HISTORIQUE

On ignore à quelle époque il faut attribuer la découverte des propriétés spécifiques de l’ergot de seigle : le premier document connu semble se trouver dans le « Recueil des Simples », par Adam Lonicérus (Edition de 1582). L'ergot y est recommandé pour exciter les douleurs trop lentes et provoquer les contractions de la matrice.

Pendant longtemps, les médecins méconnurent cette drogue qui n'était alors qu’une sorte de remède populaire utilisé par les sages-femmes et ce n’est qu'en 1777, selon Villeneuve, qu’un médecin lyonnais nommé Desgranges, introduisit l’ergot en obstétrique. Mais la véritable impulsion scientifique semble avoir été donnée à cette thérapeutique, en 1808, par la publication d’un mémoire américain de John Stearns, intitulé « Account of the pulvis parturiens, a Remedy for Quickening Child-Birth ». Enfin, les premières recherches cliniques et pharmaceutiques importantes furent publiées par de Vauquelin en 1817, sans que, toutefois, il y soit dit beaucoup de choses sur les principes actifs du seigle ergoté.

En 1843, Bonjean et, peu après, Bombelon préparèrent des extraits aqueux d’ergot remarquables pour l’époque.

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La chimie de l’ergot est l’un des chapitres les plus obscurs de la chimie végétale. Chaque auteur a décrit un principe actif, le plus souvent un mélange amorphe ou résineux et lui a donné un nom nouveau ou l’un de ceux déjà utilisés précédemment, pour un autre produit du même genre. Pour résumer l'histoire des alcaloïdes de l’ergot, nous rappelerons que tandis qu’en 1860 Wenzel isole deux principes actifs, impurs, colorés et amorphes : l’ergotine et l’ecboline, de nature alcaloïdique, Wernich attribue les propriétés de l’ergot à l’acide sclérotique, acide considéré par d’autres auteurs comme un glucoside ou une saponine. Dans un mémoire de Kobert, on trouve, cités simultanément, comme actifs, un acide : l’acide sphacélique, et un alcaloïde : la cornutine. Ce fut l'honneur de Tanret d'isoler le premier (1875-1879) un alcaloïde pur caractéristique : l’ergotinine cristallisée, et de signaler la présence dans ses eaux-mères d’un second alcaloïde noncristallisable, l’ergotinine amorphe. Les recherches de Keller ont confirmé les travaux de Tanret. Puis Kraft, en 1906, isola l’hydro-ergotinine qu’il considéra comme très voisine sinon identique à l’ergotinine amorphe, et, plus récemment, Barger et Carr reproduisirent l’hydro-ergotinine, qu'ils dénommèrent ergotoxine et identifièrent avec l’ergotinine amorphe de T'anret. Barger et Carr ont démontré la parenté chimique de l’ergotinine cristallisée avec l'ergotinine amorphe ou ergotoxine. Cette dernière est un hydrate de l’ergotinine cristallisée et les deux substances peuvent être dérivées l’une de l’autre. L’ergotoxine, alcaloïde non-cristallisable, est une substance bien caractérisée donnant des sels cristallisés. D’après le physiologiste Dale, c'est sous la forme d’ergotoxine seulement que ces alcaloïdes possèdent l’activité spécifique de l’ergot. L’ergotinine cristallisée pure n'aurait pas d’activité sur l’utérus, ou n’en

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aurait que très peu. L'activité de l’ergotoxine ne paraissant pas quantitativement proportionnelle à celle de l’ergot dont elle était extraite, Barger et Dale, puis Kutscher continuèrent leurs recherches sur l’ergot, en retirèrent deux amines protéinogènes, connues pour leurs propriétés sur la tension artérielle et la musculature de l'utérus, la Tyramine et l'Histamine.

On conçoit que, devant la diversité et le nombre de substances isolées de l’ergot, Tschirch ait pu dire que chaque auteur y découvrait autre chose que son prédécesseur. Cette constatation ne doit point surprendre outre mesure, si l’on songe à la fragilité chimique de l’ergot.

Les recherches de Stoll inaugurèrent une nouvelle période de la chimie de l’ergot qui aboutit, en 1917, à la découverte par ce chimiste de l’ergotamine. Stoll, en effet, se refusa à admettre l'opinion que des amines simples, du type de la T'yramine et de l’Histamine, fussent les principes actifs essentiels de l’ergot. Ces substances n'existent qu’en trop petites quantités dans la matière première. Barger et Dale eux-mêmes, dans certaines conditions physiologiques, n’ont pu isoler de l’ergot que de très minimes quantités de Tyramine. Stoll chercha en vain à isoler la Tyramine de l’ergot, malgré la mise en œuvre d’un procédé extrêmement rigoureux et spécialement créé à cet effet. Ce procédé permet en effet de déceler même des traces de substance comme le prouve l'essai suivant : Stoll, en introduisant avant l'extraction 0,5 gr. de tyramine pure par kil. de matière première, récupère, l'opération terminée, la presque totalité de cette amine.

D'autre part, l’activité de la Tyramine est relativement

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faible, et, s’il fallait rapporter à ce corps le pouvoir spécifique de l’ergot, il faudrait que ce dernier en contienne au moins de 6 à 10 grammes par kil. L'action de la Tyramine et de l’Histamine sur l’utérus est très fugace, comparée à celle de l’ergot lui-même. Guggenheim et Lôffler ont du reste démontré que cette brièveté d’action est due à la désagrégation rapide des amines biogènes dans l'organisme. Or, l’action caractéristique de l’ergot se distingue précisément par sa longue durée.

Le fait que l’activité de l’ergot conservé diminue, puis disparaît assez rapidement, ne permet pas d'admettre que ces amines y jouent le rôle de véritables principes spécifiques. La Tyramine et l'Histamine prennent naissance sous l'influence des agents de fermentation pendant la préparation des extraits aux dépens des acides aminés correspondants, par élimination du CO°” du groupement carboxylique.

La proportion des amines doit s'élever à mesure que l'ergot vieillit, surtout à l’humidité. Or, il est bien démontré que l’ergot de seigle conservé à l’humidité perd rapidement toute son activité, c’est pourquoi il est recommandé de conserver l’ergot en milieu desséché par le chlorure de calcium et de renouveler chaque année la provision d’ergot dans les pharmacies.

Toutes ces considérations faisaient donc, plutôt, songer à un corps, peu stable, probablement voisin de l’ergotoxine et dont la grande molécule expliquerait l’action prolongée. Pour isoler ce nouveau corps, deux conditions étaient indispensables : avoir à sa disposition de la matière première à l’état frais, et opérer selon une méthode de protection, appropriée à la fragilité des substances traitées.

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Les premiers auteurs ne se sont guère préoccupés de la méthode employée pour isoler l’alcaloïde. Les extractions s’effectuaient à l’aide d’éther ou d’alcool additionné d’eau acidulée, en mettant en œuvre des quantités considérables de liqueurs extractives. On devait procéder ainsi à de longues opérations pour purifier les produits, au moyen d'acides et d’alcalins concentrés, et, sans tenir compte de l'oxydation à l’air libre et de l’effet destructeur des hautes températures. Par suite de ces opérations multiples, 1l devenait impossible de se rendre compte du vrai rendement de la matière première.

Stoll s’efforca d'éviter ces inconvénients en adaptant à l'extraction des alcaloïdes végétaux, un nouveau procédé, dit de protection. l

Réduisant les opérations au strict minimum, 1l parvint à isoler de l’ergot un alcaloïde aussi pur que possible, dont il obtint la cristallisation par voie chimique : c'était l’ergotamine cristallisée.

Stoll avait déjà démontré, dans les laboratoires de Willstäter que le milieu au sein des cellules végétales, possède des propriétés amphotères bien marquées, c’est-àdire est capable d’absorber de notables quantités d'acides ou de bases, sans modifier sa réaction de facon appréciable. La cellule vivante a besoin de ces « substances-tampons » pour régulariser sa concentration en « ions hydrogènes », concentration qui joue un rôle prépondérant dans les phénomènes diastasiques. Il eut ainsi recours aux propriétés de ces substances « tampons » pour protéger la fragile ergotamine, chaque fois qu’il fallut employer des agents, acides ou alcalins pour séparer les bases des autres substances

accessoires solubles.

Ïl arriva ainsi, en ajoutant à l’ergot réduit en poudre des réactifs acides, soit, par exemple, du sulfate d’aluminium faiblement acide, à saturer dans ce milieu amphotère les groupes basiques et à libérer des groupes acides, cela sans modifier nctablement la réaction du milieu et sans provoquer l'apparition d’acides libres solubles. La substance cellulaire ainsi gorgée d’acide possède une telle affinité pour l’ergotamine que l’on peut séparer toutes les substances accessoires solubles, acides ou neutres, par extraction à l’éther ou au benzène, sans perdre la plus minime quantité d’alcaloïde.

On obtient par cette extraction préalable et pour chaque kil. d’ergot environ 350 à 400 gr. d'huile d’ergot (entièrement dépourvue d’alcaloïides) mélangée à des acides végétaux, à de la physostérine et à des matières colorantes. Après cette extraction, la base est libérée de la substance cellulaire par addition d’alcalins, puis reprise par le même solvant aui fut employé lors de l'épuisement préalable. La solution extractive, en s’évapcrant, abandonne l’ergotamine cristallisée. Le rendement oscille entre 0,1 à 2 gr. de substance par kil. d’ergot, selon la teneur en principe actif de la matière première.

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