CHAPITRE II

REVUE DES TRAVAUX ANTÉRIEURS SUR LA PRODUCTION DES ULCERES GASTRIQUES EXPÉRIMENTAUX PAR L'HISTAMINE

1°. —— PRODUCTION D’ULCÈRES PAR INJECTIONS INTERSTI- TIELLES D’HISTAMINE DANS LA PAROI GASTRIQUE.

Nous ne citerons que pour mémoire les travaux de O’SHAUGHNESSY (1931) qui, n'ayant pas réussi à créer des ulcères par injections sous-cutanées d’histamine, obtint des résultats par injections interstitielles d’histamine dans la paroi gastrique du chat. Les ulcères obtenus étaient des ulcères aigus, mais dans le nombre il s’en trouvait un ayant les caractères de l’ulcère chronique.

2°, = PRODUCTION D’ULCÈRES PAR ASSOCIATION DE L’HIS- TAMINE À UN SECOND FACTEUR. |

Nous avons signalé dans notre premier chapitre comment les auteurs s'étaient efforcés de transformer en ulcères des pertes de substance de la paroi gastrique en retardant la cicatrisation de ces pertes de substance par divers moyens.

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Parmi les moyens employés figure l’histamine. C’est ainsi quen 1928, MAC ILROY constata, par hasard, sur un lot de quatre chats qui avaient reçu des injections sous-cutanées d’histamine, l'existence chez l’un de ces animaux, de deux ulcères gastriques. Cette observation l’amena à voir si l'administration d’histamine pourrait retarder ia guérison d’une lésion gastrique produite mécaniquement et d’après le résultat d’une expérience portant sur sept chats il conclut affirmativement.

Plus tard, BEST et MAC HENRY confirmèrent ces expériences chez le chat et chez le chien. La guérison de ces pertes de substances étaient retardées et de plus, lorsque cette guérison s’amorçait, il se produisait à la base et sur les bords de l’ulcère une prolifération excessive de tissu conjonctif d’où résultait une induration de la iésion. De plus, le retard de guérison était en relation avec la quantité d’histamine employée. C’est ainsi que pour retarder la guérison d’une perte de substance de 1 cm’ environ pendant deux semaines, il fallait employer 1 à 2 mgr./kg. d’histamine deux fois par jour. Des doses moindres retardaient la guérison pendant moins longtemps, des doses plus grandes ne pouvaient être données à cause de leur toxicité.

Néanmoins MAC ILROY rapporte n'avoir pas produit de syndrome toxique chez le chat avec 10 à 20 mgr. tous les deux jours. FLOOD ‘et HowEs (1934) avec de telles doses observaient des vomissements, de la diarrhée aqueuse, de l’amaigrissement et la mort au bout de quelques jours, sans ulcère à l’autopsie; ils durent diminuer les doses jusqu’à 1 à 2 mgr. deux fois par jours. Ils notèrent alors que l’histamine retardait en général la guérison des pertes de substance et qu’à ce propos, elle avait un effet plus magqué sur les lésions de la petite courbure que sur ceiles de la grande courbure, fait qu’ils rapprochèrent de la rareté des ulcères chroniques de la grande courbure chez l’homme. Dans

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quelques cas ils obtinrent des perforations. Enfin chez une minorité d'animaux, les lésions changeaient d'aspect et prenaient l'allure d'une gastrite.

On a également cherché l'influence de l’histamine sur les uicérations obtenues par injections de substances nécrosantes dans la paroi gastrique. Nous avons signalé plus haut les travaux de CARNOT, SIMONNET, TISSIER et CACHERA sur la création d’ulcérations gastriques au moyen d’injections d'acide chlorhydrique dans la paroi (1935). Ces mêmes auteurs, après avoir pratiqué ainsi chez sept chiens de 6 à 10 kg. des injections interstitielles d'acide chlorhydrique à 12 %, ont fait chez ces animaux des injections sous-cutanées quotidiennes de 1 mgr. d’histamine pendant un temps variant de neuf à soixante-et-un jours. La comparaison avec des chiens témoins leur a montré les différences suivantes.

Chez les chiens témoins, les ulcères $e concentrent à peu‘près exciusivement sur la petite courbure, alors que, sous l'influence de l’histamine, des ulcères s’observent aussi sur les faces, tout en restant d’ailleurs plus nombreux, plus nets et plus durables sur la petite courbure. = |

Les ulcères obtenus chez les chiens traités par l’histamine sont, au total, beaucoup pius nombreux que chez les témoins : 64 % des injections ont été effectives contre 28 %.

De plus, les lésions ont, en général, un caractère hémorragique qu’elles n’ont PS avec l’acide chlorhydrique seul.

“Ænfin, la tendance à la guérison est beaucoup moins marquée, les lésions durent plus longtemps et, à ancienneté égale, elies sont plus accentuées. ;

Il faut signaler que la même année, les auteurs américains FRIDENWALD, FELDMANN et MORRISSON effectuèrent un travail analogue. Ils pensaient transformer en ulcères chroniques, au moyen d’un traitement prolongé par injections sous-cutanées d’histamine, des ulcéra-

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tions aiguës obtenues par injections interstitielles d’acide chlorhydrique à 1 % dans la paroi gastrique. Opérant sur quatre chiens auxquels ils injectaient 0,5 mgr. d’histamine une à trois fois par jour, ils n’obtinrent, au bout de trois mois environ qu’une très légère érosion superficielle, Par comparaison avec une série de chiens témoins, les auteurs américains, malgré le petit nombre de chiens mis en expérience, concluent à l’inverse des auteurs français, que l’histamine sous-cutanée est sans action sur l’uicère aigu traumatique.

C’est à une conclusion analogue qu’est arrivé LOEWY (1937), qui eut l’idée de voir si l’action de l’histamine aurait pour effet d'accélérer l’apparition des ulcères cinchophéniques. Il fit précéder chaque administration de cinchophène de l'injection de 1 mgr. de bichlorhydrate d’histamine. Un chien qui avait recu 39 gr. de cinchophène et dix-sept injections de 1 mgr. d’histamine et un autre qui avait reçu 53 gr. de cinchophène et dix-sept injections d’histamine, présentèrent des ulcères. Mais chez deux chiens qui avaient recu 4 mgr. d’histamine, respectivement en huit jours et en onze jours, les injections d’histamine, après cessation du cinchophène n’ont pas empêché la guérison de l’ulcère.

3°. — PRODUCTION D’ULCÈRES PAR LA SEULE ACTION PHAR- MACODYNAMIQUE DE L’HISTAMINE.

En 1928, BüCHNER de l'Ecole d'ASCHOFF qui, dans la pathogénie de l’ulcère gastrique, attribuait le rôle essentiel à une augmentation de l’action peptique du suc gastrique, entreprit, pour étayer cette théorie, de produire chez le rat des ulcères par injections d’histamine. En collaboration avec SIEBERT et MOLLOY, il injectait par voie sous-cutanée et en deux fois, 0,6 mer. d’histamine par kilog. à des rats maintenus à jeun depuis vingt-quatre heures. À la suite de ce traitement, il

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observa des érosions de la paroi gastrique dans une proportion d'environ 80 % des cas; ces érosions étaient surtout localisées dans la partie antérieure de l’estomac. Dans le cas où les rats n'étaient pas maintenus à jeun, les érosions n’apparaissaient que dans 20 % des cas environ, elles restaient plus petites et guérissaient plus rapidement.

Dans des essais ultérieurs, BüCHNER, SIEBERT et Mor&£oY n'ont eu que des résultats beaucoup moins nets. Ils attribuèrent cet échec à des modifications saisonnières de la sensibilité des rats vis-à-vis de l’histamine.

L'année suivante, BüRKLE DE LA CAMP reprit ces expériences et confirma les observations des auteurs précédents sur le rat. Il nota la possibilité d’ulcérations spontanées de la partie antérieure de l’estomac du rat, mais la proportion de ces ulcérations spontanées est infiniment moindre que la proportion observée par traitement à l’histamine. Par contre, chez le chien, il ne put provoquer aucune érosion, pas même de signes de gastrite et cela malgré une prolongation du jeûne pendant deux ou trois jours.

IMPERATORI obtint ensuite chez le lapin des ulcérations gastriques au moyen d’injections d’histamine faites tous les deux jours et prolongées pendant une période plus longue.

En 1930, le chercheur japonais ARATA MATSUEDA voulut mettre la question au point. Avec des doses choquantes, il n’obtint pas d’ulcères. Ceux-ci n’apparaissaient que lorsqu'on injectait l’histamine par voie souscutanée, à doses faibles et croissantes. Il à opéré ses recherches sur le lapin, le chien et le cobaye.

Chez le lapin, il commence par 0,3 mgr. par kilog. Il fait trois injections sous-cutanées par jours, une heure avant chaque repas et poursuit les injections pendant plusieurs semaines. Il obtient ainsi dans 22 % des cas de petits ulcères dont il donne la description suivante :

« L’ulcère était arrondi ou elliptique, le plus souvent de la grosseur d’un pois, le bord était assez net, queiquefois un peu décolié, quelquefois cratériforme, le fond était à peu près propre ou recouvert d’une masse nécrotique grisâtre ou de sang coagulé brunâtre, creusant le plus souvent jusqu'à la muscularis mucosae, quelquefois jusqu’à la séreuse et même parfois perforant celle-ci. Les ulcères étaient isolés ou parfois groupés côte-àcôte, situés le plus souvent en avant ou en arrière du fundus, au cardia, ou au pylore. On ne nota dans la région atteinte aucune lésion vasculaire ». L'atropinisation préalable n’empêchait pas l'apparition des ulcères, mais celle-ci paraissait alors demander un peu plus de. temps.

Chez le chien, il fait trois injections d’histamine par jour pendant deux semaines. Il commence par 0,2 mgr. d’histamine par kilog. et monte progressivement jusqu’à 1 mgr. Il obtient ainsi des ulcères dans 33 % des cas.

Chez le cobaye, il injecte, toujours en croissant, de 0,1 mgr. à 0,7 mgr. d’histamine par kilog. pendant trois. à six jours. Il obtient 60 % de succès et note que chez le cobaye l’uicère tend plus volontiers vers la perforation.

En 1932, HARDE, de l’Institut Pasteur, met en expérience cent cinq souris, six lapins et dix cobayÿes. Il injecte aux souris 0,25 mgr. d’histamine par voie souscutanée tous les deux jours. Il injecte aux lapins et aux cobayes 1 mgr. Il n'avait d’ailleurs pas tant en vue de réaliser des ulcères que de voir s’il pourrait obtenir une cancérisation des lésions ainsi produites. Une épidémie de paratyphoïde ayant décimé son élevage, il constata chez les souris mortes pendant l'épidémie des . ulcères aigus. Chez les souris ayant survécu et ayant reçu, après un repos de quelques semaines, de nouvelles injections, plus espacées d’ailleurs, il trouva des lésions de gastrique subaiguë ou chronique avec quelques rares

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ulcères et en tout cas, pas de cancer. Il obtint également quelques ulcères chez le cobaye, mais échoua chez le lapin.

La même année, EPPINGER et LEUCHTENBERGER expérimentent sur le chien. A la suite d’injections intra-veineuses d’histamine, leurs animaux présentent rapidement des troubles digestifs : vomissements, diarrhée sanglante. À l’autopsie, ils trouvent une gastro-duodénite, faite d’un triple processus : un œdème de la sousmuqueuse soulevant l’épithélium et dissociant la structure des canaux glandulaires, des hémorragies dans la muqueuse avec formation d’infarctus, enfin des érosions de petite taille. =

En 1933, le Danois OVERGAARD 2 l’idée de pratiquer des injections sous-cutanées d’histamine chez des chiens porteurs d’une fistule gastrique. Ce procédé a l’avantage de pouvoir apprécier la sécrétion du suc gastrique et de pouvoir. suivre, au moyen de biopsies l’évolution anatomo-pathologique de la muqueuse. Il injecte quotidiennement et loin des repas, 0,4 à 5 mgr. d’histamine

et voit ainsi se produire une gastrite dont l'aspect histologique est absolument semblable à celui de la gastrite humaine. À la longue, de légères érosions finissent par apparaître, mais pas de vrais ulcères.

En 1934, MimaKt obtient des ulcères midi chez le cobaye et à ce propos montre que l’adrénaline et l'extrait thyroïdien inhibent cette action alors que

“la pilocarpine et la thyroïdectomie la favorisent.

En 1935, ORNDORFF, BERGH et IVY produisirent des ulcères histaminiques chez le chien. À dix chiens en expérience, ils injectaient par voie sous-cutanée 2 mgr. d’histamine toutes les deux heures, jour et nuit, dix fois par jour; les chiens étaient laissés en repas pendant les quatre heures restantes. Ce-traitement s’étendit sur une période de soixante-six jours. Chez quatre des neuf chiens survivant à l’expérience, ils observèrent des érosions duodénales superficielles.

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La même année, l'Italien BENZONI rapporte les résultats d’injections sous-cutanées d’histamine Chez deux lapins, un chien et sept cobayes. Ceux-ci présentent de -nombreuses ulcérations superficielles, mais aussi deux ulcères profonds, l’un prêt à perforer, l’autre bouché par un processus de péritonite adhésive.

En 1938, HEINLEIN et KASTRUP de Cologne, opèrent sur sept chats. Ceux-ci reçoivent par voie intra-veineuse et à jeun, de fortes doses d’histamine de l’ordre de plusieurs milligrammes, susceptibles de produire un état de choc passager mais non mortel. Ils sont injectés pendant un mois les uns tous les jours, les autres tous les deux jours. À l’autopsie, HEINLEIN et KASTRUP trouvent une gastrite avec œdème de la muqueuse, suffusions hémorragiques, infiltrats leucocytaires, mais pas d’ulcère.

En 1942, MERCKEL de Breslau, par administration de doses relativement élevées d’histamine à, onze cobayes voit se produire dans tous les cas, des érosions et des hémorragies aiguës qui, dans quatre cas, aboutissent à la perforation. Il essaie aussi d'obtenir des ulcères chroniques chez quarante-quatre cobayes, par des injections échelonnées sur une durée de temps variable allant jusqu’à cent quatre-vingts-neuf jours. Chez quarante-et-un de ces animaux, il obtient des altérations gastriques parmi lesquelles de nombreux ulcères chroniques calleux. Dans cette série, il se produit deux perforations aiguës et trois perforations chroniques.

Enfin, en 1940, une équipe de chercheurs américains : VARCO, WALPOLE, CODE et WANGENSTEEN ont eu l’idée de provoquer une administration continue d’histamine en injectant par voie intra-musculaire de l’histamine incorporée à de la cire d'abeille.

Le bichlorhydrate d’histamine, parfaitement desséché, est enrobé dans la cire d’abeille à la dose de 100 mgr. par cc. de cire. L’ensemble forme une masse

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qui, fondant entre 40° et 50°, a une consistance semisolide lorsqu'elle est injectée au niveau des muscles de la région dorsale des animaux. L’histamine ainsi injectée est libérée progressivement.

En 1940, ils utilisèrent cette méthode chez le chat et le chien. En 1942, ils étendirent leur champ d’expérimentation et utilisèrent en outre, le cobaye, le lapin, le veau, le porc, le singe, le poulet, le canard, la marmotte. Les injections ont lieu une fois par jour aux doses suivantes d’histamine base : 30 mgr. en moyenne chez le chien, 10 chez le chat, 5 chez le cobaye, 15 chez le lapin, 50 à 100 chez le veau, 40 chez le porc et le singe, 7,5 chez le poulet, 20 chez le canard et la marmotte.

Les ulcères apparaissent plus ou moins facilement selon les espèces, le cobaye et le chat étant les plus sensibles, le singe et le lapin les plus réfractaires. La production des ulcères était facilitée au besoin au moyen de la diète. Les ulcères obtenus étaient, soit des ulcères aigus s’accompagnant ordinairement de perforation, soit des ulcères chroniques accompagnés d’une importante induration de la paroi. Les auteurs n’en ont pas fait une étude histologique poussée mais l’aspect macroscopique était absolument le même que celui de l’ulcère spontané de l’homme.

Tels sont donc les divers travaux concernant la production des ulcères gastriques par l’histamine.

Ils nous montrent que des ulcères apparaissent dans un pourcentage de cas plus ou moins élevé, après des injections répétées d’histamine. Nous allons voir maintenant que l’administration préventive d’antihistaminique, qui permet d’injecter des doses beaucoup plus éievées d’histamine, fournit le moyen d'obtenir des ulcères d’une facon absolument constante et cela dans des déiais particulièrement réduits.

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Mais auparavant, il est nécessaire pour la compréhension de l’étude histologique des résultats obtenus, de

faire un exposé succinct de l’anatomie microscopique de l'estomac normal du cobaye.