CHAPITRE PREMIER SÉRUM ANTISTREPTOCOCCIQUE

LE STREPTOCOQUE

donne le nom de streptocoque à un organisme signalé pour première fois parPastouretDoléris(l)dansle sang de femmes atteintes de fièvre puerpérale et retrouvé depuis dans diverses ®üppurationsparOgston (2), Passet(3), Rosenbach (4), etc., mais ^ 6st Pelheisen (5) qui réussit le premier en 1882 à l’obtenir en culture pure et lui assigna ses caractères.

Depuis il a été rencontré un peu partout,‘dans l’air, dans eau, dans les cavités naturelles de l’homme sain où il semble ''ivre en saprophyte inoffensif.

Le nombre d’affections causées par le streptocoque est consi- "^^rable ; abcès, phlegmons, ostéomyélites, fièvre puerpérale, érysipèle, angines graves à fausses membranes où il accompagne parfois le bacille de Lœffler, infection purulente, méningites, endocardites, certaines pleurésies purulentes, etc. C’est un agent ne suppuration souvent redoutable pouvant amener de graves Complications dans la marche d’un grand nombre d'affections

^nicrobiennes.

SÉRUMS antiinfectieux

Caractères du streptocoque.

Il se présente au microscope sous la forme de coccus réunis en chaînettes comprenant un nombre très variable d’articles et offrant une grande diversité dans leurs dimensions.

Il est immobile, ne se colore pas par la méthode de Gram, et ne liquéfie pas la gélatine. •

Il pousse très bien à la température de 37“ dans le bouillon ordinaire, mais sa culture ne présente pas une grande constance d’aspect. Tantôt le bouillon est uniformément trouble, tantôt, après un trouble passager, il s’éclaircit en donnant un dépôt floconneux. Dans tous les cas, le milieu s’acidifie et le microbe ne tarde pas h périr.

Les colonies sur gélatine sont petites, transparentes et peu caractéristiques. C’est un anaérobie facultatif.

« Des streptocoques, dit Marmorek (6), qui ont le même aspect au microscope et dans les cultures, inoculés de la même façon à des animaux sensibles (souris, lapins), amèneront tantôt une infection généralisée rapidement mortelle, tantôt une lésion locale peu étendue, ou même parfois se montreront inoflensifs. Bien plus, un streptocoque qui a fait périr un homme ne produit souvent chez l’animal qu’une maladie insignifiante. Aux difficultés résultant de la variabilité dans la forme se joignent donc celles qui proviennent de la variabilité dans la virulence. »

IMMUNISATON

Les premiers essais de vaccination contre le streptocoque de Térysipèle par les produits solubles de ses cultures sont dus à Roger (7).

En inoculant à des lapins des cultures filtrées n’ayant pas subi l’action de la chaleur et les mêmes cultures chauffées à 110“ il était arrivé aux conclusions suivantes :

« Le streptocoque de l’érysipèle, quand il se développe à Tabri de l’air, produit une substance toxique que l’alcool précipite et que la chaleur détruit.

IMMUNISATION

« Les cultures filtrées et non chauffées, injectées dans les veines d’un animal, diminuent d’une façon durable la résistance à l’infection par le streptocoque.

«Les cultures filtrées chauffées à 10Ü“, injectées dans les veines d’un animal, augmentent sa résistance et le mettent à I abri de l’infection par le streptocoque. »

En même temps Roger indique l’emploi du sérum comme milieu de culture propre à conserver la virulence du microbe.

En 189S, Charrin et Roger (8) d'une part et Marmorek (9) de 1 autre communiquaient les premiers résultats de leurs expériences sur la préparation, d’un sérum antistreptococcique. Charrin et Roger opéraient de la manière suivante :

Des cultures du streptocoque de l’érysipèle sur bouillon et âgées de 10 jours sont concentrées au bain-marie, sans filtration préalable, et réduites au 1/10 de leur volume et portées ensuite â l’autoclave àllS°. C’est cet extrait de culture qu'ils injectent â un mulet à la dose de 30'’“ tous les IS jours. Au bout de huit opérations semblables l’animal avait reçu 240'' de liquide représentant 2.400“'’ de culture stérilisée. Ces injections ne produisirent aucun trouble. Quinze jours après la dernière injection le sérum du mulet était préventif et thérapeutique.

A la suite de cet exposé, les auteurs citent une observation sur l’application de ce sérum à un cas de fièvre puerpérale qui aurait guéri.

Marmorek, de son côté, opérait différemment. Sa communication à la Société de Biologie fut suivie peu de temps après (juillet 189S) d’un mémoire très circonstancié publié dans les ■Annales de l'Institut Pasteur. C’est ce mémoire que nous allons analyser.

SÉRUM ANTISTREPTOCOCCIQUE DE MARMOREK

1° Milieu DE culture apte a conserver la virulence du streptocoque

Quand il s’agit d’obtenir un sérum thérapeutique, il est indispensable de pouvoir compter sur la virulence des cultures que l’on emploie. De plus, il faut pouvoir augmenter cette virulence

SÉRUMS ANTHNFECTIEUX

à volonté, puisque nous savons qu’un sérum est d’autant plus actif que l’animal qui le fournit a subi lui-mêmé des inoculations plus virulentes. Or, comme nous l’avons dit tout à l’heure, le streptocoque perd rapidement sa virulence dans les milieux de culture.il fallait donc trouver un moyen de lui conserver son activité. C’est ce à quoi est arrivé Marmorek par l’emploi du sérum humain associé au bouillon peptonisé ordinaire. Deux parties de sérum humain pour une partie de bouillon constituent un milieu particulièrement favorable.

Comme le sérum humain n’est pas toujours facile à se procurer, Marmorek le remplaça par du liquide d’ascite. Mais ici la proportion à employer n’est plus la même. Il faut l partie de liquide d’ascite pour 2 parties de bouillon.

De bons résultats ont été fournis aussi par les sérums d’âne, de mulet et de cheval ajoutés dans la proportion de 2 parties à 1 partie de bouillon, mais ils ne valent pas néanmoins le sérum humain.

2“ Exaltation de la virulence du streptocoque '

Une fois possesseur d’un milieu capable de conserver la virulence acquise, Marmorek s’occupa d’exalter cette virulence par des passages successifs de lapin à lapin.

On peut dire que les résultats qu’il annonce dépassent l’imagination.

Une culture sur bouillon d’un streptocoque retiré d’une angine à fausses membranes, inoculée à la dose d’un demi-centimètre cube dans les veines d’un lapin, le tuait en 3 jours.

Le sang du cœur de ce premier lapin ensemencédans le milieu sérum humain-bouillon et inoculé après un séjour de 48 heures à l’étuve fait périr un deuxième lapin en 18 heures. Un troisième lapin traité de môme meurt en 12 heures, et ainsi de suite. Au bout de deux mois, le virus est devenu d’une activité si grande « qu’un microbe unique, pour ainsi dire, introduit sous la peau d’un lapin suffit à le faire périr ».

« Un milliardième de centimètre cube (0,000 000 001) amène inévitablement la mort. »

SÉRUM ANTISTREPTOCOCCIQUE DE MARMOREK

3“ Identité des divers streptocoques

Ayant soumis à cette épreuve des streptocoques d’origine diverse: érysipèle, phlegmon, angine, etc., Marmorek constata une fois renforcés,ils faisaient périr les animaux d’expérience de la même manière, c’est-à-dire de septicémie suraiguë; il conclut que tous les streptocoques sont de même origine et ^üe, si ]gg yjjg semblentfaire plus particulièrement de l’érysipèle, les autres des abcès, ou de l’infection purulente, la cause en due à leur virulence propre.

Pour lui, les distinctions tirées de l’aspect des cultures, de la longueur des chaînettes ou de la grosseur des grains sont illu- ®oires, le même streptocoque pouvant présenter ces différents Caractères suivant le milieu où on le cultive ou suivant l’organisme dans lequel il se développe, et il arrive à cette conclusion :

toutes les affections, si nombreuses, dans lesquelles les streptocoques jouent le principal rôle sont produites par un seul et môme organisme, il suffira pour les traiter d’un sérum unique.

Cette identité des divers streptocoques, loin d’être admise par l’universalité dos expérimentateurs, semble au contraire mfirmée par certaines expériences dont nous parlerons tout à l’heure.

Quoi qu’il en soif, c’est en partant de ce principe que Marmorek a entrepris l’immunisation de grands animaux dans le uut d’obtenir un sérum curatif.

4° Immunisation des animaux

Au lieu d'immuniser les animaux à l’aide de cultures chauffées, comme le faisaient Roger et Charrin, Marmorek leur ^‘^jecte sous la peau d’abord des doses faibles de culture d’un streptocoque extrêmement actif et répète les injections quand unimal est rétabli, en augmentant la dose de façon que chaque moculation soit accompagnée d’une réaction énergique.

Ce procédé qui donne un sérum plus actif ne peut être appliaux animaux très sensibles comme le lapin, mais convient bien à l’immunisation des grands animaux, ânes ou

chevaux,

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Comme pour les sérums antitoxiques, le cheval est encore l’animal de choix.

Il faut commencer par des doses extrêmement faibles de cul- ^ ture virulente pour tâter sa sensibilité qui est des plus variables,

On les augmente ensuite peu à peu jusqu’à réaction fébrile. Quand celle-ci a cessé, on recommence. Peu à peu l’animal ^ s’accoutume à l’action du streptocoque, car il réagit moins quand on lui injecte plusieurs fois de suite la même dose de culture; mais dès qu’on augmente celle-ci, la fièvre apparaît de nouveau. Cette réaction de l’organisme est indispensable à ^ l’obtention d’un sérum actif.

Cette méthode, comme on le voit, est longue et délicate : U faut plus d’un an pour amener un cheval à un degré d’immuni- j sation convenable; de plus, il faut prendre garde de ne pas faire toutes les inoculations au môme point si l’on veut éviter la production d’œdèmes énormes lents à se résorber et se terminant par suppuration.

Comme exemple d’immunisation, Marmorek cite un cheval de 240 kilogrammes, à qui on inocula pour débuter un millionième de centimètre cube, puis 5 millionièmes et ainsi graduel- ^ lement jusqu’à 1 centimètre cube. La fièvre fut presque nulle, la température ne dépassa pas 39°. Avec S'” elle atteignit 40°, avec redoublement et réaction prolongée à la 12“ inoculation qui fut de 65'“. Le cheval reçut ainsi, en 5 mois, 13 injections, soit en tout 195" de culture. Le sérum retiré alors donna des résultats satisfaisants.

Dans le but d’obtenir un sérum qui soit à la fois antidiphté ^ rique et antistreptococcique, ce qui serait d’un secours précieux dans les diphtéries à associations, on peut aussi immuniser contre le streptocoque des chevaux déjà vaccinés contre la diphtérie, et chose intéressante, ceux-ci réagissent moins bien contre le streptocoque virulent que les chevaux neufs.

Comme nous l’avons dit, le sérum ainsi obtenu ne saurait être antitoxique. La toxine produite par le streptocoque ne diffuse pas facilement dans les cultures, de sorte que si on filtre une culture, môme de virulence, exaltée, on n’obtient qu’un liquide faiblement toxique.

Marmorek a essayé néanmoins d’immuniser un cheval avec cette toxine. En deux mois l’animal reçut 1260" répartis en

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injections. Il réagit très peu et son sérum se montra à peine Pï'èventif, la petite quantité d’antitoxine produite étant en rapport avec la quantité de toxine existant dans la culture filtrée.

Quand un cheval a été amené au degré d’immunisation voulu, ou attend que la fièvre, résultant de la dernière inoculation, soit ionibée, puis on laisse encore 4 à 5 semaines s’écouler avant la

®uignée.

Qu mesure le pouvoir préventif du sérum par la quantité uécessaire pour rendre insensible à l’action d’une dose dix fois Uiortelle un lapin de Id à 1800 grammes qui l’a reçue 18 heures o^vant l’injection. On peut obtenir des sérums, dont le pouvoir Pi’éventif est de 7000, c’est-à-dire que des lapins ont été protégés Po^f l’injection d'une quantité de sérum égale au 1 /7000 de leur poids.

L’auteur a soin d’ajouter que les propriétés thérapeutiques du ®^rum sont moins prononcées que ses propriétés préventives, surtout quand il s’agit de virus exalté. Il faut, pour guérir un |upin ainsi infecté, beaucoup plus de sérum, et surtout il faut intervenir rapidement, au moins dans les 6 heures; tandis ‘luavec des streptocoques de virulence ordinaire, on obtient Oflcore des effets curatifs même après 24 et 30 heures.

‘ Marmorek termine son mémoire par une série d’observations Concernant l’application de la sérothérapie au traitement de certaines affections streptococciques chez l’homme : érysi- P^lo, fièvre puerpérale, angines, phlegmons, etc. Les résultats cutenus sont satisfaisants, surtout quand le streptocoque ne se ^couve pas associé à d’autres microbes pathogènes ; dans ce dercas, le sérum semble avoir peu d’action. Aussi l’auteur iHsiste-t-il sur la nécessité d’éclairer le diagnostic par un exaction bactériologique sérieux si l’on ne veut pas s’exposer à de ci’Uels mécomptes.

. Nous avons vu que, d’après Marmorek, les divers streptocoques Jsolés jusqu’ici appartiendraient à une espèce unique et que ours diverses manifestations seraient dues seulement à des ^^.riations de virulence. 11 en concluait qu’un sérum unique ®vait agir dans toutes les affections streptococciques.

SÉRUMS ANTIINFECTIEUX

Ces conclusions ont été combattues par un grand nombre d’expérimentateurs et confirmées aussi par d’autres. Il ne nous est pas possible de prendre position dans ce débat qui est toujours ouvert; nous nous contenterons de résumer les phases du procès, laissant à l’avenir le soin de conclure.

Nous no parlerons pas des expériences de Koch (10) et de PetruRchky (11) qui vont jusqu’à dénier toute valeur au travail de Marmorek, prétendant que son sérum n’agit pas sur le streptocoque qui a servi à le préparer. Ces assertions ont été reconnues inexactes par tous ceux qui se sont occupés de la queslion (Bordet, Méry, J. Courmont, Lemoine, Desse, etc.).

En 1896, Nocart et Lignières (12) observent que le sérum de Marmorek, efficace contre le streptocoque de l’anasarque du cheval, est, par contre, sans action sur le streptocoque de la gourme dont il semble môme favoriser le développement.

La môme année, Méry (13), ayant isolé un streptocoque du sang d’un enfant scarlatineux, constate que le sérum antistreptococcique est sans action sur lui, tandis qu’il est très actif contre le streptocoque employé par Marmorek.

L’année suivante, Méry et Lorrain (14), sur 7 streptocoques provenant de scarlatine, en trouvent 6 réfractaires à l’action du sérum et un seul sensible. Ils en concluent que le streptocoque que l’on rencontre dans la scarlatine n’appartient pas à la même espèce que le streptocoque de)Marmorek.

Viennent ensuite les expériences de J. Courmont de Lyon.

Dans une première note (IS), Courmont reconnaît que le sérum de Marmorek immunise bien les lapins contre le streptocoque de Marmorek, mais qu’il n’a aucune efficacité contre un streptocoque isolé d’un éryàipèle humain. « Ou ces deux microbes, dit-il, sont deux espèces distinctes, ou bien les nombreux passages à travers le lapin ont éloigné le streptocoque de .Marmorek de son type primitif. »

Quelques mois plus tard (16), il compare les lésions produites par les deux streptocoques : celui de Marmorek ne donnerait jamais d’érysipèle au lapin, même après avoir été atténué. Il s’agirait donc de deux espèces distinctes, ce qui expliquerait la non-efficacité du sérum.

Lemoine (17) a opposé à ces conclusions quatre expériences

SÉRUM ANTISTREPTOCOCCIQUE DE MARMOREK lil

dans lesquelles des streptocoques provenant d’érysipèle humain ont été influencés par le sérum deMarmorek.

De son côté, Van de Velde (18) étudia une vingtaine de streptocoques isolés d’affections diverses : érysipèle, fièvre puerpérale, péritonites, angines, etc. ; tous ces streptocoques donnaient l’érysipèle au lapin. Il est donc partisan de l’unité de l’espèce. Mais, ayantimmunisé des chevaux avec certains d’entre oux, il vit que le sérum d'un animal vacciné contre le microbe A. par exemple, était inefficace contre le microbe P ou contre le microbe M et réciproquement. Il immunisa alors un animal ^u moyen des deux streptocoques A et P, et le sérum devint ttctif pour les deux espèces ; de là, la nécessité de vacciner les S'Uimaux en se servant de plusieurs variétés de streptocoques afin d’obtenir ce que l’auteur appelle un sérum antistreptococcique polyvalent.

A l’exemple de Van de Velde, J. Courmont (19) a immunisé Un âne avec deux échantillons de stïeptocoque de l’érysipèle et a essayé l’action du sérum sur H streptocoques pyogènes d’origine humaine, tuant le lapin par inoculation intra-veineuse. Ce sérum s’eàt montré immunisant contre 7 espèces,, y compris les deux inoculées à l’âne et favorisant pour les 4 autres parmi lesfluelles se trouvaient des streptocoques de l’érysipèle. « Il Semble donc, conclut-il, que l’espèce streptocoque pyogène, n’est pas assez hautement différenciée pour qu’on puisse obtenir fs-cilement un sérum immunisant contre tous les échantillons de microbes. »

Enfin, tout récemment, Lignières (20) est venu apporter toute '^n.e série d’observations desquelles il semble résulter que les divergences relevées dans les résultats tiennent à ce que les •éjections d’épreuves sont beaucoup trop vloleiites pour per- ^acttre de percevoir l’action immunisante des sérums. Il faut inoculer les cultures, non dans les veines, mais sous la peau, après avoir cherché à déterminer la dose minima mortelle et dviter de la dépasser. « Nous n’avôns pas, dit-il, de sérum anti- ®fpeptococcique dont les propriétés soient comparables à celles des sérums antidiphtériques ou antitétaniques, et toute inoanlation un peu violente dans lés veines d’un lapin le tue malgï’d l'action du sérum actif. »

Pour Lignières, il y a lieu d’établir.deux grands groupes

SÉRUMS antiinfectieux

parmi les streptocoques, l’im répondant au type du streptocoque pyogène de l’homme, l’autre au streptocoque gourmeux du cheval.

Les premiers seuls seraient influencés par le sérum de Marmorek, à la condition d’opérer comme il vient d’être dit.

L’emploi de ce sérum en médecine vétérinaire lui aurait donné de nombreux succès dans le traitement de l’anasarque du cheval et, sans vouloir généraliser ces conclusions à l’homme, il termine en disant que ce serait se priver d’une chance de guérison que de repousser systématiquement l’emploi du sérum antistreptococcique dans le traitement des affections à streptocoques.

Tel est l’état de la question.

Comme le dit très bien Lignières, le sérum de Marmorek n’étaht pas un sérum antitoxique ne peut agir avec la rapidité d’un sérum antitétanique ou antivenimeux; son action s’exerce contre la virulence du streptocoque, c’est-à-dire contre le développement d’un être vivant et non contre les substances chimiques sécrétées par lui.

Il faut donc compter sur l’entrée en jeu d’une foule de facteurs, dont l’un paraît jusqu’ici dominer les autres : la question de races.

Peut-être si l’on parvenait, soit par des artifices de culture, soit par des procédés physiques ou mécaniques, à obtenir une toxine streptococcique active, pourrait-on préparer alors un sérum antitoxique beaucoup plus actif et agissant sur toutes les variétés de streptocoques. C’est vers ce but que doivent tendre tous les efforts des expérimentateurs.

INSTRUCTION

Pour l’emploi du Sérum antistreptococcique.

Le Sérum antistreptococcique est le Sérum de sang de cheval immunisé contre différents streptocoques. Ce microbe cause, à lui seul ou associé à d’autres bactéries, l’érysipèle, la fièvre puerpérale, le phlegmon. Certaines angines, bronchites, broncho-pneumonies, lymphangites, infections postopératoires, et septicémies, sont provoquées par le streptocoque. Il se trouve

SÉRÜM ANTISTREPTOCOCCIQUE DE MARMOREK 113

^^^quemment avec le bacille de Lœffler dans la diphtérie et le ®foup, et toujours dans l’angine scarlatineuse.

Le Sérum antistreptococcique s’applique donc à toutes ces ormes différentes de streptococcie, — pourvu que l’examen "^■ctériologique, qui doit être pratiqué dans tous les cas, omontre la présence de ce microbe.

Le Sérum conserve ses propriétés curatives pendant plus One année, si on le maintient dans un endroit dont la température est peu élevée, et sans sortir le flacon de l’étui qui le

renferme.

Le Sérum, préparé à l’Institut Pasteur, ne contient aucun an- ^^»mique.

Le Sérum antistreptococcique est absolument inoffensif, joêmo à très fortes doses. Le seul inconvénient qu’on observe, *"^8 rarement, après les injections du Sérum, est un érythème Passager qui ne s’accompagne d’aucun malaise sérieux.

Le traitement par le Sérum antistreptococcique est d’autant f Os efficace qu’il est commencé plus tôt. Il ne faudra donc Jamais hésiter à l’employer, dès le début, si l’on soupçonne une ^Ofection. à streptocoques. Si celle-ci se présente comme grave, , plus prudent de ne pas attendre le résultat de l’examen

actériologique.

La dose ordinaire est de 20“ pour tous les âges, même les Pms tendres, et •pour toutes les maladies streptococciques. Cette , ose doit être portée à 30“ dans les cas où. le danger est joiminent. Le traitement par le Sérum doit être continué jusqu’à .0 disparition complète de tous les symptômes pathologiques, en ^djectant des doses, simples ou douHes, toutes les douze ou ^mgt-quatre heures, selon la gravité des symptômes. Aussitôt l’état général et les signes locaux sont améliorés, il suffit de Oûner une dose par jouir.

L est préférable d’injecter, dès le début, une dose de Sérum dd peu forte et capable d'arrêter la maladie que de faire, à plureprises, des injections de doses faibles.

. L application du Sérum antistreptoccique’n’a pas de contre- ^ddications. '

Lans les cas de diphtérie où l’on trouve dans la gorge du ' dÇille diphtérique associé au streptocoque, il faut injecter ®^daiiltanéiïient les deux Sérums.

SÉRUMS ANTIINFECTIEÜX

Injections. — On doit faire les injections dans le tissu cellulaire sous-cutané, au niveau du flanc, en prenant toutes les précautions antiseptiques nécessaires. On lave d’abord la région avec de l’eau phéniquée à 2 %, ou avec un soluté de sublimé au millième; on doit, au moment même de pratiquer l’injection, stériliser la seringue et la canule, en les plongeant dans l’eau froide que l’on porte ensuite à l’ébullition pendant un quart d’heure \ On recouvrira avec du coton antiseptique l’endroit où la piqûre a été faite. L’introduction du Sérum sous la peau est très peu douloureuse et le liquide est résorbé en quelques instants.

Ce Sérum conservant toute son efficacité pendant plus d’une année, il n’y a aucune utilité à renouveler le flacon avant ce laps de temps. Le Sérum préparé h l’Institut Pasteur de Paris se conserve indéfiniment limpide. Dans le cas où, par suite du soulèvement du bouchon, le contenu d’un flacon viendrait à se troubler, ce flacon serait immédiatement échangé.

L’Institut Pasteur délivre également du Sérum antistreptococcique desséché et contenu dans des tubes en verre scellés à la lampe. Chaque tube représente 10'“ de Sérum liquide.

BIBLIOGRAPHIE

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(8) Charin et Roger. — Essai d’application de la serum-thérapie aU traitement de la fièvre puerpérale. C. R. de la Société de biologie, ■ 23 février 1895.

< En ajoutant à l’eau une petite quantité de borate de soude, on évite :. l’oxydation des aiguilles d’acier. ^

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