III. — Pénétration dans l’organisme

En ce qui concerne le mode de pénétration spontanée des Spirochètes au sein des tissus des Mammifères, on ne possède actuellement que de rarissimes observations significatives; deux malades de Y. Ido, R. Hoki, H. Ito et H. Wani ont contracté la spirochétose ictérohémorragique consécutivement à des morsures de Rats. En dehors de ce processus de contagion, on en est réduit à de pures suppositions. Pour l’espèce humaine, on peut, tout d'abord, suspecter la voie buccale : à ce point de vue, nous rappellerons les constatations anciennes de Schaper concernant un malade chez lequel l’ictère apparaît à la suite d’un bain de rivière et celle de Stirl relative à un travailleur qui s’infecte après être tombé dans un égout; tout récemment, nous avons observé un débardeur qui s’est peut-être contaminé en ingurgitant de l'eau de rivière : le 13 avril 1917, il prend un bain forcé

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dans la Seine, à Paris; le lendemain, en pleine santé, il souffre brusquement de frissons et de fièvre; le 16, ses téguments jaunissent, et, le 18, il présente tous les caractères d’une spirochétose ictérohémorragique, confirmée ultérieurement par les procédés microbiologiques.

D'autres faits peuvent encore être invoqués en faveur du rôle du tube digestif au point de vue de l’infection de l’Homme. Ce sont d’abord les cas assez nombreux de spirochétose observés par R. Inada et ses collaborateurs parmi les mineurs qui travaillent dans des chantiers boueux ; notons aussi la fréquence des ictères infectieux chez les bouchers et les équarisseurs ; enfin, rappelons que la vie dans les tranchées a coïncidé avec une recrudescence des cas de spirochétose sur les fronts franco-anglais et italiens. À la vérité, nombre de ces constatations peuvent tout aussi bien s’expliquer par une pénétration directe du Spirochète à travers les téguments sains ou excoriés : c’est là même une porte d’entrée qu’invoquent volontiers Y. Ido et R. Hoki et que rendent vraisemblables les expériences sur les animaux (voir plus bas, p. 52).

En revanche, on ne saurait jusqu’à présent incriminer l’intervention d’invertébrés vecteurs de virus (1) ; dès le début des recherches sur la spirochétose, cette supposition a été émise par nombre de médecins; elle n’a jamais été vérifiée; bien plus, elle paraît insoutenable à la suite des tentatives de H. Noguchi : nourris avec de la chair de Cobayes infectés, Moustiques, Mouches, Tiques et Sangsues ne deviennent jamais des porteurs de Spirochètes (forme typique).

L’expérimentation sur les Cobayes n’est guère plus significative; leur observation prolongée ne fournit pas d’indications positives, au point de vue de la pénétration des parasites au sein de l’organisme : dans les cages où sont réunis les animaux servant à la conservation du virus spirochétosique, on peut, et cela pendant des semaines et des mois,

(1) Cependant, H. Reiter aurait obtenu des résultats positifs, peu probants, avec YHæmatopota pluvialis.

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maintenir impunément des sujets neufs; c est en vain que ceux-ci ingèrent des aliments souillés d’urine où fourmillent les Spirochètes; jamais, dans ces conditions, aucun expérimentateur n’a observé de cas d intercontagion. Aussi, 1 extrême facilité avec laquelle on peut réaliser l’infection expérimentale chez le Cobaye fait-elle un contraste singulier : toutes les voies (sous cutanée, intracœlomique, intravasculaire, intracardiaque, etc.), conviennent; on peut même se borner à déposer le virus sur les muqueuses (conjonctive, notamment), sur les téguments irrités artificiellement et même (à s’en rapporter à R. Inada et R. Hoki ainsi qu à J. Courmont et à P. Dur and j sur la peau normale : cinq minutes seraient suffisantes pour permettre aux Spirochètes de traverser les téguments. Enfin, l’ingestion de quelques grammes (2 grammes) de foie riche en Spirochètes transmet presque à coup sûr l’infection au Cobaye.

Une question reste encore à résoudre, c’est celle de la transmission du parasite aux animaux réservoirs de virus. Peut-être doit-on songer au rôle possible des morsures que les Rats s’infligent les uns aux autres. Expérimentalement, la spirochétose est transmissible par cette voie. Mizuknchi a réussi à infecter quelques Rats en les faisant mordre par des Cobayes spirochétosiques. Y. Ido, R. Hoki, H. Ito et H. Wani ont procédé à l’expérience inverse : sur 50 Cobayes mordus par des Rats sauvages (espèce non spécifiée), un est mort au bout de onze jours, en présentant de 1 ictère et des hémorragies. Enfin, le virus pourrait se transmettre par l'ingestion des cadavres.

IY. — Mode d’action.

Le Sp. icterohemorragiæ présente la particularité fort intéressante de se comporter de façon très diverse dans un même groupe de Mammifères, celui des Rongeurs. Chez les uns (Rat, Campagnol, par exemple), c’est un simple commensal, dont la présence paraît indifférente à 1 hôte;

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l'injection de sang virulent, provenant de l'Homme malade, peut occasionnellement conférer au Lapin une infection plus ou moins grave, accompagnée d’ictère, généralement curable (S, Costa et J. Troisier). Le Cobaye, enfin, présente une sensibilité extrême pour le microorganisme en question : l’inoculation de ce dernier, en effet, provoque presque toujours une maladie rapidement mortelle.

Suivant l’âge, le Chien réagit de façon très différente au virus spirochétosique. Comme J. Courmont et P. Durand l’ont établi, l’inoculation sous- cutanée ou intracœlomique, ou encore l’ingestion de matériel infectieux, détermine chez les sujets jeunes une spirochétose ictérohémorragique typique et mortelle. Quant au Chien pleinement adulte, s’il est facile de l’infecter, les lésions restent toujours discrètes; de plus, les passages en série échouent fréquemment.

Chez les Mammifères sensibles, qui en somme se réduisent pratiquement à i’Homme et au Cobaye, le virus de la spirochétose ictérohémorragique engendre une infection caractérisée par des lésions significatives, qui seront étudiées en détail à propos de la maladie expérimentale et de la maladie humaine (p. 99 et 141). Nous nous bornerons ici à en résumer les traits les plus saillants : tout d’abord, l’infection expérimentale présente une extrême gravité; la mort survient au bout de huit-dix jours en moyenne, souvent plus tôt (quatre jours). L’Homme est infiniment plus résistant et la terminaison fatale ne se produit guère avant la fin du deuxième septénaire; en outre, la mortalité est infiniment moins grande (33 °/0 au Japon, 5 % approximativement sur le front de France). Néanmoins, l’affection se traduit chez l’Homme et le Cobaye par des lésions qui présentent entre elles des ressemblances frappantes. Le fait mérite d’être noté, car il est assez exceptionnel d’observer semblable analogie, au double point de vue de l’anatomie et de la physiologie pathologiques, entre les formes expérimentale et spontanée d’une même maladie. A la nécropsie, la plupart des tissus et organes présentent une. teinte ictérique manifeste; on

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observe, en outre, des œdèmes et des hémorragies ou suffusions sanguines, en particulier dans la graisse des régions crurales et axillaires, dans les poumons, dans les intestins, dans les surrénales, dans les reins, dans les muscles striés, etc. Nombre d’organes, enfin, sont le siège de lésions histologiques, que nous indiquerons ici très brièvement : dégénérescence graisseuse, nécrose et très régère transformation lymphoïde au niveau du foie; néphrite épithéliale intense avec cylindres abondants ; infarctus hémorragiques et macrophagie dans les poumons; hémorragies des surrénales; pycnose et hématophagie dans la rate; hémorragies et hématophagie intense dans le ganglion lymphatique ; anémie et myélocytose.

Quant au mécanisme d’action qui engendre ces lésions, il nous échappe encore à peu près complètement. Chez l’Homme, le Spirochète détermine des crises cycliques caractérisées par des ascensions thermiques; le Cobaye présente d’abord de l’hyperthermie et finalement meurt dans l'hypothermie. Jusqu’ici, il nous a été impossible de déceler de toxine : des doses considérables de culture filtrées {10 cm3) sont incapables de déterminer des réactions sensibles, même chez le jeune Cobaye.

Par contre, l’injection de cultures faiblement virulentes provoque un amaigrissement considérable, une sorte d’état cachectique et, parfois, la mort, sans qu’à la nécropsie on constate ni de Spirochètes ni les lésions caractéristiques de la spirochétose ictérohémorragique. Il y a donc lieu de supposer que la substance propre des microorganismes exerce une action toxique sur les tissus de l’animal inoculé.

Y. — Elimination des parasites hors de l’organisme.

On incline généralement à penser que les diverses excrétions (urine, fèces, sueurs, larmes, vomissements, etc.) des Mammifères parasités servent de véhicules plus ou moins importants aux Spirochètes; cependant la bile ferait

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manifestement exception à cette règle (P. Uhlenhuth et Fromme, M. Garnier et J. Reilly).

Dans les selles d’Hommes atteints de spirochétose ictérohémorragique typique, E. Rénaux a constaté des Spirochètes. Mais comme la flore intestinale de nombreux sujets renferme, à l’état normal, diverses espèces appartenant à ce même groupe, notre collègue se garde d’assimiler formellement au Sp. icterohemorrcigiæ les formes observées. Etant donnée l’importance que ce mode d’élimination pourrait avoir au point de vue épidémiologique, il est regrettable que la question reste insoluble.

Le rein, par contre, représente un émonctoire particulièrement important pour les parasites et la spirochéturie, en raison de son intensité et de sa durée prolongée, s’impose à l’attention du physiologiste, du clinicien et de l’hygiéniste. Chez le Cobaye, dès que l’infection a acquis une certaine intensité, ce phénomène ne cesse guère de se manifester. Dans l’espèce humaine, il est soumis à certaines conditions de temps et de périodicité ; par l’examen ultramicroscopique ou parle procédé des frottis, il est constatable dans un petit nombre de cas; mais l’inoculation à l’animal, à condition qu’elle soit pratiquée au moment opportun, fournit une plus forte proportion de résultats positifs.

Ces divers points comportent des indications détaillées que le lecteur trouvera dans la partie consacrée à l’étude de la maladie humaine (p. 141). 11 suffira de signaler ici que chez l’Homme la phase spirochéturique est précédée par une septicémie initiale; schématiquement, celle-ci occupe le premier septénaire; l’élimination rénale des parasites est surtout appréciable du début de la seconde semaine jusque vers le commencement de la quatrième.

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YI. — Réactions humorales.

Dans la plupart des conditions où il se multiplie ou même végète simplement au sein des tissus des Mammifères, le Sp. icterohemorrcigiæ se comporte comme un antigène remarquablement actif, provoquant, à assez courte échéance, l’apparition dans le sang de plusieurs anticorps faciles à mettre en évidence, en particulier :

§ 1 . Une sensibilisatrice ;

§ 2. Une immunisine ;

§ 3. Une agglutinine;

§ 4. Une lysine.

§ 1. Sensibilisatrice. — Celle ci est décelable parla réaction de Bordet; en raison des affinités qu’on pouvait supposer entre le Tréponème de la syphilis et le micro-organisme de la spirochétose ictérohémorragique, elle était particulièrement intéressante à étudier.

Des recherches de S. Costa et J. Troisier ainsi que des nôtres, il résulte que cette sensibilisatrice ne peut être différenciée de celle engendrée par le Treponema pallidum ; la réaction de Bordet, en effet, est positive, à la fois, avec un antigène syphilitique et un sérum spirochétosique; la réciproque est également vraie.

§ 2. Immunisine. — Contrairement à ce qu'on observe pour la sensibilisatrice, l’immunisine est spécifique. S. Costa et J. Troisier ont recherché en vain celle-ci dans le sérum de plusieurs syphilitiques récents et anciens, traités ou non traités; bien que le sang de ces malades contienne une sensibilisatrice commune au Tréponème et au Spirochète, on n’y constate pas de substance neutralisant le virus ictérohémorragique.

Chez les sujets guéris de spirochétose, l’immunisine per-

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siste pendant un laps de temps remarquablement prolongé

§ 3. Agglutinine. — Dans le sang des malades infectés par le Sp. icterohemorragiæ , il se forme assez rapidement une agglutinine qui persiste très probablement pendant des années. Jusqu’à présent, nous n’avons pas observé de sérums humains normaux agglutinant le Spirochète d’Inada et Ido et les sérums syphilitiques ne se comportent pas différemment. Nous avons ainsi pu appliquer à la spirochétose ictérohémorragique le séro-diagnostic de F. Widal.

Le sérum thérapeutique, que nous préparons à l’Institut Pasteur au moyen de Chevaux, est doué, en même temps que de propriétés immunisantes marquées, d’un certain pouvoir agglutinant. Les Cobayes vaccinés sont dans une condition analogue.

§ 4. Lysine. — Signalons, pour mention, la présence d’une lysine dans le sang des spirochétosiques et des Chevaux producteurs de sérum immunisant.

VIL — Immunités naturelle et acquise. Vaccination.

Sérothérapie.

La question de l’immunité naturelle et acquise n’a guère retenu l’attention et nous ne pouvons guère citer que les noms de R. Hoki et d’H. Ito (1); aussi avons-nous chargé le D1 M. Corrales, de l’Université de Madrid, d'étudier cette question dans notre Laboratoire avec les virus et les cultures que nous y entretenons :

§ 1. Immunité naturelle. — D’une façon générale, peu d’animaux, tout au moins ceux qui sont couramment entretenus

(i) Tout récemment, H. Ito a repris l’étude de cette question avec H. Matsuzaki; voir p. 140.

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dans les laboratoires, sont réceptifs pour le virus de la spirochétose; si le Cobaye est extrêmement sensible au Sp. icterohemorragiæ , par contre longue est la liste de ceux qui y sont plus ou moins réfractaires (1). Chez ces derniers, il ne semble pas, pour expliquer l’immunité dont ils jouissent

Fig. 5. — Phagocytose du Sp. icterohemorragiæ. (Exsudât cœlomique de Souris blanche. Méthode de Fontana-Trihondeau.)

naturellement, qu’on puisse invoquer les propriétés humorales : le Spirochète d’Inada et Ido survit de longues heures dans le sérum dilué du Singe, du Lapin, de la Souris et du Rat... ; parmi les espèces zoologiques expérimentées, seule la Poule et surtout la Grenouille (R. esculenta) possèdent un sang capable d’allérer très légèrement les Spirochètes. En

(1) Pour les divers cas particuliers, voir le paragraphe consacré à la réceptivité des animaux pour le virus spirochétosique, p. 75.

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revanche, chez tous les Mammifères précités, la phagocytose (fig. 5 et 6) des Spirochètes est extrêmement active, aussi bien in vitro qu’m vivo ; c’est le cas, notamment, de la Souris et du Rat. D’autre part, le fait que, chez ce dernier Rongeur, des Spirochètes, injectés sous la peau, peuvent

Fig. 6. — Phagocytose du Sp. icterohemorragiæ. (Exsuaat cœlomique de Souris blanche. Aspect ultramicroscopique.)

cheminer, sans inconvénient pour l’hôte, dans la profondeur des tissus et être finalement éliminés avec burine, révèle une certaine analogie avec ce qu’on observe à propos* de la toxine diphtérique (1) chez les animaux réfractaires; il est donc vraisemblable qu’ici encore l’immunité cytologique joue un rôle dans la défense de l’organisme.

(1) Voir, à ce sujet, les recherches de A. Pettit relativement à faction de la toxine diphtérique chez le Rat.

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§ 2. Immunité acquise. — Trois grands groupes de conditions peuvent créer l’immunité acquise : À, la maladie ellemême, qu’elle soit spontanée ou expérimentale ; B, l’administration de sérum immunisant; G, la vaccination.

A. A la suite d’une infection par le Sp. icterohemorragiæ7 le sujet acquiert l’immunité; ainsi que l’ont établi R. Hoki et H. Ito, le sérum renferme une immunisine dès la fin du deuxième septénaire de la maladie; celle-ci persiste vraisemblablement fort longtemps : dans le cas du Dr G. L. (1), nous l’avons constatée 22 mois après le début de l’infection (confirmée microbiologiquement). R. Hoki et H. Ito citent, en 1916, des sujets chez lesquels ces substances ont persisté 2, 3 et 5 ans et demi; enfin, le sérum d’un malade, étudié en 1918 par P. Uhlenhuth et Fromme, neutraliserait, à volume égal, du sang de Cobaye spirochétosique 22 ans et demi après le début de l’infection.

B. L’injection sous-cutanée au Cobaye de 1 à 2 cm3 de sérum thérapeutique lui confère l’immunité pendant quelques jours tout au moins. Un des phénomènes qui traduisent le plus significativement cette nouvelle condition consiste dans l’intensité de la phagocytose. Alors que, dans le cœlome de l’animal neuf, les Spirochètes inoculés survivent de longues heures, chez le Cobaye, qui a reçu la veille 1-2 cm3 de sérum immunisant, les microorganismes disparaissent par macrophagie en quinze minutes environ ; d’autre part, le sang et l’exsudât péritonéal, plus abondant et plus riche en cellules que normalement, acquièrent des propriétés immunisantes, agglutinantes et spirochétolyliques.

C. Citons enfin, pour mémoire, la vaccination qui fait l’objet du paragraphe suivant.

§ 3. Vaccination. — 11 est possible de rendre le Cobaye immun, soit en lui injectant à plusieurs reprises de petites doses de virus tué par la chaleur ou les antiseptiques, soit en lui inoculant des quantités modérément

(t) Voir l'observation détaillée, p. 224