grosse économie dans le coût du traitement.

Notre but, dans ce travail, sera de rechercher les différents effets de l'insuline par la voie percutanée. Nous classerons ces effets en deux sortes : |

1° Généraux, c’est-à-dire, action sur la glycémie, avec abaissement de celle-ci.

2° Locaux. Ces effets locaux feront l’objet de deux chapitres :

a) l’action de l’insuline en application pereutanée sur les uleères rariqueux et les plaies atones :

b) son action sur les cancers cutanés et les cancroïdes.

Les travaux que nous avons réunis portent tous sur des applications de l’insuline sous forme de pommade, à l’exception de ceux de Burgen et Campbell, qui employèrent l'insuline en solution gommeuse pour obtenir une absorption retardée et par suite une action plus prolongée; ces deux auteurs n'’arrivèrent pas à des résultats intéressants. Tout autres furent ceux obtenus avec les pommades à l'insuline.

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