CHAPITRE Iir

De l’Anagyrine et de la Cytisine.

De l’Anagyrine.

Les premières recherches qui aient été faites sur l’Anagyre datent de 1851. Elles sont dues à Semmola, professeur de thérapeutique à Naples. Cet auteur trouva dans les graines de VAnagyris fœtida de l’inuline, un principe amer extractif, analogue par ses propriétés physiologiques à la cathartine, et une huile légèrement âcre et capable de produire des vomissements.

En 1870, ainsi que nous l’avons déjà vu dans la première partie de ce travail, M. Arnoux fit de nouvelles recherches sur la composition de ces graines, et conclut à l’absence de fécule, mais à la présence d’aleurone.

L’étude de VA. fœtida fut abandonnée ensuite pendant plusieurs années, mais le 13 juin 1885 une note lue à la Société de Biologie par MM. Hardy et Gallois établissait que le principe actif de cette plante était un alcaloïde qu’ils avaient réussi à extraire de diverses parties de VA. fœtida et surtout de ses graines. Ils le désignèrent sous le nom d’anagyrine, et ils parvinrent également, disent-ils, à l’extraire des graines de VAnagyris indica (1).

Deux ans plus tard, M. Nicolas Reale publia {Gazz. chim. ital., p. 325,1887) un mémoire sur VAnagyris fœtida. Ce

(1 ) S’agil-il ici de VA. indica. Hort. sinensis ou de l’/l. indica. hindi. Wall. Thermopsis nepalensis ? C’est ce que les auteurs ne disent pas.

chimiste traitait les graines pulvérisées d’abord par de l’éther ordinaire, puis par l’alcool à 95“. Du liquide éthéré il retirait des substances résineuses et une huile grasse de couleur gris cendré, non siccative, de densité 0.924, qui, mélangée à poids égal avec de l’acide nitrique et de l’acide sulfurique, prenait une coloration rouge sang qui persistait 24 heures.

En précipitant par le tannin la solution alcoolique évaporée, et la décomposant ensuite par l’oxyde de plomb, il obtenait un alcaloïde qu’il décrit comme absolument nouveau.

Ce chimiste n’avait probablement pas connaissance de la communication faite deux ans auparavant par MM. Hardy et Gallois, puisqu’il ne les cite pas dans son travail,et qu’il décrit comme nouvelle, la découverte de l’anagyrine. Dans le cas contraire, il eût certainement discuté les résultats auxquels il était arrivé, étant donné qu’ils étaient tout à fait difl’érents de ceux obtenus par MM. Hardy et Gallois.

En effet, tandis que M. Rcale décrit l’alcaloïde comme ne donnant que des sels déliquescents à l’air, incristallisables, sauf le sulfate qu’il a pu obtenir cristallisé en feuilles de fougère, les sels d’anagyrinc obtenus par MM. Hardy [et Gallois sont parfaitement cristallisés, et leur cristallisation est même très facile avec des substances pures.

De plus, tandis que ces derniers attribuent à l’anagyrine la formule C**!!*®Az®0®, le premier, après avoir préparé et analysé le sel de platine en déduit la formule C“II®®AzO*.

MM. Hardy et Gallois ont donc, à juste titre, le droit de revendiquer la priorité de la découverte de l’anagyrine.

Pour préparer cet alcaloïde, les graines sont épuisées par l’eau froide et la solution aqueuse précipitée par le sous-acétate de plomb. On fdtre et élimine l’excès de plomb par US. La solution est concentrée et additionnée de bichlorure de mercure. Le cbloromcrcurate est ensuite décomposé par US. On concentre le liquide, on le sature avec du carbonate de potasse ; on agite avec du chloroforme à plusieurs reprises et le chloroforme est agité à son tour jusqu’à épuisement avec de l’eau acidulée par l’acide chlorhydrique.

Les solutions évaporées laissent déposer le chlorhydrate d’anagyrine à l’état cristallisé.

Le chlorhydrate d’anagyrine ainsi obtenu est soluble dans l’eau. On décompose la solution par du carbonate de potasse, on agite avec de l’alcool, on sature ensuite l’alcool décanté par un courant d’acide carbonique qui précipite la potasse, et la solution fdtrée fournit par évaporation l’anagyrine qu’il suffit de reprendre par de l’alcool absolu pour l’obtenir pure.

L’anagyrine est une substance amorphe, jaunâtre, soluble dans l’eau, l’alcool, l’éther, le chloroforme. Exposée à l’air libre, elle se ramollit et prend une consistance visqueuse. Elle se combine aux acides pour former des sels bien cristallisés.

Le chlorhydrate G‘* H*® Az® 0’. IlGl. 4 II* 0 cristallise en houppes soyeuses ou en lamelles orthorhombiques. 11 est très soluble dans l’eau et dans le chloroforme, moins soluble dans l’alcool , peu soluble dans l’éther. Son pouvoir rotatoire est a D = 11 40 .

Le chloraurate G’^Il*® Az*0*. IlGl. AuGl® est un précipité jaune, d’abord amorphe, qui devient peu à peu cristallin.

Le chloroplatinateG** II*® Az* 0* 2 IIGl. PtGl* se présente en houppes cristallines.

L’anagyrine donne un précipité brun-kermès avec l’iodure de potassium iodé, brun rougeâtre avec l’iodure de bismuth et de potassium, blanc jaunâtre avec l’iodure de mercure et de potassium et l’acide phos))homolybdique, un précipité jaunâtre avec l’acide picrique. Elle précipite le bichlorure de mercure, le chlorure d’or et le chlorure de platine. De plus elle donne avec le perchlorure de fer une coloration rouge-sang qui persiste longtemps.

Ainsi que nous l'avons dit au début de cette étude, il y a plusieurs siècles que les propriétés toxiques de l’anagyre ont été observées. Toutefois ce n’est que de 1869 que datent les premières expériences du D" Arnoux, tendant à prouver que l’Anagyre fétide est bien une plante vénéneuse par ses feuilles, son péricarpe et ses graines.

Les effets toxiques qu’il a observés à la suite d’injections pratiquées avec des extraits d’Anagyre sur des animaux de dif-

férentes espèces, grenouilles, pigeons, lapins, chiens, ont surtout consisté en vomissements, ralentissement et arrêt de la respiration, accélération des battements du cœur, contracture des muscles.

Une fois l’alcaloïde isolé, MM. Hardy et Gallois ont à leur tour expérimenté la toxicité de l’anagyrine sur divers animaux. Ils ont constaté que chez la grenouille elle arrête la respiration, tandis que le cœur continue à battre encore pendant plusieurs heures.

Chez le cobaye on observe du frisson, du tremblement général des membres, puis une difficulté de plus en plus grande de respirer, et ta mort se produit en quelques minutes. Chez le chien ils n’ont noté que des frissons, de la régurgitation, des vomissements répétés, de la faiblesse des membres antérieurs allant jusqu’à la parésie. Ils n’ont observé, comme Arnoux d’ailleurs, aucune action sur la pupille.

Des expériences très intéressantes de MM. Gley et Coutrest, on peut conclure que l’anagyrine est toxique à des doses variables, suivant les espèces animales {grenouille, cobaye, layin, chien). Elle agit sur la respiration qu’elle paralyse, mais c’est surtout son action cardio-vasculaire qui est remarquable.

A la suite d’injections sous-cutanées de un ou plusieurs milligrammes, il y a chez la grenouille et le chien, des modifications profondes dans la tonicité et le rythme du cœur. Les systoles deviennent plus amples et plus brusques, et en même temps le cœur bat avec une accélération constante et considérable : 153 fois par minute au lieu de 114; 225 au lieu de 108.

La pression intra-artérielle subit également des variations importantes : à la suite d’une injection intra-veineuse on voit la pression artérielle s’élever de 90 millim. de mercure à 240 et 272 dans le bout central de la fémorale, de 60 à 176 dans le bout central de la carotide, etc...

Ces phénomènes se produisent aussi bien chez les animaux simplement curarisés que chez ceux dont le bulbe a été sectionné, ou chez ceux dont la moelle a été détruite. La cblora-

lisation profonde empêche au contraire ces phénomènes, sans doute par paralysie des ganglions nerveux périphériques.

Il résulte donc de ces expériences que l’anagyrine pourrait être indiquée dans certaines affections cardiaqncs, dans les cas où l’énergie du cœur a besoin d’être relevée et où la pression artérielle doit être augmentée.

De la Cytisine.

Les anciens ne font aucune mention des propriétés toxiques du Cylisus Laburnum, et ce n’est guère que depuis la lin du xv” siècle, que le Faux Ebénier étant cultivé dans les jardins de l’Europe, les propriétés nocives de cette plante commencèrent à être observées. C’est pour la première fois en '1809, que nous voyons relatées dans le Bulletin de Pharmacie les propriétés vomitives et purgatives du C. Laburnum. Cadet raconte que a MM. Tollard, pépiniéristes, dînaient un jour chez leur parente M»^® Vilmorin ; c’était l’époque où finit la floraison du C. Laburnum ; l’un d’eux proposa d’essayer si les jeunes gousses de cet arbre ne seraient pas un aliment agréable. On en accomoda un petit plat comme des haricots verts. Tous les convives en goûtèrent fort peu parce que la saveur ne parut agréable à personne, mais une heure environ après, tous ceux qui en avaient mangé furent pris de vomissements, ou furent assez abondamment purgés. »

Le premier cas d’empoisonnement par les feuilles, l’écorce, les fleurs ou les semences de cette plante, a été observé en Angleterre. Depuis, de nouveaux cas ont été signalés en France et surtout en Allemagne.

Ces observations devaient évidemment exciter la sagacité des chimistes et les engager h examiner le Faux Ébénier sous le rapport de ses propriétés médicamenteuses.

En 1818 paraît dans le Journal de Pharmacie une Notice sur les graines de Cylisus T,aburnum par Chevallier et Lassaigne. Ces deux chimistes qui tentèrent d’isoler la cytisine concluent de leurs expériences que la matière active du Faux

Ébénier est diie à un principe offrant des caractères particuliers qui la distinguent de l’émétine et des autres substances connues. Ils proposent de donner à cette matière le nom de cy Usine.

Plus tard, Peschier et Jacquemin isolèrent le môme produit du Cytisus alpinus et le considérèrent comme identique avec le composé complexe retiré du Séné et nommé calhartine.

Après eux, Scott Gray reprit la question, considérant que la cytisine préparée par Chevallier et Lassaigne n’était pas un principe pur. Il conclut de ses études que le G. Laburnum renferme non-seulement la cytisine de Chevallier et Lassaigne, mais trois autres substances actives distinctes : un acide, qu’il appelle acide laburnique, et deux principes amers neutres auxquels il donne les noms de laburnine et de cystinea. Ces 3 principes, dit-il, sont contenus en proportions variables, dans toutes les parties de la plante. On les extrait de préférence des semences ou de l’écorce dont la composition est plus constante que celle des feuilles.

Les doses des principes actifs sont ; pour l’ac. laburnique, de 5 à 30 centig.; pour le cystinea de 5 millig. à 20 cenlig.; et pour la laburnine de 25 à 00 centig. Les différentes préparations sont utilisées contre les vomissements, les quintes de la coqueluche, etc.

llusemann et Mariné, à leur tour, reprirent ce sujet, et c’est bien à eux qu’est dite la découverte de la cytisine. D’après la formule qu’ils lui attribuèrent, d’après les propriétés mômes de ce corps et l’existence des sels qu’ils préparèrent et étudièrent, il n’y avait nul doute à considérer désormais ce corps comme un alcaloïde. Ils lui donnèrent d’abord le nom de laburnine, mais, dans un travail ultérieur, llusemann nia l’existence de la laburnine, affirmant qu’il n’existait qu’un seul produit, la cytisine, et que la laburnine n’était que de la cytisine impure.

Cette base à laquelle ils attribuent la lormule C*“ Ii*’Az® 0“ n’est pas déliquescente ; elle possède une saveur amère et ensuite caustique ; elle lond à 154o5 et se sublime à une tem-

pérature plus élevée en aiguilles dont la longueur dépasse parlois un centimètre.

Cet alcaloïde se trouve dans toutes les parties de la plante, à l’exception du bois ; les semences paraissent en être particulièrement riches.

Quelques années plus tard, Mariné montrait que la cytisine se trouvait non-seulement dans le C. Lalurnum, mais encore dans la série tout entière des espèces du genre Cytisus.

Cette base se rencontre aussi dans les graines d’Ulex europœiis. Elle en a été isolée par Gerrard et Synions qui, la considérant comme un produit nouveau, lui donnèrent le nom d’ulexine.

Enfin, tout récemment, de Moër, de Buchka, Magalhaës et Partheil, reprirent cette étude de la cytisine, et s’appuyant sur les recherches physiologiques de Xohert cherchèrent à montrer l’identité delà cytisine et de l’ulexine.

Des travaux publiés par Partheil, il résulte que la cytisine et l’ulexine sont bien identiques,mais tandis que Plugge et de Moër attribuent à la cytisine la formule C“ IP® Az® O, Partheil lui assigne la formule C“ lP*Az*0. Ces résultats sont confirmés peu de temps après dans une publication de de Buchka et Magalhaës parue dans les « Comptes rendus de la Société chimique allemande. »

La cytisine n’est pas seulement limitée au genre Cytisus et à YUlex europæus. Nous trouvons en effet dans le bulletin des Archives de pharmacie allemande (octobre 189-4), indépendamment d’un article du D’’ Partheil qui réclame la priorité de la preuve de l’identité de la cytisine et de l’ulexine, que s’attribuait Van de Moër, un autre article de Plugge sur l’identité de la cytisine et de la sophorinc extraite du Sophora tomenlosa L. Les nombreuses réactions qu’il a employées pour caractéri.ser la cytisine libre et son nitrate concordent absolument avec celles delà sopborine et du nitrate de sophorine. L’auteur espère pouvoir isoler le même alcaloïde des Sophora speciosa et secundiflora qui sont connus comme plantes vénéneuses.

Il nous paraît superflu d’indiquer ici les différents procédés

qui ont été suivis pour la préparation de la cytisine. Nous nous contenterons de mentionner celui proposé par Partheil.

Les graines grossièrement concassées sont épuisées par l’alcool additionné d’IICl. L’alcool est distillé ; l’extrait est dissous dans l’eau et la solution est fdtrée dans un filtre humide afin d’en séparer l’huile grasse. On ajoute au liquide filtré de l’acétate de plomh qui précipite la plus grande partie des matières colorantes ; on filtre de nouveau et on traite le liquide par une lessive de potasse qui s’empare de l’HCfiet par l’alcool amylique qui dissout l’alcaloïde.

La dissolution dans l’alcool amylique est traitée par HCl étendu qui s’empare de la cytisine à l’état de chlorhydrate encore fortement coloré. Le sel pulvérisé cède presque complètement la matière colorante à l’alcool absolu et froid, et peut donner par des cristallisations répétées dans l’eau des cristaux bien formés, incolores, translucides.

L’auteur a ensuite quelque peu modifié sa méthode d’obtention en épuisant les graines par de l’alcool à 60® aiguisé d’acide acétique. S’étant de plus assuré que la cytisine est facilement soluble dans le chloroforme, il s’est servi de préférence de ce dernier dissolvant pour obtenir la hase libre en plus grande masse.

Van de Moër épui.se à plusieurs reprises les graines finement pulvérisées par l’eau froide ; de Buchka et Magalhaës se servent au contraire d’eau acidulée avec 1.50 /q d’IlCl, mais tandis que Partheil n’obtient que 1.5 O/q de rendement, de Buchka et Magalhaës obtiennent par leur procédé un rendement de 3 O/q.

Partheil, convaincu de la supériorité de son procédé, cherche à expliquer cette différence, dans l’origine botanique des graines employées. En effet, tandis que Magalhaës ne retire par sa méthode des graines d’Ulex que 1/4 O/q d’ulexine, Partheil obtient presque 1 O/q.

Purifiée par quelques cristallisations dans l’alcool absolu, la cytisine se présente en grands cristaux prismatiques incolores, anhydres, fusibles à 152-153®, et sublimables dans le

vide. Elle a pour formule G** 11“* Az* 0. Ce poids moléculaire est confirmé par l’examen cryoscopique.

Son pouvoir rotatoire est a D =— il9® 57’. Elle est très soluble dans l’eau, l’alcool, le chloroforme, l’éther acétique, peu soluble dans la benzine, l’alcool amylique, l’acétone, l’éther, la ligroïne bouillante, insoluble dans l’éther de pétrole et dans le sulfure de carbone.

Elle fournit deux séries de sels très bien caractérisés et cristallisant d’une façon magnifique.

Distillée sur de la chaux sodée, elle fournit une base paraissant appartenir à la série pyridique.

La cytisine présente la réaction suivante qui est caractéristique : une solution de la base ou de ses sels donne par les sels ferriques une coloration rouge qui disparaît par l’addition d’eau oxygénée ; la liqueur décolorée passe au bleu quand on la chauffe au B. M. : cette réaction permet de caractériser 0 g. 00005 de la base {de Moër).

D’après Partheil, le réactif le plus sensible de la cytisine et de ses sels est l’iodure de bismuth et de potassium qui donne un précipité rouge-orangé. L’acide sulfurique concentré, à froid ou à chaud, dissout la cytisine sans coloration. Si on ajoute à la solution un petit cristal de bichromate de potasse, elle jaunit d’abord, puis devient après 10 à 15 minutes, d’une couleur verte qui persiste longtemps.

L’acide azotique concentré donne à chaud une coloration orangée qui passe au brun foncé par la potasse alcoolique.

L’eau de brome donne un précipite jaune orangé qui passe au rouge par la chaleur, et se présente au bout d’un jour sous la forme de fines aiguilles microscopiques.

Le réactif d’Erdmann donne une coloration jaune orangé ; le chlorure d’or produit aussitôt un précipité jaune orangé qui, au bout de quelque temps devient cristallin ; l’acide picrique donne un précipité jaune qui bientôt cristallise en longues aiguilles ; le réactif de Sonnescheim un précité blanc jaunètre, l’iodure de cadmium un précipité blanc qui apparaît au bout de peu de temps en aiguilles réunies en paquets ; l’acide phosphotungstiqueun précipité blanc amorphe, l’iodure

double de potassium et de mercure un précipité blanc-jaune d’abord amorphe et plus tard cristallisé.

L’acide sulfurique et le sucre, le réactif de Frôhde, le sublimé, le tannin, l’eau de chlore, etc...., n’ont donné aucune réaction.

Ces réactions indiquées par Plugge pour la cytisine libre concordent en tous points avec celles obtenues sur la sophorine.

Les premières expériences sur l’action physiologique du Cytise sont dues à Gray. D’après cet auteur, le Cytise introduit dans l’organisme animal d’une manière quelconque est absorbé, pénètre dans la circulation, puis agit sur les centres nerveux, particulièrement sur les centres respiratoires, en empêchant la transformation complète du sang veineux en sangartériel. Le sang ainsi imparfaitement oxygéné, influence à son tour les centres nerveux, dont l’énergie se trouve déjà épuisée par Faction directe du poison, et paralyse les muscles respiratoires. Le cœur à son tour, par suite de l’arrêt de la respiration, est distendu par le liquide sanguin, et la mort ne tarde pas à survenir.

La cytisine est, d’après Marmé, le seul principe toxique du Cylisus Laburnum. Son action, dit-il, s’étend sur tous les types d’animaux, notamment sur la moelle épinière, les nerfs moteurs de la périphérie et sur le centre respiratoire qui, d’abord exagérément excité est finalement paralysé. La pression du sang est énormément surélevée sans lésion du cœur. Elle provoque facilement des vomissements. Quelques décigrammes administrés par injections sous-cutanées à un gros chien lui donnent la mort. Le poison agit par asphyxie, de telle manière qu’en pratiquant pendant 1/2 heure ou 1 heure la respiration artificielle, on peut combattre avec succès les effets physiologiques.

D’après Cornevin, l’homme et tous les animanx domestiques sont sensibles à l’action vénéneuse de la cytisine; mais ces derniers le sont dans des proportions très inégales. Les solipèdes sont les plus sensibles à l’action du poison du Cytise. Après eux il faut citer les carnivores. Les ruminants sont très

réfractaires ; la raison s’en trouve dans la lenteur de leur digestion et dans l’activité de leurs appareils de dépuration et d’élimination.

Si l’on s’adresse à la voie digestive, on arrive difficilement à déterminer la mort chez les sujets qui vomissent, car ils rejettent le poison peu de temps après son ingestion. C’est ce que l’on observe sur le chien, le chat, le pigeon et le canard. Par contre le cheval, l’âne, et le coq, qui ne peuvent vomir, sont tués rapidement. Si l’on a recours aux voies intra-veineuses ou hypodermiques pour l’introduction du poison, on ne trouve plus d’espèces échappant à la mort.

Selon le même auteur, si la dose de poison administrée a été très minime, on n’observe qu’une phase d’excitation, dont la durée n’est jamais bien considérable. En augmentant les doses, à cette période d’excitation succèdent d’abord une phase de coma et d’incoordination de mouvements, puis une phase de convulsions. La température centrale se relève et la mort arrive par arrêt de la respiration d’abord, puis du cœur.

La cytisine s’élimine promptement par les urines, mais lors d’injections hypodermiques^ l’élimination n’a pas le temps toutefois de se faire assez rapidement pour que l’empoisonnement n’ait pas lieu.

Le principe toxique se localise sur les centres nerveux et spécialement sur le bulbe.

Les cas d’empoisonnement par la cytisine, observés comme nous l’avons vu déjà, dés le début de ce siècle, sont nombreux. Toutefois ce n’est pas avec l’alcaloïde lui-même que les accidents se sont produits, mais toujours avec une partie quelconque de l’arbrisseau.

Une première observation est dûeau Rouge, de Lausanne. Chargée de confectionner des beignets aux fleurs d’acacia, la cuisinière d’un établissement de Lausanne, sans s’arrêter à la couleur jaune des fleurs d’un Cylisus Laburnum qui croissait dans le jardin, les confondit avec celles qu’on lui avait prescrites et les employa en leur lieu et place. Des 14 personnes qui mangèrent des beignets en question,la plus âgée seule ne fut pas malade. Toutes les autres éprouvèrent un malaise général.

des vertiges, des nausées. Sommeil très agité et même de l’insomnie. Aucun traitement ne fut institué. Toutefois les malades recouvrent la santé.

Une autre observation est due au D'' Tinley. Commencement d’empoisonnement chez une jeune fille de 18 ans qui avait mâché pendant 2 ou 3 heures une brandie de Cylisus Laburnum de la grosseur du petit doigt et de 2 ou 3 pouces de longueur. Elle en avait également porté les fleurs à la bouche.

D’autres cas d’empoisonnement ont été observés par Benett {Ann. de Bouchardat, 1860).

La Revue des Sciences méd. de Hayem rapporte également des cas d’empoisonnement par les graines de Cytise observés par Ilinckeldeyn {Deutsche Klinili, p. 252).

D’après Endlicher, Codeur du Cytisus rameniaceus Sieb. suffit pour provoquer des vertiges, et le lait des chèvres qui en ont mangé occasionne, paraît-il, de violents maux de tète. D’après Reissek, les chèvres qui mangent du Cylisus Weldeni, commun en Dalmatie^ présentent elles-mêmes des phénomènes manifestes d’intoxication.

Chez l’homme, la cytisine prise à l’intérieur produit d’abord des nausées et des vomissements, puis du vertige, de la céphalalgie, de la diarrhée, ensuite une sorte d’ivresse accompagnée de coliques, de cyanose de la face faisant place bientôt à de la pâleur, de sueurs abondantes, et d’émission d’urine.

Si la dose a été suffisante, des convulsions af)paraissent, la respiration devient bruyante et la mort survient de la quatorzième à la quarantième heure après le commencement des accidents.

L’administration d’un éméto-calhartique est le meilleur traitement en cas d’empoisonnement. On peut aussi avoir recours à la respiration artificielle.

Jusqu’à présent la cytisine n’est pas employée en thérapeutique. Seul, le nitrifie de cytisine a été indiqué dans les formes dites paralytiques de la migraine en injections sous-cutanées de 0,Ü03 à 0.0Ü5 milligrammes.