LES TOXINES MICROBIENNES ET I E MÉCANISME INFECTIEUX

D'une façon générale, les agents infectieux, bactéries, champignons, etc., exercent sur l'organisme des actions fort complexes, dont les causes ne nous sont pas toujours connues. Des désordres suivent *; parfois superficiels et localisés, d'autrefois généralisés et graves.

Plusieurs théories sont invoquées pour expliquer l'origine des troubles morbides qui succèdent en général à l'infoction microbienne.

La théorie mécanique concède à l'agent infectieux, la faculté d'agir mécaniquement sur les tissus, et d'intervenir au même titre qu'un corps étranger dans le fonctionnement des organes, pour y apporter quelque grave perturbation.

La théorie vitale fait intervenir la lutte entre le microbe et la cellule de l'organisme. De part et d'autre, chaque élément cherche à assurer sa propre existence aux dépens de matériaux communs; il en résulte une concurrence vitale, et le conflit se termine suivant les circonstances, à l'avantage du microbe envahisseur ou de la cellule envahie. Si cette dernière succombe, l'infeclion microbienne se développe.

Une troisième théorie invoque Tempoisonnement de Torganisme par des substances toxiques, élaborées soit par le microbe, soit par la cellule de l'organisme en vue de sa défense.

Cette dernière théorie n'en est plus une à proprement parler ; car, étayée par de nombreux laits, elle rend compte mainlenant de la p'upart des accidents dûs aux bactéries pathogènes.

C'est en effet une vérité qui s'affirme de jour en jour, que dans les désordres causés par les agents bactériens, l'action mécanique est de faible importance ; celle qui prédomine et réagit le plus fortement sur l'économie, c'est l'action toxique.

Roger a émis quelques opinions qui tendent à généraliser le processus toxi-infectieux. Il admet que tous les parasites quels qu'ils soient, renferment et produisent des substances toxiques. «C'est, dit-il, une loi de biologie générale que les manifestations vitales ont toujours pour conséquences, la formation et le rejet de substances nocives qui provoquent des réactions parfois intenses de la part de l'organisme » (1).

Ne sait-on pas en effet, que les produits appelés diastases, élaborés par les êtres vivants pour assurer leur nutrition, peuvent en partie être nuisibles à l'individu qui les reçoit ?

On a montré ^2) que la plupart des diastases injectées sous la peau ou dans le sang d'un animal, produisaient des phénomènes d'intoxication, ou tout au moins une action pyrétogène. D'autre part, les produits de déchet rejetés par le microbe sont également nuisibles à l'organisme parasité ; et, d'après Roger, les matières qui entrent dans la constitution même de son protoplasma ne sont pas inoffensives.

Rien de plus naturel après cela, que d'admettre la présence dans le monde microbien, de substances nocives qui seraient la cause initiale des symptômes graves observés dans la plupart des infections micro- . biennes

M'étant proposé dans cette seconde partie de mon travail, de mettre en évidence et d'étudier la production de toxine par un cryptogame infectieux, je crois de quelque utilité de donner un aperçu rapide sur ce que l'on sait actuellement des toxines microbiennes.

L'idée de rapporter le développement des maladies infectieuses à une intoxication -est fort ancienne. Mais, les observations qui se rapportent à ce sujet, ne prirent de l'importance qu'à la suite de la découverte des ptomaïnes.

(1) Roger : Loc. cit. — Les waladies infectieuses. Masson. Paiis, 1902.

(2) RoussY : G. R. S lé. Biologie. 30 mars. 27 avril, 25 mai, 18J5.

En 1874, A. Gautier avait extrait des cultures de bactéries pmréfactives, des poisons chimiques bien définis, ou ptomaïnes, dont il établit le rôle dans la vénénosité des agents qui les produisent.

On étendit ces données aux bactéries pathogènes. Davaine, Toussaint, Ghauveau, attribuèrent à certains virus la faculté de donner naissance à des poisons dans l'organisme où ils pullulaient.

En 1880, Pasteur faisait faire un pas décisif à la question. Il montra que les cultures filtrées du choléra des poules, injectées à ces oiseaux, les faisaient tomber dans un état de somnolence et de pelotonne ment rappelant les symptômes morbides des animaux auxquels on inoculait le virus.

En 1884, Lœffler, dans Tétade qu'il fit du bacille de la tliplitérie, reconnut que cet agent infectieux peut provoquer une maladie mortelle, tout en restant localisé en un point de l'organisme. Koch se rallia à cette opinion pour le choléra; et, plus tard on vérifia le même fait pour le tétanos, le charbon symptomatique, etc. Ges observations étaient des plus démonstratives.

On commença à reconnaître que les troubles observés tlans les maladies bactériennes étaient bien dûs au déversement dans l*organisme, de produits toxiques sécrélés par le virus correspondant; et Ton fut obligé de se rendre compte de leur importance.

On se mit alors à la recherche de ces poisons ; et Brieger, déjà préparé par ses études sur les ptomaïnes de la putréfaction, étendit ses investigations aux microbes pathogènes. Il parvint à extraire des cultures de quelques bacilles, diverses bases vénéneuses, dont Texislence a d'ailleurs été fortement contestée depuis. Quoi qu'il en soit, Têlan était donné; de nombreuses bases alcaloïdiques d'origine microbienne furent décrites.

Enfin, toute une succession d'observations remarquables qu'il serait trop long de citer ici, et qui ont pour auteurs des savants comjiie Charrin, Ghantemesse, Widal, Roux, Yersin, etc., ont conlï'ibué à établir cette vérité incontestée, que les bactéries infectieuses a^iw^t^nt sur l'organisme par les produits solubles vénéneux qu'elles sccrétent.

Mais, le mot toxine a pris peu à peu une acception plus générale.

Contrairement à ce qu'on pensait tout d'abord, les toxines alcaloïdiques sécrétées au cours de la vie des microbes pathogènes, n'étaient pas seules, la cause des désordres qui se manifestent durant rinfeclion. Elles allaient même perdre le rôle principal qu'on leur avait fait jouer si longtemps.

On démontra en effet, que les ptomaïnes extraites des cultures,

étaient loin de posséder le pouvoir toxique de la culture elle-même, et d'en reproduire TintégraUté des phénomènes. On reconnut qu'elles étaient accompagnées de produits beaucoup plus toxiques, dont on établit bientôt la nature albuminoïde.

Hankin, Arloing, Ghristmas, Brieger, Frankel et Sydney Martin, parvinrent à l'aide des méthodes classiques de précipitation des albuminoïdes, à retirer de microbes spécifiques (charbon, tétanos, etc.) des principes toxiques solubles, de nature azotée, reproduisant mieux que les ptomaïnes, les symptômes évolutifs de la maladie.

On considéra tour à tour ces nouveaux poisons comme des albumines, des peptones, des globulines, etc., et on les baptisa du nom de toxalhumiiies ; c'est-à-dire albuminoïdes* toxiques.

La découverte des toxalbumines ou toxines proprement dites, démontrait ainsi qu'un élément des plus actifs venait dans quelques cas, sinon dans la plupart, ajouter son action à celle des principes alcaloïdiques ou toxines alcaloïdiques. Celles-ci s'effacèrent devant la prépondérance accordée aux facteurs toxiques azotés. Et même actuellement, dans le langage courant, l'on a une tendance à réserver le simple nom de toxine aux toxalbumines, bien que ces dernières méritent plus exactement le nom de toxines vraies ou toxines proprement dites, pour les distinguer des toxines alcaloïdiques.

On verra d'ailleurs jusqu'à quel point la distinction peut être admise.

L'idée de sécrétions microbiennes composées à la fois de ces deux facteurs toxiques de nature différente, contribuant tous deux à l'action morbide, n'est pas unanimement acceptée. Cependant, je ne suis pas éloigné de penser qu'il doit en être généralement ainsi.

Si très souvent, le facteur alcaloïdique est très faiblement. représenté, tandis que le facteur toxalbumine exerce le rôle principal ; en revanche, dans certains cas, il pourra être seul présent et devenir Tunique agent susceptible d'engendrer l'intoxication consécutive à l'infeclion.

Mais à ce propos, une question se pose. Peut-on établir une distinction sûre, absolue, entre les toxalbumines et les ptomaïnes ? Sont-ce là deux groupes de poisons nettement séparés ?

A vrai dire, la ligne de démarcation absolue n'existe pas. Il existe entre les deux groupes que leur nature chimique nous a aidé à distinguer provisoirement, des rapports et des différences de propriétés qui rendent la séparation incertaine, et difficile à établir.

Les toxalbumines possèdent quelques-unes des propriétés des diastases; solubilité dans Teau, adhérence aux précipités colloïdaux provoqués dans leur solution, destruction par la chaleur au voisinage de 100% dialysabilité difficile, puissance d'action considérable, etc.

Roux et Yersin dans leur remarquable étude sur la toxine diphtérique, ont montré que la substance toxique sécrétée par le bacille de Lœffler est une véritable diastase. Vaillard Ta de même démontré pour le poison du tétanos. Les deux toxines les mieux étudiées (diphtérique et tétanique) sont pour ainsi dire des diastases toxiques.

Les ptomaïnes, sont au contraire des poisons dont la constitution chimique est susceptible d'être déterminée avec précision. Leur nature et leurs propriétés les éloignent des diastases ; et la plupart des caractères communs aux diastases et aux toxalbumines ne sauraient leur convenir.

Cependant, la distance qui sépare les toxines vraies des ptomaïnes n'est pas toujours aussi considérable ; certaines toxalbumines opposent à la chaleur une assez grande résistance. Tandis que les toxines diphtérique et tétanique, par exemple, sont détruites à la température de 100*; celles du charbon symptomatique, du vibrion septique, de la tuberculose, de la morve, etc. peuvent, sans s'altérer sensiblement, supporter de plus hautes températures, 110> et même 120".

D'autre part, on sait, que des ptomaïnes comme les névrines, subissent du fait de la chaleur, une transformation qui a pour effet d'en atténuer l'activité. L'atropine, l'aconitine, et nombre d'alcaloïdes végétaux sont également modifiés dans leurs propriétés par la température de lOO'' et l'eau.

On voit qu'il est assez malaisé de placer une barrière absolue et définitive entre les poisons alcaloïdiques et les toxines proprement dites. En somme, nombre de caractères différentiels sont plus apparents que réels. D'ailleurs, d'après A. Gautier (1), on passerait facilement et insensiblement d'un groupe à l'autre ; il existerait des toxines à la limite des deux classes de corps albuminoïdes et alcaloïdiques (2) ; et, d'autre part, les substances albuminoïdes pourraient être considérées comme des alcaloïdes faibles. Un grand nombre de toxalbumines enfin, ne seraient (k le plus souvent que des ptomaïnes compliquées ou mal définies 9.

(1) A. Qautiir : Les toxines microbiennes et animales, p. 3W« Ptrls 1896,

(î) Lawoolooj : Sur les substances toxiqnes produites par la bactéridie ehafbonneUie, C. fit S^. b4o* logie, 1891j p. 632.

En raison même de toutes ces considérations d'analogies et d'ambiguïtés, le seul et simple nom de toxine ne doit pas désigner plus spécialement, comme on a une tendance à le faire, la classe des albuminoïdes toxiques. Il est susceptible de s'adresser à tous les principes toxiques dont la composition et les propriétés sont encore vagues et indéterminées, jusqu'au moment où ces dernières, mieux définies, dévoileront leurs affinités, et permettront de les rattacher soit aux toxines alcaloïdiques ou ptomaïnes ; soit aux toxines albuminoïdes ou toxines vraies, dont les toxines tétanique et diphtérique constituent jusqu'à présent deux types les meilleurs et les plus certains.

§ 2. LES MYCOSES ET LES TOXINES MYGOSIQUES.

On crut pendant longtemps, que tous les champignons qui constituaient le groupe des Mucédinées, n'étaient que de simples saprophytes ; mais bientôt on reconnut que certains d'entre eux se comportaient comme de véritables parasites, envahissant les êtres vivants et y causant des désordres appréciables parfois suivis de mort. C'était là, des agents infectieux dont ^importance n'échappa à personne.

On attribue à Réaumur la première relation concernant la présence de moisissures dans un organisme vivant ; en 1749 il en signale l'existence dans des œufs en incubation. Plus tard, les parasites du muguet et du favussont entrevus successivement par Remak (1837) et Shonlein (1839); mais, c'est surtout à Gruby que l'on doit d'avoir fait faire de sérieux progrès à la question des mycoses (1841 à 1844). Avec Robin et Virchow (1856) on isole les champignons; on les cultive, on les détermine, et on étudie les lésions qu'ils occasionnent.

Vers 1870, Grohe puis Block réalisent quelques mycoses expérimentales. La théorie saprophytique était définitivement ruinée ; il y avait réellement des types d'allure nettement parasitaire, capables de produire des accidents sérieux chez les organismes infestés.

La mise au point par plusieurs savants, de Tactinomycose et de Toïdiomycose, les magistrales études de Rénon sur Taspergillose ont encore élargi ces conceptions et donné à Tétude des mycoses une sérieuse impulsion qui se manifeste encore actuellement^

Non seulement on apprenait que certains parasites évoluaient à l'intérieur des organes les plus profonds, mais encore que quelquesuns étaient capables de provoquer des lésions redoutables, et de délernniner des maladies comparables en apparence à certains grands fléaux bactériens, comme la tuberculose par exemple. On conçoit que leur étude ait souvent préoccupé l'esprit des mycologues.

Aujourd'hui, les mycoses ont pris une place considérable dans le domaine scientifique ; elles apparaissent comme des affections des plus sérieuses et doublées d'un mécanisme infectieux encore mai connu. Si certaines d'entre elles, assez bénignes, n'intéressent le plus souvent que des organes superficiels ou de peu d'importance, il en est d'autres qui affectent plus amplement la vitalité de l'être, et déterminent des accidents graves, parfois suivis de mort.

Telles sont entre autres : l'aspergillose pulmonaire et l'aclinomycose iléo-cœcale.

La gravité de ces mycoses n'a pas échappé aux observateurs qui se sont alors efforcés d'approfondir leur mécanisme infectieux. On s'est souvent demandé, si dans les lésions qu'il détermine, le parasite rnycélien n'évolue pas suivant le même mode que la bactérie type; c'est-à-dire en empoisonnant de ses toxines l'organisme infesté.

Si le fait est démontré en ce qui concerne l'infection bactérienne, il ne l'est pas encore au môme point pour Tinfection mycosique, qui s'est jusqu'ici montrée plus réfractaire aux investigations de cette nature.

Jusqu'à ces derniers temps, le groupe des mycoses a semblé différent de celui des bactérioses. Il paraissait que le champignon agit localement sans entraîner de phénomènes généraux par sécrétion de poison, comme cela semble se passer encore pour les teignes. La théorie mécanique de l'infection semblait devoir à elle seule expliquer suffisamment les troubles morbides accompagnant l'infection mycosique. Les éléments du champignon agissant mécaniquementj provoqueraient par traumatismes directs ou indirects, la dissociation des éléments histologiques, l'irritation et la nécrose des tissas ; et cette action aurait pour conséquence d'amener des troubles sérieux dans le fonctionnement des organes les plus indispensables.

C'est encore l'opinion émise par Bodin en 1902 : a Jamais, en quelque sorte que ce soit^ dit-il| (1) on ne voit la mycose pure évoluer avec cette allure toxique qui est un des caractères de la plupart des maladies bactériennes. Cela revient à dire que le champignon qui agit

(1^ Bodin: Les champignons parasites. Manon. Paris, 1901 4

- Sipar lui-même au point où il se développe, n'y sécrète pas de toxines susceptibles de diffuser dans Torganisme et d*en altérer les éléments. »

Nous verrons en effet, comment Taspergillose, mycose dont la sévérité est des plus incontestables, n'avait jamais permis jusqu'alors, à l'observation, de déceler un poison actif sur les animaux sensibles au parasite spécifique.

Cependant, les symptômes que présentent les animaux à la suite de mycoses expérimentales ou naturelles, apparaissent parfois avec une telle soudaineté et une telle violence, qu'il semble y avoir autre chose qu'une action n;iécanique à incriminer dans l'infection. D'autre part, dans ces dernières années, Bodin et Savouré (1) ont étudié les lésions anatomiques causées par les champignons parasites chez divers animaux. Ils ont observé que, lorsque la spore germe au sein des tissus, il se produit une altération considérable des cellules avoisinantes. Il se forme une zone de dégénérescence épaisse de deux à trois couches de cellules, dans lesquelles le protoplasme se creuse de vacuoles, et le noyau se fragmente. Ces lésions de dégénérescence sembleraient indiquer une sécrétion parasitaire dont l'action directe se manifeste localement ; mais, qui pourrait peut-être, si elle est portée par le sang jusqu'aux centres nerveux, avoir un retentissement plus grand sur l'économie.

Il y a tout lieu par conséquent de songer à l'élaboration possible d'une toxine au sein de l'organisme par le cryptogame infectieux. Des recherches récentes, ('2) sont venues confirmer cette assertion ; et la théorie mécanique fortement battue en brèche, a perdu considérablement de son importance. Il résulte de ces recherches exposées plus loin, qu'il faut compter dans les mycoses comme dans les bactérioses sur l'intervention de poisons agissant au moins localement.

C'est dans cette voie, déjà largement explorée cependant, que j'ai pu obtenir de modestes résultats, qui tendent encore à restreindre la distance qui sépare les deux infections, bactérienne et mycosique.

Mais il est de mon devoir de rappeler les travaux d'une foule d'expérimentateurs qui ont cherché à révéler l'existence de toxines mycosiques, et de rendre hommage à leurs laborieux efforts. Un aperçu historique dé la question ne devra pas ici, se borner à une simple exposition des faits ; il importe de donner quelques renseignements sur les méthodes et les techniques employées, afin de montrer

(1) boDiw et Savouré ; Recherches expérimentales sur les mycoses inlernes. t. Vm, p. 110, 1904.

(S) Recherche! de Cokcbttii Csnf et BsfTA, Auglaîr, Bobm et GAuTisR/étc.

Arch. de pafssito,

comment, dans certains cas, malgré des résultats négatifs, le but fut souvent près d'être atteint.

C'est à ma connaissance, à Kotliar (1) qu'il faut remonter pour rencontrer une tentative rérieuse de recherche de toxines dans les champignons pathogènes.

Kotliar, en 1894, essaie d'élucider le mécanisme de rinftcUoii mycosique et se pose la question de savoir, si comme les infections bactériennes, la pseudo-tuberculose aspergillaire est le résultat d'un empoisonnement de l'organisme par une toxine. Il expérimente sur des pigeons, sachant cette espèce tout particulièrement sensible à l'aspergillose et emploie le liquide de Raulin comme milieu nutritif. Les pigeons recevaient dans le torrent circulatoire, un ce. 1/2 à trois ex. de liquide d'une culture stérilisée à une température convenablement choisie pour que le végétal soit seul détruit. Les pigeons survivaient tous à l'expérience, tandis que les témoins, inoculés avec les mêmes doses de cultures virulentes, succombaient.

Kotliar jugeant que cette méthode de stérilisation pouvait avoir détruit les produits solubles susceptibles d'exister, eut recours à la filtration du liquide de culture au travers d'un triple filtre de papier stérilisé ; de cette façon, les cellules et les spores mycéliennes se trouvaient retenues d'une façon suffisante, et il ne pouvait venir à l'idée de songer à une destruction des toxines.

Les pigeons étaient inoculés avec une culture de cinq jours (2). Les uns succombaient ; c'était ceux qui avaient reçu en même temps que le liquide de culture, quelques spores échappées à la filtration et ayant germé dans l'organisme, ainsi que l'autopsie le faisait constater. Les autres restaient indemnes ; c'était ceux qui avaient reçu un liquide exempt de spores ou à peu près.

En substituant au Haulin un bouillon peptonisé, les résultats furent purement négatifs. La conclusion de Kotliar est la suivante :

D'une façon générale, VAs^pergillus fumigalus ne forme pas de toxines dans les milieux dans lesquels on le cultive ordinairement.

En 1895, Gharrin et Ostrowsky (3) étudient les désordres morbides causés par une levure : VOid\um albicans, agent de l'infection connue sous le nom d'oïdiomycose ou muguet. Ils constatent que les eiïels

(1) Kotliar : Contribution à l'étude de la pseudo-tuberculose aspergillaire. — Ann. du i'Inst. Paweur, p. 179, H94.

(2) On verra plus loin comment l'âge de la culture, la dose employée, et l'aDimal choisi, irie1l9iei>t l'anteur dans l'impossibilité de vérilier avec sa méthode, le pouvoir toxique des cultues.

(3) Gharrin et Ostrowskt : L'oïdium albirans agent pathogène général. G, R. Ac. des Se., t. CXX, p. 1234. 1806.

traumatiques assez importants causés par ce champignon, sont accompagnés de légères perturbations dues à ses propres sécrétions. Mais, le bouillon de culture filtré doit, pour amener la mort de l'animal, être employé à des doses considérables (30 à 40^<^ par kilogramme d'animal).

Avec de petites quantités on ne provoque guère que des élévations de température.

La même année, Rénon (i) reprend l'étude des toxines chez VA, famigains ; et comme Kotliar avait démontré l'absence de produits solubles toxiques extra-cellulaires, il entreprend de voir si de tels produits ne résident pas à l'intérieur du mycélium. Pour cela, il utilise une culture d'^sp. fumigatus sur maltose, et dissout le mycélium dans une solution aqueuse de potasse ; il soumet ensuite cette solution à la dialyse, puis, inocule avec le liquide du dialyseur, deux pigeons dans le muscle pectoral. L'un avait reçu 5 ce, l'autre 10 ce. ; ils ne succombèrent pas.

Une autre portion dn même liquide fut précipitée par l'alcool ; le précipité recueilli est dissout dans de l'eau physiologique et injecté à la dose de 4 et de 6 ce dans le muscle pectoral de deux pigeons ; les animaux résistèrent. Rénon conclut qu'il n'existait pas plus de toxines intra-cellulaires, qu'extra-cellulaires.

La même année, (1895) Déléarde (2) entreprend de déterminer l'action des produits solubles de VActinomyces hovis, agent de l'actinomycose, sur le lapin et le cobaye. Les cultures faites sur bouillon glycérine, et filtrées au papier, n'occasionnent rien de grave aux animaux, en injections sous-cutanées.

Déléarde observe seulement avec iOcc et pendapt les 24 heures qui ont suivi l'injection, une hypothermie de un degré pour le lapin, de 1/lOc de degré pour le cobaye.

En injection intra-péritonéale, l'action est plus nocive : six cobayes meurent de cachexie ; en injection intra-veineuse, l'action est nulle ; il ne se produit aucune réaction thermique. Mais, la mort des animaux étant survenue à des époques très éloignées de l'inoculation, (un mois et plus) et les symptômes observés étant insignifi.mts, Déléarde conclut que VActinomyces y à l'inverse de nombreux microorganismes pathogènes, n'est pas dangereux par les produits qu'il sécrète.

En 1896, la question toxicité des liquides de culture à' Aspergillus fumigatus est reprise par Lucet (3). Gomme ses prédécesseurs, Kotliar, Rénon, il se heurte à un insuccès, et n'obtiend pas de résultats sensi-

(4) Rénox : Essais d'immunisation contre la tubercuhse asptrgillaire. C. R. Sié de Biologie, 20 juiUet 1895.

{i) QÉi.ÉAttDB : Contribution à l'étude de l'actinomycose. Thèse de L:lle, 1805.

(3) Lucet : Etude expérimentale et clinique sur VAspéryillus fumigatus. Bull. Soc. centle de méd* vétérinaire, p. 585, 1896.

blement plus heureux. Il fait cependant cette importante r.onslatation ; aVAsp. fumi gains donne naissance à des produits nouveaux indéterminés, qui augmentent encore Tinfertilité du milieu nutritif, et lui communiquent en outre une action pyrétogène assez marquée n.

Dans une autre série d'expériences, Lucet employait le liquide de Raulin provenant d'une culture âgée d'un mois. Deux lïi[ïiti5 en reçurent deux cent, cubes, Tun en inoculation intra-veineuse, Tautre dans le tissu sous-cutané. Dans un cas comme dans l'autre, Lucet ne put observer qu'une légère élévation de la température rectale.

Ces résultats, d'après l'auteur, se trouvaient cependant en contradiction avec ceux de Kotliar, qui, d'une série de recherches faites sur les pigeons, avait conclu que VAsp. fumigatus ne produit pas de toxines dans les milieux dans lesquels on le cultive ordinairement, parce que ses sujets ne mouraient pas sous l'influence d'une injection de liquides résiduels de ses cultures. H se peut en effet, ajoute Lucet^ a si sensible que soit le pigeon à VAsp. fumigatus, que les toxines auxquelles donne naissance la culture de cette Mucédinée soient insuffisantes à elles seules, pour provoquer la mort d'un de ces oiseaux à qui on les injecte, et que cependant elles existent, et soient capables de déterminer un malaise passager accusé seulement par des variation thermiques i*

On voit que Lucet soupçonnait déjà, dans les liquides de culture de l'ilsp. fumigatuSy l'existence de substances toxiques, qui dans les conditions où il opérait, ne se révélaient que par un certatu pouvoir pyrétogène.

Son observation et ses déductions se sont trouvées confirmées dans la suite, et plus loin je montrerai combien il s'est approché près de la vérité.

En 1896, Ostrowsky (1) remet à jour quelques faits concernant la toxicité des produits solubles sécrétés par VOidium alhicafis] il indique leur puissance thermogène et leur faible toxicité déjà signaléet Ses investigations dans le domaine de la pathogènie lui font croire que le muguet se sert médiocrement de ses sécrétions.

En 1897, Rénon (2) dans son magistral ouvrage sur l'aspergillose, rassemble tout ce qui a été dit sur cet important chapitre des mycoses* Sa conclusion est formelle : « D'une façon générale VAspergiHus fumigatus ne forme pas de toxines extra-cellulaires dans les milieux sur lesquels on le cultive ordinairement, et pas non plus de toxines intra-celluiaires ; ou du moins, s'il existe des produits toxiques dans

[\) OsTBowsKY : Lex infections bactériennes. Recherches sur Voîdi'imycose. Thèafl de Parin, li^t, (2i a*rc<»îi : Etude sur l'aspergillose chez l'homme et chez les animaux. Masion. Paria, iHff?^

le mycélium, ceux-ci sont aussi incapables de tuer les animaux que de les prémunir contre une nouvelle intoxication y>,

Obici (1), en 1898, ne réussit pas également à déceler une toxine dans VAsp, fumigatus.

En 1900. Luigi Concetti (2) étudie la question des toxines oïdiennes déjà ébauchée par Gharrin et Ostrowsky. Il établit que les filtrats de culture n*ont qu'une très faible action marastisque non spécifique, et que la propriété pathogène de V Oïdium ne saurait être due à des poisons extra-cellulaires. Mais, son protoplasma renferme des substances toxiques ou substances oïdiennes, qui persistent dans les cellules tuées par la chaleur, le chloroforme, le formol, etc.. D'après Concetti, les cellules oïdiennes triturées et centrifugées, se séparent en deux couches ;'la couche supérieure, formée de protoplasma protéiqueetdes subtances grasses constitue Toïdinesupérieure (OS) ;lacouche inférieure, contient les fragments de la membrane et une partie du protoplasme ; c'est Toïdine résiduelle (OR). Concetti a vu que la OS renferme la protéine oïdienne avec son pouvoir pathogène général et reproduit les accidents dûs au muguet. La R, au contraire, renfermerait une substance immunisante et peut-être curative, qui dans l'organisme vivant, donnerait naissance à une antitoxine.

En 1902, Ceni et Resta (3) trouvent dans les spores d'Asp. fumigatus et d'Asp. flavesceiis une substance qui, injectée à l'animal, détermine des symptômes identiques à ceux que produisent l'injection de spores; mais ils n'étudient qu'un petit nombre de propriétés de cette substance, qu'ils retirent des spores au moyen de l'alcool ou de l'éther. Ils rapprochent alors les effets obtenus par ce poison de ceux de la pellagre, maladie sévissant surtout parmi les populations qui se nourrissent de maïs avariés, dans lesquels se trouvent des spores de 1'^. fumigatus. Mais les auteurs restent muets sur un grand nombre de points ; ils ne donnant aucune indication sur les inoculations de ce poison aux divers animaux, sur les voies d'inoculation, sur ses propriétés immunisantes, etc. . .

Roger (4), en 1902, revient sur la question des toxines oïdiennes, et indique le résultat des recherches qu'il a entreprises sur ce sujet. Dans ses expériences, il ne filtre pas les cultures, mais il les stérilise par la chaleur ; il injecte ainsi à la fois, les toxines contenues dans le végétal

(1) Obici : Ueber die paihogenen Bigenschaften des A, fumigatus. (Bcitrage z. palh. aDtt und z ) aUg. path., p. 197, t. XX II, 189S.

(2) Concetti : Archivât des mala lies des enfants. I9!)0.

(3) C. Cem et BesTA : Ueber die Toxine von Asp, fnmignfus und Asp, flavescns, und dcren Beziehungen sur Pellagra. Ccntralblatt furallg. Pah. und paih. Anatoiuie, t. XUl. p. 9^0. V4I, Dec. 1902.

(^ KoGFR : Les maladies infe'^iemes. Mass<»>-, Pans, |902,

et celles que peut renfermer le liquide de culture. II a constaté que la toxicité croît avec la virulence de Téchantillon employé. Douze cent, cubes de liquide d'une culture peu active, ne produisent aucun trouble ; tandis que cinq cent, cubes de liquide d'une culture dont la virulence a été exaltée, amènent la mort. Le rôle du poison oïdien semblait démontré.

La même année, Neisser (1) publie les expériences de Plato. Ces expériences ont trait à une substance extraite des cultures de Trichophytons et désignée sous le nom de trichophytine, Plato obtient cette substance bien simplement. Il fait des cultures sur bouillon de viande additionné de 3 <»/o de maltose ; après 2 à 3 mois de séjour à Tétuve, le mycélium est dilacéré le mieux possible, et cette bouillie est filtrée au papier ; le filtrat est additionné de 0,25 p. 100 d'acide phénique.

Cette trichophytine injectée à des animaux sains ne produit aucun symptôme ; injectée à des hommes trichophytiques, elle n'occasionne de symptômes anormaux que chez ceux dont la trichophytie est profonde. En trois cas, l'auteur a noté une élévation de température et, quelquefois, une réaction générale intense.

Une /*au/ne préparée de la même façon avec les champignons du favus n'a donné aucune réaction, ni chez les faveux nichez les teigneux.

En 1903, Barthelat (2) entreprend sur les Mucorinéesdes recherches semblables à celles de Kotliar et de Lucet sur VAsp. fumigatus. Il opère avec le Mucor corymhifer, et il extrait par trituration du mycélium, un liquide épais qu'il filtre à la bougie. Il en injecte 1*^*^,2 dans la veine auriculaire d'un lapin de 2100 gr. Il ne peut constater qu'un léger abattement et un faible amaigrissement de l'animal.

D'après Barthelat, il ne semble pas exister de produits solubles intra-cellulaires bien actifs chez le Mucor corymhlfer, ou bien ils seraient retenus par la bougie ; en tout cas, leur toxicité est nulle à l'égard des lapins.

En 1903 (3), Auclair fait connaître le résultat de ses recherches sur les poisons microbiens. Il obtient, avec le champignon, de l'actinomycose un extrait éthéré qu'il appelle éiliéro-acimomycéline et qui, injecté à la dose de 5 à 6 milligr., sous forme d'émulsion dans le tissu sous-cutané d'un lapin, produit quelques lésions, surtout au point d'in-

(1) Neisser : Archiv fiir dei'mat, und xijph., vol. LX, fasc. I, 1902.

(Z) J. Barthelat : Les mucorinpes pathot/ènes et les muc-jro-mycc maux. Thèse médecine. Paiis. 1 03.

(3) Auclair . Rcrhe.rhes sur les poisons micrehiens, Arch. de méa. expérimentale, p. Hô» 1903.

(2» J. Barthelat : Les mucorinées pathogènes et les muc^ro-mycoses chez l'homme et chez les animaux. Thèse médecine. Paiis. 1 O'A,

troduction. De cette étude, Auclair a déduit la loi suivante : que les désordres locaux, ou mieux, Tinflammation provoquée par les microbes pathogènes n'est pas due à l'activité biologique de ces microbes ; elle est le résultat, en partie tout au moins, de poisons chimiques intimement adhérents aux corps microbiens, et insolubles dans le mil'eu physiologique.

La même année (1903), la question des toxines de VA, fumigatus est de nouveau reprise. Macé (1) est amené à penser, par ses propres expériences, que l'action traumatique exercée par les conidies ô' Aspergillus fumigalus est doublée d'une action toxique qui accroît la nocivité de l'agent pathogène ; mais ses essais pour isoler le poison sont vains. Gomme la plupart de ces prédécesseurs, il a choisi le pigeon comme animal d'expérience.

En -1904, Truffi l2) reprend les expériences de Plato sur la trichophytine, et arrive aux mêmes conclusions que lui. Ses recherches établissent en outre que la trichophytine conserve son efficacité, même après avoir été chauffée à 120% et que son principe actif est soluble dans l'alcool absolu. La propriété de produire des substances amenant les mêmes réactions est partagée aussi par les Microsporums, quoique à un degré moindre. . ,

La valeur curative de la trichophytine est très restreinte ; au contraire, son importance diagnostique est évidente. Les bouillons de culture de VAchorion, agent de la teigne faveuse, ne déterminent pas d'effets de réaction dans les trichophyties.

En 1905, Ceni et Besta (3), reprenant leur étude sur la genèse de la pellagre, expérimentent avec du maïs infesté par VAspergillus niger. Ils traitent les cultures du champignon de la provenance indiquée, par Teau et l'alcool, et ils obtiennent des extraits assez toxiques, provoquant des troubles voisins de ceux produits par la culture.

Les récentes recherches de H. Verliac (4) sur les toxines de VActinomijces lui permettent de conclure' à l'absence de produits solubles toxiques spécifiques, dans les milieux usuels de culture ; mais, en revanche, elles lui ont révélé la présence dans le corps du champignon, d'une substance toxique qui reproduit les lésions que provoque l'ino culation du parasite, vivant ou mort.

(il Macé : Elude sur les mycoses expérimentales. Thèse, Pa is. Mai 1903.

(i, Truffi. Clinica médina italiana. p. 377. Jmn 190i.

(3) Cbni et Besta : Die path'if/enem Eigen'ichaften des Asp. niaef mit Heznq auf die Genèses de Pellagra. Ziegler's Beitrag. z paih. Anal ù z allg. Path. t. xxxvii, f. 3. p. 578. i»05.

(4i H. Vkuliag : Recherches exp 'rimentales sur les toxines de l acttnomycose. Thèse de Paris, U Février 1907-

Tout dernièrement, MM. Poncet, Lacome et Thévenot (1) concluent de leurs recherches sur la toxicité des cultures d'ActinomyceSy que le champignon de Tactinomycose n'abandonne pas de produits solubles toxiques, et que les accidents relèvent de poisons fabriqués par les tissus eux-mêmes, qui réagissent en présence du champignon.

En définitive, la toxicité appartiendrait à VAciinomyces lui-même, et non à son bouillon de culture; et, cette toxicité n'aurait pas seulement pour agent i'éthéro-actinomycétine de Auclair, étudiée par Verliac, laquelle ne détermine que des lésions locales transitoires ; mais elle serait due surtout à des produits de réaction élaborés par l'organisme pour sa propre défense.

Cet ensemble de recherches, faites dans le but de déceler des produits toxiques chez les principaux champignons pathogènes, révèle çà et là, la présence de substances capables de produire certaines réactions plus ou moins vives quand on les inocule aux animaux, et permet, dans une certaine mesure, un commencement d'assimilation des infections bactériennes et njycosiques.

Mais, les faits présentés ne sont pas tous aussi probants et aussi décisifs les uns que les autres ; beauconp d'expériences n'ont pas eu le résultat espéré, et sont allées quelquelois même, à rencontre de l'hypothèse. Seuls, les résultats obtenus par Gharrin, Ostrowsky, Goncetti, Roger, relativement à IVidiomycose, peuvent entrer en ligne de compte ; ils établissent une certaine relation entre le muguet et quelques affections bactériennes, relation confirmée par des recherches d'un autre ordre.

I/éthéro-actinomycétine de Auclair jouit de propriétés nocives peu accusées ; la trichophytine de Plato et de Truffi est une substance bien peu active. Ge sont là des substances provoquant des réactions locales, et non un empoisonnement rapide et intégral de l'organisme.

Ghez les Mucorinées, il faut noter l'absence de produits toxiques dans les liquides de culture.

En ce qui concerne Texistence certained'une toxine chez l'iisper^i/^us fumigatus, les recherches ont échoué malgré l'incontestable autorité de ceux qui les ont tentées. Nous ne relevons que l'observation de Geni et Besta capable de faire entrevoir l'existence d'une toxine. Encore est-il, que les auteurs, après avoir décelé un poison dans les spores du champignon, ne s'appliquent pas à le caractériser, ayant surtout en vue l'étude de la genèse de la pellagre.

(1) A. PoiNCKT. Lacomb et Thiîvenot : Herh''f'rhfs sur la toxv'itè d^s eu tures d'Actinomyces et la, présence de leurs produits solubles. Communie, à l'Ac. de méd. U\ Avril 19)7,

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Comme on le voilj Jes documents relatifs aux toxines mycosiques élaient assez dignes d'intérêt pour être rassemblés et exposés ici. Ils représentent un bagage de connaissances encore assez peu approrondies pour laisser à Texpérience un champ libre et vaste à parcourir.

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