EXPOSÉ DE LA QUESTION

Knorr découvrit l'antipyrine en 1883, à Erlangen, en faisant agir l’iodure de méthyle sur le produit de la condensation de la phénylhydrazine et de l’éther acétylacétique. Nous extrayons du Dictionnaire de Wurtz (2suppl., 5° fasc., page 347) quelques lignes indiquant la manière dont se prépare le corps que nous avons étudié : « 100 grammes de phénylhydra- « zine sont ajoutés à 125 grammes d’éther acétylacé- « tique; on sépare l’eau qui se forme et on chauffe « pendant deux heures au bain-marie le produit de « la condensation, jusqu’à ce qu’une prise d'essai se « solidifie complètement quand on la verse dans « l’éther. La masse, encore chaude et fluide, est « ensuite versée dans un peu d’éther, avec lequel on « la triture; elle lui cède une matière colorante; la

LE CHER « masse cristalline et blanche est ensuite lavée à « l’éther et séchée à 100°. Le rendement est pour « ainsi dire quantitatif et le corps obtenu est pur... « C’est ce produit C! H° Az? O que M. Knorr ap- « pela successivement méthyloxyquinizine et phenyl- « méthylpyrazolone et qui, traité par l'iodure de « méthyle, se transforme en antipyrine. » Mais, par suite de travaux postérieurs, Knorr est arrivé à cette conclusion que le produit de la condensation de la phénylhydrazine et de l’éther acétylacétique serait la phénylméthylpyrazolone et l’antipyrine la phényldiméthylpyrazolone.

Cette substance se présente sous l’aspect de belles lamelles incolores ou de cristaux clinorrhombiques. Elle fond à 115°, est très soluble dans l’eau etle chloroforme, peu dans l’éther. Avec le chlorure ferrique elle donne une coloration rouge intense, avec l'acide nitreux une coloration d’un bleu vert, avec l'acide nitrique une coloration rouge pourpre. C'est une base qui se dissout dans presque tous les acides minéraux; nous reviendrons sur cette particularité importante dans un des chapitres suivants.

Telles sont, en quelques mots, les principales propriétés de l’antipyrine que nous avons cru utile de rappeler au commencement de notre travail.

Quelque temps après la découverte de Knorr, en 188%, Filhene (1) attira l'attention sur le pouvoir antithermique de la nouvelle substance. Selon lui, elle a, comme la kairine, une action rapide, mais elle a sur

(1) Zeitschrift, f. Klin. Méd. Heft. 6. 1884.

nos ce produit l'avantage d'une efficacité plus durable. A côté du mémoire de Filhene, nous devons citer les articles de Guttmann (1), de May (2), de Rank (2), de Tillmanns (3), qui tous s'accordent à reconnaitre à l'antipyrine une action puissante sur la température des fébricitants. On peut, disent-ils, obtenir avec une dose unique de 4 grammes, un abaissement de 2, 3 et même 4 degrés pendant la troisième heure qui suit l'administration du médicament. Cet effet dure, selon eux, environ sept ou huit heures. Les premiers travaux sur l’antipyrine, ont donc été faits en Allemagne comme sa découverte et sa préparation. En 1884, Huchard (5), en France, en fit une étude très complète ; il attire surtout l'attention sur son pouvoir antithermique, et à ce propos il avance ce fait que l’abaissement de la température est lent, mais qu'il dure de 18 à 20 heures, le pouls suit selon lui, une marche parrallèle à la température. Donc, à part quelques divergences dans le détail, tous les auteurs qui s’oc-

cupent de la question admettent bien une action antithermique réelle et puissante.

Cela fait, on passa à l'étude pharmacodynamique, étude qui porta surtout sur l’action sur le système nerveux. Nous trouvons, en 1884, après les travaux précédemment cités, ceux de Demme; cet auteur, avec des doses de 0 gr. 03 chez la grenouille et 0 gr. 5

(1) Berlin. Klin. Woch. N° 20 et Société de Méd. de Berlin, 14 juillet 1884.

(2) Deutsche, Klin. Woch. N° 14.

(3) Soc. de Méd. de Berlin, 14 juillet 1884.

(4) Union Médicale, 1884. N° 169 à 172.

chez le lapin, obtient des effets absolument analogues chez ces deux espèces d'animaux; il constatait en premier lieu une excitation des appareils centraux,

cerveau, bulbe, moëlle allongée, à laquelle faisait.

bientôt suite une paralysie très marquée. La même année, M. Bouchard fit à des animaux des injections intra-veineuses avec une solution d’antipyrine; il observa à la suite de ces manœuvres une rigidité en tout semblable à un état cataleptique ; restait à déterminer à quoi était dà cet état particulier, c’est ce qu'il fit en opérant de la façon suivante: si, chez un animal injecté, on sectionne le nerf sciatique et le nerf crural, le membre énervé échappe à la rigidité, ce qui est la preuve que ce phénomène est sous la dépendance du système nerveux.

Nous citerons enfin un troisième expérimentateur, Coppola (1), qui fit des injections hypodermiques et remarqua une diminution très notable de la sensibilité au toucher des points où se pratiquaient des injections. À la suite de ces faits expérimentaux, M. le professeur Lépine (2), en 1886, essaya l’antipyrine chez les tabétiques dans le but de calmer leurs douleurs;il en retira de très bons effets, tout en observant quelques contre-indications d'importance secondaire. C’est du reste la première communication qui soit faite sur ce sujet. Les propriétés analgésiques de l’antipyrine étaient prouvées, elles avaient de plus reçu une première application. Pour bien montrer l’état de choses à

(1) Archives italiennes de biologie de 1884.

(2! Lyon médical, 15 août 1886. De l’antipyrine considérée comme médicament nercin.

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cemoment,nous ne pouvons mieux faire, croyons-nous que de citer les propres lignes écrites par le professeur Lépine à ce propos. «Jusqu’en 1886-87, l’antipyrine « n'avait été émployée que commme antipyrétique, « mais après ma note publiée en 1886, et surtout « après la communication de G. Sée à l'Institut, qui « eut un si légitime retentissement, et les publications « de MM. Dujardin-Beaumetz, Eloy, Mendel, etc., « l'antipyrine à rapidement pris une grande place « dans la thérapeutique de la douleur et de diverses « affections nerveuses, où elle agit comme nervin, « c'est-à-dire sédatif. » (1).

De très nombreuses maladies furent, en effet, traitées alors par l’antipyrine et parmi elles, la chorée, l’épilepsie, le mal de mer, la polyurie, l’enurèse nocturne (Perret), le diabète furent heureusement combattus. G. Sée l’administra dans les névralgies, le surmenage scolaire; Huchard la donne dans la pseudoangine de poitrine et obtient de très bons effets, cette affection étant d’origine essentiellement nerveuse; au contraire, dans l’angine de poitrine véritable, les résultats sont médiocres, laffection dépendant plutôt d’un état particulier du cœur. Laborderie a des succès dans le traitement de la coqueluche ; du Cazal en obtient également dans le goître exophtalmique.

Telles sont les expériences et les observations cliniques relatives à l’antipyrine comme médicament

nervin.

(1) Lépine, Loc. cit. Archives de médecine expérimentale,

1er janvier 1890.

mors

A côté de l'action sur le système nerveux, on a recherché également l'action sur la nutrition. Cette action a été particulièrement bien étudiée par Ch. Robin (1) et nous citerons les conclusions de. son travail: 1°il y a toujours, ou du moins très souvent, diminution de la quantité d'urine rendue en 24 heures après l'administration de l'antipyrine (Dubousquet- Laborderie, Casimir, Bondet sont d’un avis contraire). 2 Il y a également diminution des matériaux solides de l'urine et augmentation de l’acide urique. Tel n’est pas l’avis de MM. Crolas et Hugounengq (2), ni de M. Cazeneuve (3), qui ont vu dans leurs expériences l’urée augmenter sans, du reste, avoir pour cela une augmentation de l’azote total. Chittenden et Adams (4) avaient, parait-il, constaté également une diminution d’urée et d'acide urique. Comme on voit, les opinions des auteurs sont très divergentes à ce sujet, et le mieux est de conclure avec le professeur Lépine (5) ainsi qu’il suit: « 1° Presque toujours, à dose modérée, « l’antipyrine diminue l'azote total et surtout l’urée, « augmentant ainsi les matières extractives ; 20 que « toutefois, pour l'acide urique, les résultats sont « variables ; 3° à doses fortes, elle peut augmenter « l'azote total. »

Donc, jusqu'ici, nous avons de l'antipyrine deux

(1) Ch. Robin, Communication. Comptes rendus de l'Académie . de médecine, 6 décembre 1887.

(2) Lyon médical, 3 mars 1889.

(3) Lyon médical, 1889.

(4) Zeitschrift f. Biologie Bd XXV, p. 507.

() Lépine, Loc. cit. Arch. de Méd. Expér., 1890.

= 13 | propriétés nettement démontrées, elle est antithermique et analgésique ; si ces deux actions peuvent expliquer les résultats heureux obtenus dans les affections nombreuses citées plus haut, il est certainement toute une catégorie de maladies où les explications basées sur ces deux pouvoirs restent en défaut ; ce sont les maladies infectieuses. Dès 1885, Masius (1), en Belgique, signale les bons effets de l’antipyrine dans le rhumatisme; puis vient une communication importante de M. Clément (2), de Lyon, en 1886; citons l’article de Davis (3), qui précède de quelques jours la communication de G. Sée (4), en 1887 ; les conclusions données dans le travail de ce dernier auteur résument très bien toutes les opinions des auteurs cités plus haut: «/lantipyrine à une « action très marquée, surtout dans les formes apy- « rétiques, subaiguës; de plus, elle est formellement « indiquée dans les cas d’asthénie cardiaque où le sa- « licylate de soude, agissant comme dépresseur, « serait nuisible. » De nombreuses observations de Tullio, de Baümler, de Berlin, de Sécrétan, de Lenbartz, de Bernheim viennent s'ajouter à ce dire et le confirmer. L’antipyrine parait donc exercer une action en quelque sorte spécifique sur le rhumatisme, car elle agit particulièrement dans les cas subaigus où, par conséquent, ses actions antithermique et anti-

(1) Masius, Bull. de l’Ac. de Méd. de Belgique, xx, n° 1, 1885.

(2) Clément, Mémoire lu à la Soc. des Science. médicales, 1886.

(3) Davis, Antipyrine in rheumatism. Journal of Americ. Assoc., ? juillet 1887.

(4) G. Sée, Communicat. à l'Acad. de M:id., 6 septembre 1887.

pyrétique sont peu mises à contribution. La pneumonie, d'autre part, aurait été, dans bien des cas, sinon arrêtée dans sa marche, du moins profondément modifiée selon M. Clément, il est vrai d'ajouter que Huchard a reconnu à l’antipyrine une action décongestive sur les organes de la respiration. L’érysipèle, mäladie nettement infectieuse, dont les lésions sont visibles, tangibles, à été plus d'une fois jugulé, selon l'expression de M. Clément; des observations relatives à ce sujet seront rapportées dans un des chapitres suivants.

Evidemment, ni le pouvoir antipyrétique, ni le pouvoir analgésique de l’antipyrine ne peuventexpliquer ces faits; il fallait chercher si elle n'avait pàs un autre mode d’action, si, par exemple, lantipyrine n’agirait pas d’une manière directe ou indirecte sur agent infectieux, ce qui, du reste, paraît être l’opinion de MM. Bouchard, Verneuil, Dujardin-Beaumetz, etc... Pour résoudre le problème, nous avons cherché expérimentalement quelle pouvait être l’action de l’antipyrine : 1° sur les ferments vivants; 2 sur les ferments solubles; 30 sur les agents de la putréfaction ; 4° sur certains microbes pathogènes ; 5° sur l'infection; enfin nous avons terminé ce travail par l'exposé de certains résultats cliniques donnés par l’antipyrine employée à titre d'antiseptique.