DES TRAVAUX SCIENTIFIQUES

J’ai débuté dans la carrière universitaire en qualité de préparateur bénévole, puis de préparateur titulaire de la chaire de Matière Médicale, alors occupée par le P r Planchon; aussi mes premières recherches furent-elles orientées vers l’anatomie microscopique appliquée à l’étude des drogues simples d’origine végétale.

En 1898, je faisais remarquer à M. Planchon que, vraisemblablement, le Gynocardia odorata R. Br. n’était pas la plante productrice de l’huile de Chaulmoogra. Cette remarque, communiquée aux botanistes de l’Inde, fut bientôt confirmée par eux, et elle devint le point de départ d’une thèse de Desprez sur l’huile de Chaulmoogra. ,

Dès lors, M. Planchon voulut bien me charger de la direction des thèses de son laboratoire, et à sa mort, M. Perrot, chargé du cours, puis professeur, me continua sa confiance.

Je poursuivais alors mes premières recherches personnelles sur la structure de diverses drogues et c’est de cette époque que datent mes études sur la structure des Aconits et sur le Scorodosma. Je n’ai pas cessé depuis de m’intéresser à ces questions d’anatomie (étude des Anacardiacées, des pailles à chapeaux) dont l’intérêt pratique est trop souvent méconnu.

D’ailleurs, j’étais chargé en 1909 des fonctions de chef des travaux pratiques de Micrographie, abandonnées ensuite pour celles de sousdirecteur du laboratoire des fraudes Où j’ai pu appliquer à l’analyse de très nombreux produits d’oçigine végétale les méthodes micrographiques qui m’étaient familières.

Mon activité scientifique devait dé bonne heure s’engager dans une ; autre voie. Le P r Planchon, puis le P r Perrot, convaincus de l’impor- « tance de la chimie des drogues, m’avaient engagé dès mes débuts à pour- fl suivre mes études théoriques de chimie en vue de leur, application à | l’étude des végétaux. Ainsi s’explique l’orientation de l’ensemble de mes fl travaux dans deux directions d’apparences très différentes, mais en réalité 1 convergentes, parce que envisagées l’une et l’autre d’un même, point de vue fondamental.

Aux confins de l’anatomie et de la chimie végétale, le chercheur ren-fl contre le problème de la localisation des principes immédiats chez les'fl végétaux. La question, à l’époque où je m’y arrêtai, venait d’être abordée fl depuis peu par Errera et ses élèves. Séduit par ces méthodes nouvelles, | j’obtins d’aller travailler quelque temps auprès de ce maître réputé, dont les études ont porté plus particulièrement sur la localisation des alca- s loïdes. Je me proposai dès lors de consacrer des recherches du même ordre 'aux glucosides. La question était entièrement nouvelle et n’était , pas sans présenter de réelles difficultés : en effet, tandis qu’à tous'les ? alcaloïdes convient une même méthode microchimique de localisation, fl aucune technique générale de précipitation ou de coloration n’était connue | pour les divers glucosides. Les résultats de mes recherches furent ras- fl semblés dans ma thèse de doctorat ès sciences, où j’étudiai la localisation « de divers tanins et glucosides (esculine, fraxine, salicine) dont j’ai pu # suivre l’évolution au cours de la végétation dans les diverses parties de f la plante. Plus tard, j’eus l’occasion de localiser les principes de la Rhu- ; barbe et ceux du Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. J’y montrai la présence simultanée du tanin et des principes anthraquinoniques dans les mêmes cellules. Chez les Primula, je parvins à localiser le ferment .. primevérase dont j’avais démontré l’existence chez ces végétaux. Dans f diverses thèses du laboratoire de Matière Médicale, ces recherches ont & fait l’objet de nouvelles applications (Chemineau, Ronceray).

Dans ma thèse d’agrégation, j’ai rassemblé tous les documents eoncer-IB nant la localisation des alcaloïdes et des glucosides et j’y ai joint l’étude | de leur rôle chez les végétaux.

L’intérêt, théorique et pratique, biologique et pharmaceutique de ce | problème, ne saurait être mis en doute. Localiser, extraire, définir un * glucoside ou un alcaloïde, c’est déjà enrichir la science de faits originaux, | mais ceux-ci ne prennent toute leur valeur .que psr l’essai de synthèse fl qu’on peut faire des notions acquises. On ne saurait, à l’heure actuelle, fl

qu’entrevoir la réponse à cette question : quelle est la signification des alcaloïdes et des glucosides chez les végétaux? Cela suppose en effet, outre la connaissance de leur localisation, celle de leurs variations quantitatives, de leurs migrations, journalières ou saisonnières, et même celle de leur structure moléculaire.

Dans cette thèse, je me suis efforcé de grouper l’ensemble de nos connaissances touchant ces différents points de vue, travail important de bibliographie et de mise au point éminemment utile à ceux qui tenteront de nouvelles recherches. J’ai fait suivre cet exposé des faits de la discussion des hypothèses auxquelles ils ont donné naissance et j’ai proposé une conception personnelle de leur interprétation. Beaucoup de mes travaux'ont donc été guidés par cette préoccupation du rôle biologique des alcaloïdes et des glucosides.

Je fus nécessairement amené, à la suite des résultats obtenus en localisant certains principes immédiats et en recherchant les rapports qu’ils présentent entre eux, à tenter l’extraction et l’étude des principes constituants des végétaux. Ces travaux m’ont permis, soit de préciser des faits antérieurement connus, soit de caractériser chez des végétaux des principes à peine soupçonnés, soit enfin de découvrir des principes entièrement nouveaux.

Enfin, convaincu qu’aucün progrès sérieux n’est possible en physiologie végétale, si l’on se borne à l’extraction et à la caractérisation des principes immédiats, j’ai tenté, avec plus ou moins de succès, d’établir' la constitution des principes que j’avais découverts.

Je tiens à résumer ici, rapidement, ces travaux de chimie végétale.

Dans certains, j’ai pu préciser ou corriger les résultats obtenus antérieurement par d’autres auteurs : il en est ainsi de mes recherches sur les alcaloïdes de la Valériane, sur la nupharine, sur les cholestérines des Champignons, etc.

Dans d autres, j’ai caractérisé chez certaines plantes divers principes gignalés chez d’autres végétaux ou, fait plus intéressant, chez les animaux. Le plus important des résultats obtenus dans cet ordre de recherches fut la découverte, de l'urée chez les Champignons.

L’urée y avait été signalée, occasionnellement, pourrait-on dire, par Bamberger. La rencontre de l’urée chez les Champignons me surprit tout d’abord; je vérifiai soigneusement lé cas plusieurs années de sujte avant de le publier. C’était, sans contredit, un fait des plus intéressants que la formation de ce composé chez un végétal, car il était jusqu’alors

considéré comme un principe d’excrétion purement animal. Aussi, ai-je fait de nombreux essais pour la retrouver chez diverses espèces de Champignons et dans les plantules des Phanérogames (Lupin). Rigoureusement démontrée pour deux espèces de Champignons, la présence de l’urée n’a pu l’être aussi formellement chez les autrès espèces expérimentées. Les techniques alors à ma disposition n’étaient pas suffisamment sensibles pour me permettre une démonstration dans tous les cas. Depuis, on sait comment Fosse, grâce à un procédé très sensible de recherche et de dosage de l’urée, a pu généraliser cette importante observation.

D'autre part, j’ai isolé des végétaux plusieurs composés entièrement nouveaux.

Ce fut d’abord la kolatine-caféiae, puis la kolatine et la kolatéine. L’étude de ces corps, comme celle des tannoïdes en général, est extrêmement difficile ; j’ai pu cependant donner leurs principaux caractères, montrer leurs relations avec la) caféine et l’importance de ces faits au point de vue pharmacodynamique. Ces recherches sur la kola ont été le point de départ d’importantes applications à la pharmacie dont je parlerai tout à l’heure : la stabilisation des-végétaux.

De la racine de Tormentille, j’ai retiré le tormentol, corps à la fois éther et alcool, dont il m’a été jusqu’ici impossible d’établir complètement la constitution.

Dans l’étude biochimique du Primula officinalis L., j’ai obtenu des résultats absolument complets. J’ai montré d’abord qu’il existait dans la racine du P. officinalis des principes glucosidiques non dédoublables par l’émulsine, mais dédoublables par un ferment,spécifique, la primevérase, dont j’ai établi la répartition et la localisation chez les Primulacées; ensuite j’ai extrait les principes glucosidiques, primevérine et primulavérine, et déterminé la constitution chimique complète de l’une et de l’autre. La première donne par dédoublement l’éther méthylique de l’acide méthoxyrésorcylique et le primevérose, la seconde l'éther méthylique de l’acide métaméthoxysalicylique et le primevérose.

L’essence de Primevère est un mélange des deux éthers précédents avec une petite quantité de substances insaponifiables.

La constitution du primevérose lui-même a été établie : c’est un biose formé de l’union d’une molécule de glucose et d’une molécule de xylose. Ainsi, les deux glucosides que j’ai isolés de la Primevère appartiennent au groupe des glucosides très peu nombreux dont on connaît parfaitement la structure chimique.

Il me paraît impossible de réaliser, en physiologie végétale, d’importants progrès si l’on se borne à l’extraction et à la caractérisation physique d’un glucoside s’ajoutant à la liste déjà longue des glucosides

connus. Sêule, la connaissance de la constitution chimique de ces principes — comme celle des alcaloïdes — permettra, dans un avenir plus ou moins prochain, de connaître leur rôle et leur signification biologique. D’autre part, la Pharmacodynamie est appelée à bénéficier de cès recherches sur la constitution des corps. La notion toute nouvelle du groupement physiologique, qui tend à établir la relation entre la constitution chimique et l’action physiologique, y trouvera des arguments importants et ouvrira de nombreux horizons à la synthèse chimique, en vue de doter la thérapeutique de corps nouveaux.

J’ai consacré récemment de longues, patientes et pénibles recherches, . à l’étude de la composition chimique du bacille tuberculeux. J’y ai surtout étudié les substances lipoïdiques, parmi lesquelles un principe entièrement nouveau, le Hyalinol , dont je décris plus loin les curieuses propriétés. J’ai repris aussi l’étude de la composition minérale du bacille et celle de la question si controversée de son acido-résistance ; celle-ci doit être rapportée, selon moi, aux acides gras libres, à la cire et surtout au mykol , alcool constitutif de cette cire.

J’ai pu en outre extraire du bacille dégraissé une nucléo-albumine qui possède les propriétés atténuées de la tuberculine. Je poursuis l’étude de ce corps, car il n’est pas douteux que l’obtention d’un produit chimiquement défini, agissant comme la tuberculine, constituerait un réel progrès pharmacologique. Les tuberculines employées actuellement sont le plus souvent obtenues par précipitation, àvec l’alcool, d’un milieu de culture du bacille tuberculeux. La proportion de tuberculine fixée sur ce précipité de matières albuminoïdes est très variable, et par suite, l’activité du produit n’est pas constante. Un principe défini, pondérable, né présenterait pas les mêmes inconvénients, et la thérapeutique, si désarmée vis-à-vis de la tuberculose, pourrait y trouver un remède spécifique d’administration facile et d’action toujours comparable.

Toutes les recherches précédentes ont eu pour objet l’étude des principes immédiats des végétaux, en dehors de toute préoccupation relative à leur origine. Or, ce problème est précisément un des plus intéressants, sinon le problème fondamental de la biochimie végétale. Aussi n’ai-je point négligé d’envisager ce point de vue.

Ce que l’on sait actuellement des glucosides m’a conduit à les considérer comme une forme de mobilisation des déchets de l’activité cellulaire. La partie hydrocarbonée de la molécule aurait pour rôle de solubiliser, de convoyer les résidus nocifs, ou pour le moins inutilisables

par la plante. Le phénomène serait alors comparable à celui que l’on observe dans l’organisme animal, où les substances toxiques, telles que les phénols, alcools, etc., sont éliminées sous forme de glucosides particuliers, chez lesquels la molécule hydrocarbonée est représentée par l’acide glycuronique. Ici, comme pour la production d’urée, la cellule végétale ne se comporte pas autrement que la cellule animale. Ceci est conforme à l’idée que nous pouvons nous faire de l’unité des phénomènes biologiques dans tous les groupes d’êtres vivants.

Il est plus difficile de concevoir la signification biologique des alcaloïdes; aucune des hypothèses qui s’y rapportent ne suffît à expliquer la majorité des faits. J’avais espéré apporter à l’histoire de leur formation une contribution importante. Pour cela, j’avais cultivé une bactérie productrice d’alcaloïdes, le bacille pyocyanique, dans des milieux; renfermant un sel organique, le succinate d’ammoniaque, susceptible, par fermeture de sa chaîne, de, donner un composé de formule cyclique. Mes premiers essais n’ont pas encore apporté les résultats attendus, mais ils ont du moins conduit à des constatations d’un autre ordre présentant un r^éel intérêt scientifique.

Les études pharmaceutiques obligent le naturaliste à quelques connaissances de la chimie et ne permettent pas au chimiste d’ignorer complètement la botanique. Obligé par mes études mêmes de pharmacie à pratiquer successivement ces deux sciences fondamentales, rompu à l’une et à l’autre de leurs disciplines, j’ai envisagé, par un juste retour, l’application de mes recherches à la pharmacie proprement dite. Ce sont ces applications pharmaceutiques que je vais maintenant exposer. Les plus importantes sont : A. La stabilisation des végétaux. B. La culture des plantes médicinales. C. L 'élude des diverses méthodes d'essai des médicaments galéniques. D. La préparation des catguts.

A. Mes recherches de microchimie et plus spécialement celles sur le Quinquina et la Kola- m’avaient montré que tanins, glucosides et alcaloïdes existent souvent dans les mêmes cellules et qu’ils forment ensemble des combinaisons dont les propriétés ne sont presque jamais celles de leurs constituants. Pendant la dessiccation, au cours de l’agonie du végétal, aussitôt que se produit le phénomène de déséquilibre qu’est : la mort, ces combinaisons sont détruites sous l’influence des diastases. Dès lors il devait être utile, indispensable même, de les fixer afin de-, pouvoir les extraire ensuite sous la forme même où elles se présentent chez les êtres vivants.

Bourquelot, pour caractériser ou pour extraire les glucosides, traitait les plantes recueillies par l’alcool bouillant; mais on ne peut ainsi obtenir que des extraits alcooliques.

Nous avons pensé avec M. le P r Perrot que le même but serait atteint en soumettant les organes des végétaux dans l’autoclave, à l’action des vapeurs d’alcool, ou même lorsque la consistance de la drogue est plus compacte, à celle de la vapeur d’eau. Au sortir de l’appareil, on obtient par une simple dessiccation une matière première stable, qui pourra par la suite être soumise à tous les traitements chimiques ou pharmaceutiques. La composition chimique de la plante stabilisée ainsi obtenue ne présente guère de différence avec celle de la plante fraîche. La Kola dont j’ai pu extraire après stabilisation le composé Kolatine-caféine, qui n’existe plus dans la noix sèche, en est un exemple démonstratif-

Des principes immédiats, moins importants au point de vue thérapeutique, sont fixés au cours de cette manipulation; il en est ainsi de la chlorophylle qu’il faudra éliminer des préparations destinées à la thérapeutique. L’épuisement convenable du produit stabilisé suivi de la concentration des liqueurs dans le vide à basse température, donnera un premier extrait auquel on peut faire subir un traitement destiné à enlever la chlorophylle par un lavage à l’éther, sans que disparaissent les principes actifs fixés en leurs formes naturelles.

L’application de ces principes conduit à obtenir ce que nous avons appelé « extraits physiologiques végétaux». Cette méthode a trouvé son emploi dans l’industrie pharmaceutique.

Est-ce à dire que l’on doive, dans l’avenir, avoir toujours recours à la stabilisation des plantes médicinales, de préférence à tout autre traitement pharmaceutique? Ce n’est pas là notre pensée. Pour chacune des plantes médicinales, il sera bon de comparer chimiquement, physiologiquement et cliniquement la préparation stabilisée aux préparations faites dans les conditions ordinaires. On pourra donc obtenir, à côté de l’extrait classique, l’extrait préparé avec la plante fixée. On retiendra toutefois qu’il est avantageux pour beaucoup d’entre elles d’avoir recours à la stabilisation.

B. J’ai fait aussi tous mes efforts pour encourager la culture des plantes, médicinales. Mes observations sont consignées dans un petit volume écrit en collaboration avec M. Demilly. La récolte des simples, considérée comme la première des opérations pharmaceutiques, à la fois par ordre chronologique et par son importance, était autrefois l’objet des plus grands soins de la part des pharmaciens; peu à peu elle fut délaissée et abandonnée à des gens inexpérimèntés.

Nous sommes convaincus que l’industriel doit, dans la mesure du pos-

sible, cultiver lui-même les plantes nécessaires à son industrie. C’est par là seulement qu’il se mettra à l’abri des erreurs dues à la négligence ou à l’ignorance des récolteurs, des inconvénients d’une dessiccation trop rapide et mal surveillée; c’est de cette façon aussi qu’il pourra se procurer d’une année à l’autre des plantes de composition chimique sem- ’ blable, donc d’activité thérapeutique comparable. C’est là toute une évolution, conséquence inévitable de la centralisation de l’industrie pharmaceutique-. D’ailleurs on est entré plus ou moins officiellement dans cette voie par la création du comité interministériel des plantes médici-j nales et de son organe d’exécution : « l’Office national des matières premières végétales » .

Des considérations théoriques nous avaient conduits à réaliser la sta-, bilisation des végétaux, mais ici, des considérations d’ordre pratique et économique nous amènent, inversement, à envisagér d’importantes questions scientifiques. En effet, pour assurer de bons rendements à la culture des plantes médicinales, encore à ses débuts, il est nécessaire d’étudier de nombreux problèmes de biologie : choix du terrain, nature des engrais, sélection des espèces .ou des races, influence de ces divers facteurs sur l’enrichissement des végétaux en principes actifs. On, peut donc attendre de la culture raisonnée des plantes médicinales une contribution fort intéressante à Ces problèmes et les pharmaciens nous paraissent tout désignés pour ces recherches d’ordre biologique.

C. J’ai mis au point les méthodes de dosages de lafilicine dans l’extrait de Fougère mâle, de Tiode - dans le sirop iodotannique, dont j’ai étudié à ce propos la composition. J’ai fait l’étude comparative des diverses méthodes employées pour le titrage des préparations de Noix-vomique et de Belladone.

Cès études analytiques ont un intérêt général évident.

La précision, la commodité des méthodes adoptées ne sont pas seules à considérer. Unifier, entre les diverses pharmacopées, le titre en principe actif des médicaments n’est pas suffisant si les méthodes d’analyse demeurent différentes. Le point de vue thérapeutique n’est pas le seul à considérer; le point de vue économique intervient également, car nos industries pharmaceutiques, grosses exportatrices, se trouvent sur les marchés lointains en concurrence avec les industries étrangères.

Nos méthodes d’essai ne doivent donc être établies qu’a^rès une étude de pharmacologie comparée de toutes les pharmacopées.

D. Chargé, pendant la guerre par le Service de Santé de l’Armée, du contrôle puis de la fabrication des ligatures chirurgicales, j’ai très vite constaté que, dans ce domaine aussi, la recherche scientifique n’avait pas toujours suffisamment guidé la pratique industrielle.

L’étude anatomique de l’intestin du mouton m’a permis de relever une erreur devenue classique, sur l’origine de la corde a boyau.

J’ai montré la nécessité de supprimer la macération initiale des boyaux cause de toutes les difficultés rencontrées au cours de la stérilisation Je suis parvenu à faire préparer de la corde chirurgicale par d’autres méthodes que celles employées pour les cordes destinées à des usages non médicaux. En suivant mes indications, il est maintenant posssible de préparer des cordes faciles à stériliser ou des cordes imprégnées de substances chimiques, dites « cordes à résorption retardée ».

J’ai montré dans quelles conditions on pouvait préparer avec une sécurité parfaite le catgut chirurgical et institué une méthode de contrôle établie sur plus de 10.000 ensemencements.

Enfin avec M. Rolland, j’ai abordé l’étude de la résorptioh, laissant à mon interne, chef de laboratoire dans un grand service de chirurgie, le soin de continuer ces recherches d’un ordre tout chirurgical.

- Ces travaux ont trouvé près du corps des chirurgiens le meilleur accueil et la publication faite sur ce sujet dans les Annales de l’Institut Pasteur a été récompensée par le prix Baubier (Académie des Sciences, 1919 ).

Qu’il me soit permis, pour terminer cet aperçu, de résumer en quelques lignes les tendances de mon esprit, non seulement dans la recherche scientifique, mais encore en matière d’enseignement pharmaceutique. ....

Toutes mes recherches ont été orientées dans deux directions différentes, l’une et l’autre dominées par le point de Vue pharmaceutique.,Si j’ai emprunté mes méthodes et mes disciplines aux deux grandes sciences sur lesquelles la pharmacie s’appuie, la botanique et la chimie, j ai toujours tenu à conserver une même unité de direction.

Mes travaux ont été inspirés par des points de vue d’ordre scientifique. Ils ont conduit à des résultats qui intéressent soit la science pure, soit la pratique professionnelle, tant il est dif6cile en pharmacie de séparer les recherches du laboratoire des applications pratiques qu elles éclairent et contrôlent.

J’ai pu, dès le début de ma carrière, guider d’assez nombreux travailleurs. Le nombre des thèses dont j’ai assumé pour une part la direction, et les travaux que j’ai publiés en collaboration, en apportent la preuve la plus convaincante et sont le meilletjr gage de mon activité future.

J’ai toujours cherché à développer autour de moi l’amour de la science et le goût des recherches de laboratoire, à former des jeunes élèves, à

les diriger, à les encourager non seulement dans la poursuite de leurs travaux, mais encore dans la publication claire et logique de leurs résultats.

Dans les circonstances où j’ai participé directement à un enseignement (Conférence des Travaux pratiques, Cours de Matière médicale) j’ai témoigné des mêmes préoccupations; j’ai montré à mes auditeurs qu’il faut appuyer sur de solides connaissances scientifiques d’histoire naturelle et de chimie l’étude de la pharmacie et de ses applications pratiques.