HISTORIQUE DE LA DÉCOUVERTE DES POISONS SOLUBLES

locaux et généraux des maladies infectieuses sont imputables à l'action de matières solubles qui pourraient être sécrétées par les microbes pathogènes.

Le 10 novembre 1879, M. Chauveau émet la même idée à Toccasion de l'expérience suivante : il avait vu que le charbon qui, inoculé à nos moulons indigènes, les tue, rend seulement malades les moutons algériens naturellement réfractaires. A la dernière ligne de sa communication sur cette expérience, il avance que ce malaise éprouvé par les moutons non tués est dû à ce poison soluble fabriqué par les bactéridies. C'est une hypothèse qu'il propose ; mais il ne fournit aucune preuve à l'appui.

Enfin M. Pasteur, le 3 mai 1880, fournit le premier document expérimental à l'appui de cette idée. L'expérience avait été faite d'ailleurs par lui dans un autre but et sans succès. Voici cette expérience. M. Pasteur fdtre sur du plâtre 120"" de bouillon de culture de choléra des poules, évapore à siccité à froid, redissout l'extrait dans 2" d'eau distillée et l'injecte à une poule. Cet animal présente des symptômes qui rappellent ceux qui suivent l'inoculation du virus ordinaire, notamment le pelotonnement et la somnolence. Ces symptômes, à vrai dire, ne sont pas bien spéciaux, on les observe généralement quand la poule est malade. En tout cas cette expérience a démontré que l'extrait de la culture d'un microbe pathogène peut être toxique.

La même année, dans une communication à l'Académie des sciences, 26 octobre 1880, M. Chauveau pensa apporter une nouvelle preuve à l'appui de l'idée qu'il avait émise hypothétiquement : dans les veines de moutons naturellement réfractaires au charbon et dont l'immunité naturelle avait été renforcée par une série d'inoculations charbonneuses, il injecte 15"= à 70«'' de sang charbonneux, contenant un nombre de bactéridies évalué à 200 milliards ; les animaux éprouvent des accidents graves, mais ne meurent pas. M. Chauveau conclut qu'ils ont été malades par intoxication , parce qu'il admettait que l'infection n'était plus possible chez ces animaux vaccinés. Cette expérience

fournit des résultats intéressants, mais les conclusions qu'en a tirées M. Chauveau ne sont peut-être pas légitimes. L'injection de 200 milliards de bactéridies, à ne les considérer même que comme des particules ténues, pouvait avoir produit des embolies; en agissant comme des poudres inertes, elles pouvaient avoir entraîné des lésions locales par troubles circulatoires dans des organes importants, causé des ulcérations ponctuées dans l'estomac ou l'intestin, des ecchymoses pulmonaires, des oblitérations vasculaires du rein. Mais, en outre, M. Chauveau avait injecté des bactéridies vivantes; la complexité des phénomènes est trop grande dans cette expérience; on ne peut apprécier les effets vraiment imputables à la matière toxique, puisqu'elle n'a pas été isolée de son cortège immense d'agents infectieux. Je crois avoir apporté pour ma part un élément important à l'intelligence de ces faits, quand j'ai communiqué, en 1885, à l'Association pour l'avancement des sciences (congrès de Grenoble) des expériences relatives à linjection d'urine de cholériques chez un animal réfractaire au choléra. Je n'ai pas pris, comme dans les expériences précitées, la culture de l'agent infectieux, je me suis adressé à l'organisme infecté. Sans m'inquiéter de savoir si le bacille en virgule était ou non le véritable agent pathogène, je me suis demandé si les accidents généraux du choléra n'étaient pas attribuables à un poison, s'il n'existait pas un poison cholérique dont on put déceler l'existence dans les produits d'émonction. Je cherchai à résoudre le problème en comparant les effets produits par les urines des cholériques, soit au début de la maladie, soit après la période d'anurie, et ceux qui sont produits par l'injection des urines normales. J'ai procédé par injection intra-veineuse chez le lapin. Je constatai que les urines ont d'abord une toxicité commune à toutes les urines normales : elles produisent la contraction pupillaire, la faiblesse musculaire et respiratoire, la diurèse.

Mais en outre je trouvai qu'elles ont une toxicité spéciale : elles déterminent la cyanose des muqueuses pendant le cours de l'injection, une hypothermie plus considérable que celle qui résulte de Tinjection d'urine normale, des crampes, distinctes

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des convulsions que produisent constamment les urines sécrétées pendant le sommeil et quelquefois les urines sécrétées pendant l'état de veille; ces crampes consistaient en secousses avec rigidité musculaire des membres, se produisant de deux en cinq minutes et durant une demi-heure après l'injection. Je vis en outre que les lapins à qui on injectait ces urines étaient pris d'une diarrhée précoce, spéciale, d'abord stercorale, ensuite consistant en un flux blanchâtre qui devenait rougeàtre ; le microscope le montrait constitué presque uniquement par l'épithéhum intestinal desquamé : c'était une véritable purée cholérique à laquelle ne manquait que le bacille-virgule. Il n'y avait pas de bile dans l'intestin; elle était retenue dans la vésicule. Les animaux étaient atteints d'une albuminurie, non pas rapide, légère et passagère, mais progressivement de plus en plus considérable jusqu'à ce que survint l'anurie. Enfin la mort arrivait après trois ou quatre jours.

Qu'était-ce que cette maladie que j'avais donnée à ces lapins? Etait-ce le choléra? Non, ce n'était qu'une intoxication à son image; car il n'y avait pas de période d'incubation, les accidents étaient immédiats; en outre les phénomènes étaient proportionnels aux doses d'urine injectées. A 12*== et au-dessous, les animaux ont survécu; au delà de 17°' tous sont morts. Je sais bien que dans les maladies infectieuses l'intensité des symptômes est peut-être aussi proportionnelle aux doses; mais, quand on observe à la fois dans un état morbide l'absence d'incubation et la proportionnalité des accidents aux doses de la matière morbifique, on doit accepter qu'il s'agit d'une intoxication.

Je puise encore un argument en faveur de l'intoxication dans l'étude comparative des extraits des urines cholériques : l'extrait alcoolique produit certains accidents qui rappellent le choléra, la diarrhée spéciale et l'albuminurie, que ne produit pas l'extrait alcoolique d'urine normale; l'extrait aqueux ne donne lieu qu'aux symptômes ordinaires de l'injection d'urine normale.

Donc chez le cholérique existe un poison dont une partie s'élimine par l'urine. Ce poison est-il sécrété par le microbe

considéré comme pathogène? Je ne puis le dire. En tout cas rinjection de cullure de bacille-virgule, filtrée ou non, ne produit rien de semblable. D'autres expérimentateurs ont extrait des alcaloïdes qui ont produit chez les animaux des convulsions, mais rien de semblable à ce que déterminent les urines cholériques. D'ailleurs le bacille-virgule n'a pas fait ses preuves et peut-être ne fait-il plus de poison dans le bouillon de culture.

Brieger a isolé, en 1885, un alcaloïde de la culture du bacille de la lièvre typhoïde sur la purée de viande, il l'a appelé typhotoxine. Sa formation ne s'accompagne pas de signes de putréfaction; on ne voit pas se former d'acide sulfhydrique, d'indol, de phénol, mais un alcaloïde qui forme des sels doubles (on l'a obtenu purifié à l'état de chloro-aurate). Cette typho-toxine produit, chez le cobaye, la salivation, l'accélération de la respiration, la diarrhée et la mort avec le cœur en systole, phénomène constaté dans la mort subite des lyphiques; ainsi ce poison reproduit quelques-uns des caractères de la fièvre typhoïde, mais non tous; les accidents qu'il détermine sont immédiats. Il n'est pas absolument démontré que ce soit là le vrai poison typhique, mais il y a dans la 'constatation de ce fait une raison de plus de soupçonner l'action morbifique des substances solublos fabriquées par les microbes pathogènes.

La démonstration de la réalité de cette opinion a été faite d'une manière définitive par M. Charrin pour la maladie pyocyanique, dont nous avons déjà tiré plusieurs fois parti et que nous aurons bien des fois encore à utiliser.

L'injection intra-veineuse du liquide de culture du bacille pyocyanique à doses moyennes détermine la fièvre, l'albuminurie, la diarrhée, l'amaigrissement, une monoplégie ou une paraplégie spasmodiques , la paralysie vésicale et la mort, tout cela en quinze à vingt jours.

Chez les animaux ayant présenté celte paralysie spasmodique, l'autopsie n'a révélé aucune lésion de la moelle, ni des nerfs, ni de leurs plaques motrices dans les muscles, ni des muscles mêmes. C'est donc une paralysie au cours d'une

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maladie infectieuse, comme celles qu'on connaît dans la diphthérie, la dysenterie; dans le cas particulier, cette paralysie est purement fonctionnelle.

Si on injecte un virus plus fort ou une quantité plus grande de ce virus, on observe une albuminurie plus intense, une fièvre excessive (/i3° et plus) ; la mort est plus rapide, mais il n'y a pas de paralysie.

Si les animaux ont été vaccinés, les accidents apparaissent plus tardivement, évoluent plus lentement, mais ce sont les mêmes ; il y a de la diarrhée, une albuminurie passagère, puis les animaux semblent redevenir bien portants; mais une paraplégie survient quelquefois au bout d'un, deux, trois mois.

Ce qui prouve que ces accidents sont bien le résultat d'une intoxication par le poison que sécrètent les microbes, c'est le résultat que donne, chez d'autres animaux de même espèce, l'injection des cultures du bacille pyocyanique filtrées au filtre de porcelaine et même chauffées de façon qu'elles soient débarrassées de tous les microbes, surtout de tout microbe vivant.

Après l'injection de Ih^^ sous la peau, se montre une petite maladie de deux jours, consistant en quelques phénomènes de faible intensité, anorexie, un peu de diarrhée et d'albuminurie.

Si on injecte 40 à 60™ dans les veines, on provoque la diarrhée, l'albuminurie intense, le coma et la mort en quelques heures.

Si on fait des injections sous-cutanées de doses plus fortes, mais fragmentées, par exemple 64" en huit fois de six en six jours, l'animal ne paraît pas d'abord impressionné; au bout de six semaines il semble encore bien portant; mais un beau jour, après deux ou trois mois, survient une monoplégie ou une paraplégie spasmodique, sans lésion de la moelle, des nerfs ni des muscles, et identique cliniquement et anatomiquement à celle qu'avait déterminée l'injection du virus complet et que nous avions le droit de dire infectieuse; donc cette paralysie infectieuse était bien au fond de nature toxique.

Ce fait ne démontre-t-il pas avec évidence que, dans certaines infections, il y a des phénomènes d'ordre toxique? L'existence

de ces accidents tardifs, se montrant de deux à six semaines après la cessation des injections du poison, est la conséquence du trouble nutritif causé dans les cellules par le poison qui les a imprégnées. Il se passe sans doute dans ce cas quelque chose de comparable à ce que nous observons dans des intoxications par poisons organiques ou minéraux, dans l'alcoolisme, dans le saturnisme : alors même que le malade a cessé de boire depuis un certain temps, alors qu'il n'est plus exposé à l'absorption du plomb, on voit se manifester souvent des accidents nerveux tardifs.