ACTION ANTI-INFECTIEUSE DE LA CHOLINE ET DE LA NEURINE

Dès 1889, Foù et Bonome (1) avaient montré qu'en injectant à des lapins de très petites doses d'un mélange de choline et de neurine, il était possible de les rendre réfractaires à l'infection par le Proteus. En 1890, Tito Carbone (2) confirma leurs observations, tout au moins pour la choline : ses expériences lui ayant donné des résultats constants 1l se contenta d'en rapporter une seule dans des termes dont voici la traduction

« Un lapin de 2.200 grammes à été injecté dans la jugulaire avec 10 ec. d'une solution de chlorhydrate de choline qui contenait par centimètre cube 6 milligrammes de ce sel: dyspnée et flux salivaire. Le lendemain injection endopéritonéale de 3 ee. de la même solution. Le deuxième Jour injection endopéritonéale de 2 ec. d'une culture de Proteus de T7 jours. La même quantité a été injectée à un lapin de contrôle. Celui-ci meurt après 24 heures, mais celui injecté avec de la choline survit. » « La constance avec laquelle ces expériences se répètent ne laisse aucun doute sur la possibilité d'immuniser les lapins contre le Proteus vulgaris en leur injectant de la choline dans le sang. Les injections des Professeurs Foà et Bonome étaient faites avec un mélange à parties égales de neurine et de choline, mais les quantités injectées étaient si minimes (4 dixièmes de milligrammes) que l’on peut difficilement attribuer la réaction immunisante à la dernière substance et non à la première : on sait, en effet, que l’activité de la neurine est

1. Foa et Boxomk, Archives italiennes de Biologie. 8 avril 4887, 16 dée. 4889, Acad de Médecine de Turin. °

2. Trro CarBoxe, « Ueber die vom Proteus vulgaris erzeugten Giflte », Centalbl. f. Bakteriologie, 1890, 1. VI, Original, p. 768.

dix fois plus forte que celle de la choline. On sait aussi que ces deux substances ont des réactions communes et qu’elles forment avec la muscarine un groupe pharmacodynamique distinct. À cause de cela j'ai voulu voir si elles étaient aussi identiques par leur réaction immunisante contre le Proteus et, comme je n'avais pas de neurine pure, j'ai expérimenté avec la muscarine, » « À un lapin de 1.800 grammes on injecte sous la peau une très faible quantité de muscarine, Dyspnée violente, ralentissement du cœur, flux salivaire abondant, diarrhée. On répète cette injection le même jour avec les mêmes réactions. Au quatrième jour injection endopéritonéale de 2 ce. d'une culture de Proteus de 7 jours. L'animal survécut, mais l'animal de contrôle qui avait été injecté avec la même quantité de Proteus mourut après 24 heures. »

De ces expériences Tito Carbone avait conclu que l’on peut immuniser les animaux contre une bactérie en leur injectant préventivement les ptomaïnes produites par celle-ci ou même des substances de constitution analogue. Il est regrettable qu'il ait généralisé aussi vite et qu'il n'ait pas pris simplement en considération ce fait que la choline et la neurine sont capables d'empêcher l'évolution d'une infection, car il aurait certainement eu l’idée d'étendre ses recherches et il aurait pu établir que ces deux bases possèdent, vis-à-vis de nombreux virus, une action anti-imfectieuse des plus nettes. On s'explique d’ailleurs facilement qu’en 1890, à une époque où l’on savait encore peu de choses sur les moyens de défendre l’organisme contre les microbes, l'attention de Carbone ait été absorbée toute entière par l'idée qu'il avait trouvé une méthode générale d'immunisation.

Presque tous les auteurs qui se sont occupés du Proteus citent le mémoire de Tito Carbone sur les poisons fournis par ce microbe, mais il n'en est guère qui se soient intéressés à ses expériences sur la choline. Je dois avouer que si je n'ai pas agi comme eux, c’est que, tout d’abord, les résultats obtenus par Carbone, aussi bien que par Foà et Bonome, me parurent si invraisemblables que je me refusai à les admettre sans Les avoir contrôlés.

Dans ce but, je fis une expérience dont voici l'exposé : A un lapin de 2.350 grammes, j'injectai lentement dans la veine de l'oreille six centigrammes de chlorhydrate de choline (Poulenc) (1) dissous

1. Le chlorhydrate Poulenc el le bromhydrate et le chlorhydrate Hoffmann- La Roche avaient au point de vue qui m'occupe une action absolument identique. Berthelot 5

dans 10 ce. d'eau physiologique ; l'animal présenta simplement une salivation abondante. À un lapin de 2.600 grammes j'injectai dans les mêmes conditions 7 dixièmes de milligrammes de bromhydrate de neurine (Hoffmann-La Roche) qui provoquèrent une légère salivation et une dyspnée assez intense qui persista pendant 20 minutes. Vingt-quatre heures après je fis à ces deux animaux, ainsi qu'à un témoin de 2.170 grammes, une injection intra-péritonéale de 2 cc. d’une culture de Proteus en bouillon Martin, vieille de 7 jours.

Le témoin mourut 48 heures après avec une violente péritonite tandis que les deux lapins traités par la choline et la neurine ne présentèrent aucun symptôme d'infection apparent. Quinze jours après l'inoculation d’'épreuve ils étaient encore bien portants.

Le témoin n'étant mort qu'en 48 heures, je fis avec le Proteus M une nouvelle expérience dans les conditions suivantes :

J'injectai 6 centigrammes de chlorhydrate de choline dans les veines d’un lapin de 2.360 grammes et 7 dixièmes de milligrammes de bromhydrate de neurine à un lapin de 2.300 grammes ; le lendemain ces deux animaux reçurent une injection intra-péritonéale de 2 cc. d’une culture de Proteus M, en bouillon Martin, vieille de 7 jours. Ils résistèrent à cette épreuve et quinze jours après ils étaient en parfait état tandis que deux témoins de 2.360 et 2.480 grammes étaient morts en 24 heures.

Ces deux expériences réalisées dans des conditions plus défavorables que celles de Carbone, puisque J'avais omis la seconde injection de substance active, m'ont donc confirmé ce qu'avait observé cet auteur relativement à l’action protectrice de la choline contre l'infection par le Proteus; en me donnant également un résultat favorable avec la neurine elles m'ont prouvé qu'il avait bien interprété les recherches de Foà et Bonome.

Ne doutant plus des faits rapportés par ces divers auteurs j'ai étudié l'action de la choline dans quelques autres infections.

Pour tous mes essais Je me suis servi d'une solution isotonique de chlorhydrate de choline dont la composition était la suivante :

RAM TE RE UM ER TRE 100 gr.

Chlorhydrate de choline . . : . . . Î gr.

Chlorure de Sodium 0 gr. 40

Un centimètre cube de cette solution contenait done { centi-

gramme de chlorhydrate de choline. Voici l'exposé sommaire de quelques-unes de mes expériences :

1° Un cobaye de 430 grammes reçoit par la jugulaire 25 milligrammes de chlor. de choline, un autre de 470 grammes reçoit sous la peau 100 milligrammes du même sel. Vingt-quatre heures après on injecte dans Le péritoine de ces deux animaux 1/2 ce. d’une culture en bouillon de B. coli; puis on leur fait une injection souscutanée de 10 milligranmes de chlor. de choline, injection que l'on répète les jours suivants (jusqu'au dixième jour). Les deux cobayes ne paraissent ressentir aucun trouble à la suite de l’inoculation et quinze jours après ils sont toujours en parfait état, tandis qu'un témoin de 470 grammes, éprouvé en même temps, est mort en 48 heures d'une violente péritonite.

Il. Expérience identique, mais inoculation d’épreuve avec 1/4 de centimètre cube d'une culture en bouillon de B. Pyocyanique. Cobaye de 435 et 510 grammes ; témoin de 525 grammes.

Les animaux traités par la choline étaient encore bien portants trois semaines après l’inoculation ; témoin mort Le 7° jour.

IT. Expérience identique à la précédente, mais épreuve avec 4 ce. de culture de B. Pyocyanique.. Cobaye de 460 et 390 grammes; témoin de 420 grammes. Le cobaye traité par injection veineuse de 25 milligrammes de chlor. de choline et une injection sous-cutanée de 10 milligrammes est mort 18 heures après l'épreuve, en même temps que le témoin, tandis que le cobaye de 390 grammes traité par voie sous-cutanée (100 milligrammes, puis 10 pendant 10 jours) n’a présenté qu'un peu d'amaigrissement, et il s’est parfaitement rétabli. Il était en parfait état trois semaines après l'épreuve.

IV. Expérience avec le Pneumobacille de Friedlander ; cobayes de 600, 610 et 570 grammes. Résultats identiques en tous points à ceux de l'expérience HIT.

Dans des essais de même genre faits sur la souris avec le B. Pyocyanique et le Pneumobacille j'ai constaté que la mort des animaux traités par une seule injection sous-cutanée de 10 milligrammes de choline survenait 2 à 3 jours plus tard que celle des témoins qui succombaient en 24 à 36 heures. Enfin dans quelques expériences préliminaires j'ai préservé des cobayes, contre l’infec tion péritonéalé par le Coli, le Pyocyanique ou le Pneumobacille, en leur injeetant sous la peau 10 milligrammes de bromhydrate de neurine avant l'inoculation puis 2 milligrammes les jours suivants.

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En somme, il semble bien que la choline soit susceptible d'aug menter considérablement la résistance de l'organisme à divers virus. |

Dans quelles conditions et dans quelles limites cette action antiinfectieuse (1) peut-elle se manifester; quel en est le mécanisme et quelles applications thérapeutiques pourra-t-on en faire ? C'est ce que je m'efforcerai d'établir à la fois pour la choline, la neurine et les corps de constitution analogue.

Seul ou en collaboration j'ai donc continué à étudier expérimentalement l’action de la choline et de la neurine dans certaines infections (tuberculose, pneumococcie, streptococcie, etc...) J'ai aussi abordé l'étude de la réaction leucocytaire que ces bases déterminent et j'ai entrepris de les utiliser pour faciliter les vaccinations par les virus vivants ; enfin j ai également commencé à rechercher si elles ne sont pas susceptibles d'empêcher ou d’atténuer l’évolution de certaines intoxications produites par des substances d'origine biologique, et j'ai déjà observé dans cet ordre d'idées quelques faits encourageants.

Enfin, silse confirme que la choline et la neurine sont vraiment capables, comme je le crois, de mettre l'organisme en état de mieux se défendre, il faudra vraisemblablement leur attribuer une part importante dans l’action thérapeutique de certains médicaments. MM. Desgrez et Ali Zaky (2) ont établi que l'influence de la lécithine sur divers phénomènes de la nutrition est due à la choline qui entre dans la constitution de sa molécule ; il est donc probable que son action favorable sur la leucocytose et au cours de la tuberculose expérimentale dépend de la même cause. Il est bien possible également que les bases choliniques qui existent dans certains extraits autolytiques de levure en constituent les éléments les plus actifs.

1. Cette action anti-infectieuse me parait tout à fait indépendante de l’action bactéricide que possèdent également la choline et la neurine libres, car celle-ei se manifeste dans des conditions qui ne peuvent guère se trouver réalisées dans l'organisme.

2. DesGrez el Ant Zakv, « Analyse du mode d'action des lécithines sur l’organisme animal », C À de l'Acad, d. Sriences. 93 juin 1902, p. 1593.