ETUDE BIOLOGIQUE DE LA CELLULE CANCÉREUSE TRANSPLANTÉE

[ — De la « Virulence » des tumeurs transplantées.

Définition de la « virulence ». — Moyens de la contrôler. La virulence est fonction du facteur « greffe » et du facteur « terrain ».

On ne saurait définir d’une façon concise ce que l’on entend par la malignité d'une tumeur et autrement que par ses symptômes, plus exactement par ses effets. On oppose l'évolution clinique d’une tumeur à une autre et, pour toute néoformation, « c’est ce qui sépare le papillome ou l'adénome de l'épithélioma, ce je ne sais quoi qui fait que la bénignité devient de la malignité » (Raymond); or, le caractère essentiel de cette malignité « c’est qu’elle n’aboutit jamais à la guérison » (Tripier). Les tumeurs malignes se généralisent, ce que ne font pas les tumeurs bénignes. Les premières sont cachectisantes en elles-mêmes, du fait justement de leur malignité; les secondes ne le sont qu'accidentellement, du fait de phénomènes accessoires. Basé sur leur étude clinique, l'examen histologique a pu établir une relation entre les caractères microscopiques des tumeurs et leur évolution habituelle. En somme, une tumeur est dite plus ou moins maligne suivant qu’elle est diagnostiquée chiniquement comme devant conduire, avec plus ou moins de rapidité, le sujet qui en est porteur à l'issue fatale.

Nous n'avons parlé de ce que sous-entend le mot « malignité », au point de vue clinique, que pour l’opposer à ce que l'on considère

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comme la « virulence » d'une tumeur, au point de vue expérimental. Celle-ci est définie par la résultante de deux facteurs : 1° Le pourcentage des succès à l'inoculation ; 2° la grosseur à laquelle sont parvenues des tumeurs en un temps donné.

La transplantation d'une tumeur sur un lot de souris, d'un nombre déterminé, sera suivie de succès suivant une proportion qui varie à chaque expérience Certaines souris développeront des tumeurs; trois ou quatre semaines après l'inoculation, on dressera le schéma de chacune de ces tumeurs et après avoir fait la somme totale de « ces yrosseurs » on établira la grosseur moyenne pour chacune des souris inoculées. Puis, on inscrira sur un tableau l'un des facteurs (pourcentage de succès par exemple), suivant la ligne des abcisses et l’autre facteur (grosseur moyenne des tumeurs) suivant la ligne des ordonnées; on obtiendra ainsi rapidement les résultats de chaque expérience, soit de chaque série d'inoculation. S'il s'agit de greffes successives d'une même tumeur, faites dans des conditions toujours égales, c'est-à-dire sans apporter aucune modification dans l'inoculation des fragments, on pourra construire un tracé passant par les différents points ainsi établis. Un tel tracé permettra à l’expérimentateur de se rendre compte d’une façon évidente des modifications de la « virulence » de cette tumeur au cours des séries successives de transplantation. C'est la méthode adoptée dans de nombreux laboratoires, ceux de l’Imperial cancer research fund, en particulier, et nous avons donné, dans la traduction du travail d'Haaland, un tableau de ce genre (fig. 19).

Il nous a paru plus simple de substituer à ces dessins de chaque silhouette, nécessitant ensuite de faire la somme totale pour obtenir la moyenne, un autre moyen de contrôle plus facile à déterminer. Au lieu de tenir compte de la grosseur apparente des tumeurs, nous établissons le poids réel de toute la série inoculée. Le poids moyen des souris, après le développement des tumeurs, est ainsi facilement obtenu et comparé au poids moyen avant l’inoculation; l'augmentation de poids est proportionnel au développement des tumeurs.

Une objection doit être faite à cette façon d'établir ainsi schématiquement les résultats. L'aptitude à l'inoculation d’une greffe et son pouvoir de prolifération sont deux facteurs indépendants. Telle expérience donnera un pourcentage de succès élevé, mais les

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tumeurs n'auront qu un développement très modeste. Il est possible expérimentalement d'agir sur l’un ou l’autre de ces facteurs de « virulence ». On peut modérer l'énergie de prolifération sans presque atténuer l'aptitude de la greffe aux transplantations. Même sans apporter aucune modification expérimentale aux expériences, on peut voir des séries à pourcentage moyen de succès, mais d'une prolifération sans énergie ou en même temps des résorptions spontanées fréquentes. IL est donc préférable de ne pas combiner les deux facteurs dans un même tracé, mais de les inscrire individuellement sur un même tableau.

On peut critiquer cette façon de comprendre la « virulence » qui n'est pas, somme toule, le reflet de la « malignité » des tumeurs. Il semblerait qu'on devrait tenir compte de la mortalité plus ou moins rapide des animaux cancéreux ou de la généralisation des tumeurs. C'est en effet, juste l'inverse qui se trouve ainsi déterminé. Ehrlich a justement fait remarquer que ce sont des tumeurs d'une « virulence » moyenne qui se prêtent à la généralisation ; les tumeurs trop virulentes évoluent trop rapidement et ne laissent pas le temps à l'animal de faire des noyaux métastastiques. Les tumeurs les plus « virulentes » seraient donc les moins « malignes », si l'on comparait les séries de tumeurs entre elles, ce qui serait la confusion complète.

De toute façon, il importe que l’expérimentateur possède un moyen de contrôler ses résultats, qu il puisse repérer la « virulence » des tumeurs à chaque expérience et cette façon de procéder est assurément la meilleure. Mais on ne saurait établir de comparaison qu'entre des expériences entreprises avec une même variété de tumeur et quand, à chaque expérience, une seule modification est apportée, soit à la grefle, soit au terrain (la souris sur laquelle elle est implantée).

La virulence telle que nous l’avons définie (pourcentage de succès, prolifération des tumeurs), est en effet fonction de la greffe elle-même et du nouvel hôte qui doit l'héberger.

En pratiquant, dans des conditions identiques, la transplantation de fragments provenant d'une même tumeur, sur un terrain uniforme (nous étudierons dans le paragraphe 3 les conditions d'uniformité de terrain) on peut constater des fluctuations de virulence suivant les séries. C’est ainsi qu'il est courant qu'une tumeur spon-

tanée se montre très peu virulente dans les premières générations de transplantation. Le pourcentage est faible, les tumeurs peu prolifiques, se résorbant même très fréquemment. Peu à peu la tumeur gagne en virulence et, après un certain temps, elle aura atteint un cours moyen. Sans avoir varié le terrain d'implantation, la « virulence » aura été différente, et cette différence provient de la greffe elle-même qui a subi des transformations que ne révèle pas le microscope. Si maintenant — continuant à la transplanter sur un terrain uniforme pour conserver des séries de contrôle —, nous faisons varier le terrain dans d’autres séries d'implantation de cette même greffe, nous obtiendrons encore des différences de virulence dans ces nouvelles séries.

Ainsi, la « virulence » est tout à fait relative. Elle atteindra son maximum quand on saura établir une bonne harmonie entre la greffe et son terrain. De même que certaines plantes ont un développement plus facile dans certaines conditions de température, d'humidité, etc., qui leur conviennent, de même les greffes de tissu cancéreux montrent une susceptibilité extrême au moindre changement dans l'organisme qui les héberge.

Nous en venons à étudier séparément la greffe et le terrain : l’un de ces deux facteurs de virulence étant conservé aussi uniforme que possible, tandis que l’autre subit des modifications expérimentales: nous noterons les effets produits par ces modifications sur la « virulence. »

II. — Etude de la greffe et de ses modifications expérimentales.

A,.— La greffe intacte. — Augmentation de la virulence par la multiplicité des greffages. — Variations de virulence provoquées par : l'emploi de tumeur d'âge différent, de tissu de récidive ou de métastases, le mode opératoire, la dose inoculée. — Rythme de croissance. — Relation entre la virulence et l'histologie des tumeurs,

B. — La greffe expérimentalement modifiée. — L'intégrité du tissu est de première importance — Effets sur celui-ci des agents chimiques, de l’action du temps et du froid, de la chaleur, des irradiations.

Pour faire une étude complète des variations de virulence dans les expériences de transplantation d’une même tumeur, nous