I.OO

F. s. A. — A prendre dans le courant de la journée.

Sulfate de cinclionidino.

Acide tartrique .

Eau distllléo .

F. S. A. — Pour injections sous-cutanées. . .

Chaque centimètre cube de cette solution coutieu^ 0 gr. 25 de sulfate de cinchonidine.

Une dose journalière de 1 gramme de sulfate de ci chonidine, prise par la voie buccale, est généraleme suffisante. Mais il n’y a aucun inconvénient à aller qu’à 1 gr. 20 ou 1 gr. 50 (Sem. méd,, 1893).

A. Gemayel, qui a beaucoup employé le sulfata cinchonidine contre la lièvre palustre en Asie Mineu est arrivé aux mêmes résultats que de Brun {Revue ^ Médecine, 1890, et Semaine médicale, 1887, p. savoir que ce sel est un excellent antipériodique, P cieux surtout dans les fièvres qui ont résisté à 1’“®*® de la quinine. L’auteur cite un cas d’albuminurie p®* déenne guérie par le sulfate de cinchonidine, et dans névralgies palustres, il l’a vu amoindrir la douleur,! en restant, en pareille circonstance, inférieur à l’antipï rine. Il prescrit : sulfate de cinchonidine, 6 gram®® ’ en 4 cachets, prendre 1 le premier, le deuxième, le <1 trième et le sixième jour, le soir en se mettant aU (Voy. Bull, de thér., t. CXXl, p. 531, 1891).

Cinchonamine. — Laborde, Marcacci se sont oc pés de l’étude physiologique dasulfate de cinchona^^ j Reprise par Arnaud et Charrin, cette étude amène conclure que ce sel est toxique et provoque des conv

s>ons toniques quand on atteint les chiffres de 362 milli- , grammes par kilogramme d’animal chez la grenouille, ol milligrammes chez le lapin, 23 chez le chien et '' milligrammes par kilogramme chez l’homme (injection sous-cutanée d’une solution aqueuse au titre de 0,155 par centimètre cube).

Le pouvoir antithermique du sulfate de cinchonamine a été positif. Eu provoquant l’hypcrthermie expérimentalement chez des animaux en leur injectant des virus pathogènes, le sulfate de cinchonamine a abaissé la température d’une moyenne journalière de 2° 1 par comparaison avec des animaux témoins en bonne santé. Cette action antithermique ne parait pas être la conséquence ou pouvoir antiseptique de cette substance, puisqu’il en tout au moins 16 grammes par litre pour arrêter toute ^ogétation du bacille du pus bleu. La grande solubilité ou sulfate de cincbonamine (1 centimètre cube d’eau en dissout 0 gr. 25) rend son emploi facile par la voie hypodermique (Charrin et .\rnaud. Soc. de biologie, 16 juil- ®t 1892). C’est un médicament antithermique qui appelle l’épreuve clinique.

^lilorhydro-sulfate de quinine. — Ce sel est repré- ?enté par la formule (C*«H3*Az2 02)2HCl,S0‘llS 3H*0;

U se dissout dans son poids d’eau à la température ordidaire (Grimaux). Ce sel, qui contient autant de quinine que jesulfate médicinal (74 p. 100), est doncdansdes conditions ires favorables pour être absorbé par le tube digestif, •Uais surtout par le tissu cellulaire sous-cutané.

Aux doses de 0 gr. 10-0 gr. 20 en injection hypoder- “dique chez le cobaye du poids de 400 grammes, il a ^dproduit, entre les mains de Grimaux et Laborde, le Jdbleau symptomatique de l’action physiologique et toxique de la quinine (tremblement bilatéral caractérist'que de la tête, ataxie, ivresse, stupeur quiniques, d^Pliyxie terminale).

Les observations cliniques faites sur les paludéens (fièvre intermittente) aux Sables-d’Olonne, par Cantetaut, ot au Val-de-Grâce, par Laveran, ont montré que l’action dotifébrifuge de ce nouvel antipyrétique est très rapide au moins aussi efficace que celle du sulfate de qui- ®*ae (C. Grimaux et Laborde, le Chlorhydro-sulfate de Wnine, in Tribune médicale, 1893, p. 127).

Homologues de la quinine : cupréine, quinéthyline, ^^^nopryline. — Grimaux a montré, avec Arnaud, que cupréine, base retirée du Quina cuprea, est un alcaloïde phénol, dont l’éther méthylique est identique *''00 la quinine ; les mêmes auteurs ont préparé d’autres oihers de la cupréine et ont obtenu la série suivante :

Cupréine méthylique (quinine), cupréine éthylique (fiuinéthyline), cupréine propylique (quinopropyline), ®Upréine amylique (quinamyline).

. Hochefontaine ayant démontré physiologiquement que a oodétbyline, transformation de la morphine, était plus active que ses homologues inférieurs (morphine et oodéine), Grimaux a pensé que la cupréine devait être "aoins active que la quinine, tandis que la quinéthyline la quinopropyline devaient l’être davantage, en raison “‘•■ecte du poids moléculaire du radical substitué.

L’expérimentation physiologique faite par Laborde et "Oimaux, les essais cliniques faits par Bourru, médecin ®a chef de la marine, à Rochefort, ont confirmé les vues 'héoriques de Grimaux (E. Grimaux, Acad, des sciences. Il juin 1894).

l^oici textuellement les résultats de ces recherches: **tion physioioKiquc. — Cupréine. — Administrée ®u injections sous-cutanées chez le cobaye, le cbien et

le lapin, elle amène une anesthésie locale qui persiste plusieurs jours, un abaissement thermique de 1”; on n’observe ni tremblement, ni aucun accident de nature convulsive. La dose toxique chez les cobayes de 250 grammes à 300 grammes est environ le double de celle de la quinine ; elle est donc moitié moins toxique.

Quinéthyline. — Les phénomènes sont du même ordre que ceux de la quinine mais plus marqués ; on observe l’ivresse quinique, l’analgésie du membre injecté, la stupeur, un tremblement bilatéral, un abaissement thermique moyen de 2" à 3”-, elle est plus toxique que la cupréine et la quinine; une dose de 0 gr. 15 de base injectée à l’état de sel amène la mort chez un cobaye de 400 grammes.

Quinopropyline. — Action analogue, mais beaucou^p plus intense pour de mêmes doses ; à la dose de 0 gr. 025, chez un cobaye de 400 grammes, on observe un abaissement thermique de 2“ après quinze minutes et de 5" après deux heures; ivresse quinique, tremblement bilatéral, incoordination motrice, puis col lapsus, stupeur, somnolence ; l’animal est remis au bout de vingtquatre heures. Quelques jours après, chez le même animal, une dose de 0 gr. 05 amène la mort avec des accès convulsifs, épileptiformes, et des phénomènes asphyxiques finaux. Comme il faut une dose double de quinine pour amener la mort chez un cobaye de plus faible poids (250 à 300 grammes), on voit que la quinopropyline est environ quatre fois plus toxique que la quinine.

En résumé, ces alcaloïdes ressemblent à la quinine dans leur action, mais plus marquée dans la quinéthyline et la quinopropyline, qui possèdent un pouvoir antithermique, sur l’animal sain, beaucoup plus considérable que celui de la quinine.

Les essais thérapeutiques ont confirmé ce que faisait prévoir l’étude physiologique de ces alcaloïdes.

.«.ction thérapeutique. — Cupréine. — Cette base a été administrée à l’état de chlorhydrate neutre à 8 malades atteints de fièvre paludéenne sans complications : 2 quotidiennes, 3 tierces et 3 quartes, à des doses variant de 0 gr. 50 à 1 gr. 50. Elle n’agit qu’à la dose minima de 1 gramme ; son action est lente et ne se fait pas sentir au premier accès, même une dose de 1 gr. 50 n’a pas empêché un premier accès et a contribué seulement à enrayer le second ; son action antipériodique doit être estimée au moins moitié plus faible que celle de la quinine. L’action hypothermique est faible, l’action toxique nulle; ni vertiges, ni bourdonnements.

Quinéthyline. — Administrée à l’état de sulfate basique, elle a été donnée à 8 malades atteints de fièvres paludéennes; elle s’est toujours montrée un excellent antipériodique, à la dose de 0 gr. 50 à 0 gr. 75. Elle a réussi dans plusieurs cas où le sulfate de quinine avait échoué ; ainsi, à la dose de 0 gr. 75, elle a guéri en trois jours une fièvre que 4 doses de 0 gr. 80 de sulfate de quinine n’avaient pas du tout modifiée. Dans une fièvre quarte sur laquelle le sulfate de quinine n’avait rien produit, 2 doses de 0 gr. 50 de sulfate de quinéthyline ont radicalement empêché le retour des accès, etc.

Enfin, dans un cas de fièvre à forme méningitique, qui avait résisté à 10 doses de sulfate de quinine, 4 doses de 0 gr. 50 de quinéthyline ont coupé sans retour les accès.

Comme antipériodique, la quinéthyline a donc une action supérieure à celle de la quinine.

L’action toxique est nulle aux doses employées ; ni

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vertige, ni bourdonnement, ni aucun symptôme général.

Quinopropyline. — Administrée à l’état de sulfate basique à des doses ne dépassant pas 0 gr. 60, à cause de l’action toxique, elle a réussi dans 6 cas sur 7, mais elle a échoué dans un cas de fièvre quarte dont elle a seulement bouleversé le type. Comme antipériodique, elle agit à des doses plus faibles que sa congénère.

Son action hypothermique s’est montrée surtout remarquable, nous le verrons un peu plus loin.

Le neuvième jour, la dose ayant été réduite à 25 centigrammes, la fièvre remonta le soir de 1°; le lendemain, on revint à la dose primitive et la température ne remonta pas le soir.

Cette base est très toxique, comme l’avaient montré les essais physiologiques; les malades, avec une dose seulement de 50 centigrammes, se plaignaient de bourdonnements, de vertiges, de nausées et d’un malaise général.

Il résulte de ces expériences que la quinéthyline est un antipériodique bien supérieur à la quinine et qui trouverait son indication dans les cas où la quinine a échoué, et que la quinopropyline aura peut-être son emploi comme anlitliermique puissant dans les fièvres continues.

Bourru est arrivé dans ses essais cliniques aux résultats suivants ;

Le chlorhydrate de cupréine, à la dose de 0 gr. 50- 1 gr. 50, a été donné à 8 sujets atteints de fièvre paludéenne; il a enrayé momentanément, modifié et diminué l’intensité des accès, mais n’a pas coupé la fièvre. C’est un antithermique assez faible (il a abaissé la température physiologique de 4 à 5 dixièmes de degré) ; à la dose de 1 gramme, le chlorhydrate de cupréine a été impuissant à abaisser la fièvre dans un cas d’amygdalite phlegmoneuse.

Au contraire le sulfate de quinéthyline, à la dose de 0 gr. 50-0 gr. 75, est un excellent antipériodique; il a coupé des fièvres intermittentes qui avaient résisté à 0 gr. 80 de sulfate de quinine, et même à des injections hypodermiques de chlorhydro-sulfate de quinine. Bourru cite 7 observations qui paraissent convaincantes. Ce sel, à la dose de Ogr. 75, n’a aucun effet toxique (ni vertiges, ni bourdonnements, ni nausées) et ne modifie nullement le pouls.

Le sulfate de quinopropyline est encore plus fébrifuge que le sel précédent. A la dose de Ogr. 50, il a coupé la fièvre intermittente; dans 7 cas, il a suffi pour cela de 2 doses. Bourru conclut qu’il a une action antipériodique supérieure à celle de la quinine dans la proportion de 3 à 5; son action antithermique parait aussi très supérieure à celle de la quinine : dans un cas de fièvre typhoïde Bourru a vu une dose quotidienne de 0 gr. 50 faire tomber graduellement la fièvre de 40° 3 à 37° 4. Le neuvième jour la dose ayant été réduite à Ogr. 25, la fièvre remonte le soir de 1°; le lendemain, on revint à la dose primitive et la température ne remonta pas le soir. Seulement, l’action toxique de cette substance paraît élevée; tous les malades se sont plaints de vertiges, de bourdonnements, de nausées, de malaise général, après une dose de Ogr. 50. — Voy. Bourru, Icarf. de médecine, 3 juillet 1894, et Tribune médicale, p. 527.

Il résulte donc des recherches de Grimaux, Laborde et Bourru que, tandis que Vaction antithermique de la quinine esté peine appréciable, celle de ses homologues est très accusée. L’abaissement de la température, avec

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la quinéthyline et la quinopropyline, peut aller jusqu à 3°-4° C. — Avec cet abaissement thermique coïncident les effets modificateurs delà sensibilité générale ou anal' gesiante, qui vont constamment de pair, ainsi que Laborde l’a depuis longtemps démontré.

«vii[oiODi]Wi;. — La quinoiodine, C’H’ Az I Cl, une combinaison de quinoléine (quinoline) et de chlorure d’iode.

C’est une poudre cristalline, fine, un peu jaunâtre, presque insoluble dans l’eau, peu soluble dans l’alcoo et l’éther. La solution chauffée, même légèrement, laisse dégager de l’iode. .

Ce composé a été étudié par Bufalini (Bolletino di scienze med. di Siena) qui admet qu’il peut être utile dans tous les cas où l’on désire saturer rapidement 1 organisme d’iode, sans toutefois le maintenir trop lou?" temps sous son influence.

11 l’a employé surtout dans des cas de phtisie pulmonaire et d’angine de poitrine. La quinoiodine ne modiue pas sensiblement la marche de la phtisie pulmonaire» n’exerce aucune action favorable sur la quantité et la nature des crachats, mais elle améliore l’état des malades en diminuant la toux et l’oppression.

Elle aurait donné de meilleurs résultats dans l’angiue de poitrine.

Bufalini la prescrit à la dose de 40-60 centigrammes» et ces doses ne doivent pas êire dépassées, car avec 80 centigrammes il se produit du pyrosis, de la dyspepsie* La quinoiodine possède non seulement des propriélés antiseptiques qu’elle doit à l’iode mis en liberté au contact des tissus, mais encore des propriétés antilhermiques, dues à l’action combinée de l’iode et de la qu*' noline. Toutefois, d’après l’auteur, ces effets antipy®' tiques sont peu marqués et manquent souvent.

QViMoi.iHR. — Laquinoline ou quinoléine, C® H' qui parait former le noyau de la plupart des alcaloïdes naturels, s’obtient en faisant réagir sur un mélange de glycérine et d’aniline soit l’acide sulfurique seul, soit e” mélange d’acide sulfurique et de nitrobenzine.

3 C>H*0> + C'^AzO' + 2 C»H‘AzlI* = 3 C'H’Az tl H’O.

On chauffe au bain de sable jusqu’à ce que la benzine ait disparu à peu près. On étend de plesiee’’ volumes d’eau et on distille l’excès de nitrobenzine. résidu, saturé par la soude et épuisé par l’éther, fourni encore 70 p. 100 de la quantité que l’on devrait trouver* Ce procédé a été modifié de la façon suivante ;

Dans un ballon de 3 à 4 litres on introduit 240 gramme de nitrobenzine, 360 grammes d’aniline, 1,200 gramnj®^ de glycérine et 340 grammes d’acide sulfuriquechauffe au bain de sable avec réfrigérant ascendaU • Quand la réaction est commencée, on introduit peu à p® 660 grammes d’acide sulfurique, ce qui demande ^euv ron deux heures. On laisse refroidir, on chasse de nitrobenzine par un courant de vapeur d’eau, P** ^ on projette le liquide dans l’ammoniaque étendue 2 parties d’eau. La quinoline surnage; on la déeau > on la lave, on la distille dans un vase de cuivre. Ler® dement est d’environ 700. »

On purifie cette quinoline en la dissolvant dansl’am^j^ et ajoutant un excès d’acide sulfurique, de façon à ^ transformer en sulfate acide. Les cristaux sont lavé® l’alcool Jusqu’à ce qu’ils soient incolores, puis déco posés par la soude caustique. On obtient la qum line pure (Bourcart).