RECHERCHES SUR LES ACONITS

De la structure des Aconits et de son utilisation pour la détermination

spécifique des Aconits de l’Inde. — Bull. Sc. Pharm., 3, p. 103-123, 1901.

Les Aconits de l’Inde sont les plus réputés pour leur toxicité et l’un d’entre eux, le Bish, sert à la préparation de la pseudo-aconitine, plus active que l’aconitine. Le Bish est un mélange de diverses espèces de racines d’Aconit. Sous des noms vernaculaires, les régions himalayennes nous fournissent également d’autres racines d’Aconit dont l’origine botanique commence à être bien connue depuis les travaux de P. Brühl, mais dont la détermination à l’état de racines n’est pas toujours aisée par les seuls caractères extérieurs.

L’anatomie devait dans ce cas nous fournir quelques indications, mais nous avons bientôt reconnu que la structure de ces racines ne ressemblait nullement à celle des Aconits de nos pays et qu’il était indispensable de reprendre l’étude anatomique du genre Aconitum avant d’aborder la détermination des produits commerciaux de l’Inde et du nord de la Chine.

La structure anatomique de l’extrémité d’un tubercule est toujours celle d’une racine primaire; elle est modifiée dans la partie renflée par des phénomènes de tuberculisation provoquant un fonctionnement particulier du cambium variable avec les différentes espèces.

Nous avons été ainsi amenés à constater qu’il y avait de grandes anomalies dans la structure des racines d’.Aconit et que l’on pouvait établir

cinq types différents : Napellus, Anthora, uncinatum, atrox, Lycocto- Type Napellus. — Dans ce groupe, le cambium affecte la forme d’une

A. Napellus L.

ligne sinueuse, étoilée, mais toujours continue. C’est l’aspect classique qui est reproduit dans tous les Traités de Matière médicale.

Type Anthora. — La section faite dans la partie médiane d’un tubercule de remplacement montre 5 à 7 groupes libéro-ligneux dans un tissu parenchymateux homogène. Cette disposition est encore plus caractéristique dans les tubercules florifères, car les groupes sont séparés par des lacunes provenant de. la destruction des tissus parenchymateux avoisi-

A. Anthora L.

liants Ces divers groupes restent toutefois assemblés par l’endoderme et le parenchyme cortical demeurés intacts et formant autour d’eux une

sorte de manchon. . i n-

Cette anomalie de structure est facile à expliquer si l’on en suit le développement. Vers la pointe du tubercule on trouve une structure normale

analogue à celle de VA. Napelliis L. Lorsque l’on observe des coupes à des niveaux de plus en plus élevés, on voit le cambium se fragmenter en autant de parties qu’il y a de faisceaux libéro-ligneux. Chacun de ces amas s’entoure d’une assise génératrice et l’on a ainsi 7 à 8 petits cylindres centraux isolés au sein du parenchyme fondamental, lequel se détruira par la suite dans le tubercule portant la hampe florale.

Le type Anthora est caractérisé par un cambium disjoint dont la fragmentation produit un certain nombre de cylindres libéro-ligneux plongés dans un parenchyme conjonctif intact ou en voie de disparition suivant l’âge des tubercules.

Type uncinatuin. Dans les racines de ce groupe, le cambium est primitivement étoilé, mais fortement sinueux, rappelant avec exagération la structure de VA. Napellus L. Puis au cours de la tuberculisation, les sinuosités de la ligne cambiale s’accentuent. Les proéminences ainsi for¬

mées s’étranglent et donnent naissance à des cordons libéro-ligneux qui se rapprochent de la périphérie et forment un cercle de petits cylindres centraux extérieurs au cylindre central primitif dont la ligne cambiale demeure plus ou moins sinueuse.

Le type uncinaium est donc caractérisé par un cambium continu et des cordons libéro-ligneux isolés émanant de la ligne cambiale primitive.

Type atrox. — Une coupe transversale de la région moyenne du tubercule laisse voir une structure qui rappelle en tous points celle de VA. Anthora L., mais dont le processus est différent.

A l’extrémité on trouve la structure type de VA. Napellus, puis bientôt apparaît un arc cambial surnuméraire dans la moelle (c. s.}. Cet arc cambial continue à s’accroître et forme bientôt une ligne continue, concentrique au cambium normal, (c). Ces deux lignes carabiables sé rap prochent l’une de l’autre, dans les intervalles des faisceaux ligneux, finissent par se rejoindre et isolent un cordon libéro-ligneux qui devient indépendant. Ce processus se répète autour de chaque amas ligneux de sorte que la structure finale rappelle beaucoup celle de VA. Anthora L. Cette analogie n’est que superficielle, car le mode de formation est entièrement distinct.

Le type atrox est donc caractérisé par un cambium disjoint, mais provenant de l’apparition d’un cambium surnuméraire d’origine médullaire qui se réunit au cambium normal autour de chaque faisceau ligneux.

Type Lyeoctonum. — La- racine de VA. Lycoctonum ne ressemble en rien aux précédentes et se rapproche beaucoup plus de celle des Delphinium. Bailcon avait d’ailleurs rangé VA. Lycoctonum L. et les espèces voisines dans le genre Delphinium.

Cette racine est d’apparence fibreuse. Elle est composée de cordons séparés sur une certaine longueur, se réunissant un peu plus loin pour se

séparer è nouveau, mais ces deux cordons sont entièrement concrescents aux deux extrémités caulinaire et radiculaire. Les schémas ci-dessous expliquent le processus de cette structure anormale.

La racine jeune présente à l’extrémité une structure comparable a cell de l’A. mpellus L. avec une ligne cambiale presque circulaire ou pei sinueuse. A une petite distance de la pointe apparaît, à la la moelle, une assise subéreuse. Sur une section

vn trouve une assise analogue dans le parenchyme libérien. On a ai .eux zones concentriques de suber (s). Les tissus qui se trouvant en de., et au delà de ces tissus subérifiés, privés de subtances nutritives, se d iruisent de sorte que si les modifications restaient en cet état on aiir r uibe’rcule creux\onstitué uniquement par du Pa-cLyme lib rien e par du parenchyme ligneux avec les faisceaux du bois, ^ais 1- deassises subérifiées forment, entre les intervalles des faisceaux ligneux.

étranglements qui finissent par se réunir en délimitant un certain nombre de cordons; ceux-ci se séparent alors les uns des autres par destruction des tissus situés en dehors des assises subérifiées. Ce sont ces cordons qui donnent un apect fibreux à la racine d’A. Lycoctonnm L.

Le type Lycoctonum est donc caractérisé par un cambium disjoint résultant de l’apparition de deux assises subérifiées dans les parenchymes libérien et médullaire qui se rejoignent entre les faisceaux ligneux et isolent des cordons libéro-ligneux complètement séparés par destruction des tissus avoisinants.

La connaissance de la structure anatomique des tubercules d’Aconit

A. Lycoztonum L.

nous permet alors d’envisager avec plus de facilité la détermination des produits commerciaux de l’Inde.

Le Bish est un mélange d’A. ferox Wall, var. lacinuüum P. Br., d’A. jerox Wall. var. spicatiim P. Br. et A. ferox Wall. var. crassicaule P. Br.; toutes ces racines sont du type Napellus.

Les produits désignés sous les noms de Bish, Black bachnag, Kalahut, et qui souvent subissent des traitements spéciaux dans le pays d’origine, doivent être rapportés à l’A. ferox Wall. var. atrox P. Br.

Les caractères systématiques de cette plante sont si différents des autres plantes rangées dans l’espèce A. ferox que P. Brühl s’est demandé s’il ne devait pas en faire une entité spécifique particulière. L’anatomie est venue confirmer ses vues et l’.A. ferox var. atrox doit former une espèce particulière.

1,’Ates doit être rapportée à l’A. heterophyllum Wall, du type Anthora:

il en est de même du Bishrna produit par l’A. palmatum Don. Quant au Nirbishi, qui, d’après Watt, avait pour origine l’A. palmatum, c’est un nom générique qui désigne des produits dont quelques-uns n’appartiennent pas au genre Aconitum.

Variation de la teneuf en alcaloïdes des racines d’Aconit (en collaboration avec M. Métin). — Bull. Sc. Pharm., 31, p. 330-335, 1924.

Nous avons étudié ]es différences que peut présenter la teneur en alcaloïdes des Aconits que l’on trouve dans les différentes régions de la France. Nous avons constaté qu’il y a parfois de grandes variations dans le titre des tubercules provenant de contrées différentes. Des Aconits des marais de Fère-en-Tardenois et de Silly-la-Poterie renferment 2,21 et 2,97 pour 100 d’alcaloïdes totaux, tandis que des Aconits des Pyrénées ne titrent que 0,66 à 0,71 pour 100.

Ces divergences sont-elles le fait de « caractères individuels » impliquant une « race chimique » spéciale ou sont-elles le résultat des conditions de végétation (sol, climat) de la plante

Il y a là une intéressante question de biologie végétale à résoudre. Nous avons entrepris les expériences nécessaires. Des Aconits des Pyrénées ont été transportés dans les marais de l’Aisne et, inversement, les tubercules de ces marais ont été portés aux Pyrénées.

Ce travail comporte aussi une étude méthodique — qui n’avait jamais été faite —■ de la variation de la teneur alcaloïdique au cours de la végétation des tubercules, ainsi que des modifications apportées par la culture. Cette dernière ne semble pas augmenter la teneur en alcaloïdes des tubercules; par contre, elle intervient au cours du cycle évolutif en augmentant le nombre des tubercules.

Altération des solutions d’aconitine au cours de leur vieillissement

(en collaboration avec M. Métin). — C. R. Ac. Sc., 180, 1443, 1445, 1925.

Au cours de recherches sur l’action physiologique de l’aconitine nous avons été frappés de l’importance qu’il y avait à employer des solutions nouvellement préparées de cet alcaloïde.

Après une semaine, des solutions aqueuses d’azotate d’aconitine au 1/10.000 et 1/100.000 ont déjà perdu de leur toxicité; au bout de plusieurs mois la perte est considérable.

C’est ainsi que, dans dfc semblables solutions, avec une aconitine dont la dose minimum mortelle était de 7 unités toxiques, c’est-à-dire de sept cent millièmes de milligramme (0,000.000.07) par gramme de cobaye on voit la toxicité diminuer de semaine en semaine. Après une semaine, la dose minimum mortelle est de 9 unités, de 10 unités après deux semaines, de 13 au bout de trois semaines, de 18 à la fin du mois. Elle est.

— li¬

ée 45 unités le quatrième mois. Cette solution est donc devenue six fois et demie moins toxique qu’au moment de sa préparation. En solution alcoolique, on peut également noter une diminution de toxicité, mais moins accentuée qu’en solution aqueuse. La dose minimum mortelle étant de 7 unités au moment de la dissolution de l’azotate d’aconitine dans l’alcool <5 700 passe à 9 puis 11 et 12 unités -au bout de la première, de la troisième et de la quatrième semaine.

Ce fait, dont l’importance pharmacologique pratique est considérable, se retrouve dans les préparations galéniques d'Aconit. Il nous montre que les essais chimiques fondamentaux nécessaires en pharmacologie doivent souvent être complétés par l’essai physiologique et renouvelés au cours de la conservation du produit. Il montre en outre la nécessité de n’employer que des préparations relativement récentes.

Les recherches faites dans mon laboratoire par M. Métin (i) et Mme Malm.vnche (2) nous avaient montré qu’il n’y avait aucune concordance entre les dosages chimique et physiologique. Cela tient à ce que dans l’Aconit la proportion entre l’aconitine et les bases voisines la benzoilaconine et d’Aconine est variable. Or ces deux dernières dérivant de l’Aconitine par hydrolyse plus ou moins profonde sont presque inactives (500 fois moins pour la Benzoilaconine et 5.000 fois moins pour l’Aconine). De sorte que des Aconits de certaines provenances et les préparations en dérivant peuvent être riches en alcaloïdes totaux et n’avoir qu’une action physiologique très faible.

Il est donc nécessaire de compléter le dosage chimique par un dosage physiologique qui consisterait en un essai de toxicité très simple sur le cobaye.

D’autre part dans les préparations d’.\conit il faudra éviter toutes actions (chaleur, acide, base) susceptible de dédoubler l’Aconitine. Les solutions d’Aconitine s’altérant à la longue même en solution alcoolique il sera bon de renouveler les teintures et alcoolatures d'Aconit chaque année.

Sur la présence de deux alcaloïdes dans l’Aconitum Anthora L. (en

collaboration avec M. Mbtin). — C. R. Ac. Se., 180, p. 968-969, 1925.

Sur la composition chimique d’un hybride de l’A. Anthora L. et de

l’A. Napellus L. (en collaboration avec M. Métin). — C. R. Ac. Sc., 180,

De l’Aconitum Anthora L., nous avons extrait deux principes, auxquels nous avons donné les noms d’anthorine et de pseudo-anthorine, qui pos-

1. M. Métin : Sur la variation de la teneur en alcaloïdes de VA. Napellus. Th. Doct. Vu. Paris, 1925.

2. M™' Malmanche ; Dosages chimiques et physiologiques des préparations d’Aconit. Th. Doct. Un. Pharm., Paris, 1929.

sèdent les réactions générales des alcaloïdes. Tous deux sont solubles dans le chloroforme ; mais l’anthorine est soluble dans l’éther, qui ne dissout pas la pseudo-anthorine.

Nous avons essayé d’obtenir les sulfates de ces deux bases, nous n'avons pu obtenir ces sels qu’à l’état amorphe. Nous avons pu déterminer le pouvoir rotatoire spécifique du sulfate d’anthorine; en solution aqueuse ù 2 pour 100, l’anthorine a un pouvoir rotatoire dextrogyre de + 15°.

La quantité trop faible d’alcaloïdes que nous avions à notre disposition nous a obligés à différer leur étude chimique détaillée. Mais leur action physiologique permet heureusement de les définir pharmacologiquement par rapport à l’aconitine avec une précision suffisante. Réservant à plus tard la continuation de nos recherches chimiques, nous avons entrepris immédiatement l’étude pharmacologique de l’anthorine et de la pseudoanthorine, en raison de l’intérêt qu’elle nous a paru présenter.

L’aconitine, d’une part, les anthorines, d’autre part, diffèrent par leur degré de toxicité et par la nature des effets physiologiques qu’elles provoquent.

L’aconitine est extrêmement toxique. La dose minimum mortelle est de l’ordre du cent millième de milligramme (0 gr. 000,000,01). Il faut sept cent millièmes de milligramme par gramme de cobaye (0 gr. 000,000,07) pour provoquer la mort de l’animal, soit 0 gr. 000,035 pour un cobaye de 500 gr.

L’anthorine est peu toxique. Il est nécessaire, pour provoquer la mort d’un cobaye, d’injecter cinq centièmes de milligramme (0,000,06) par gramme d’animal, soit 0 gr. 025 pour un cobaye de 500 gr. La pseudo-anthorine est plus toxique. Il faut en injecter un peu plus de un centième de milligramme par gramme (0,000,012) soit 0,006 pour un cobaye de 600 gr.

La toxicité de ces trois principes est donc très différente. Si l’on représente par 1 la dose mortelle d’aconitine, les doses mortelles de pseudoanthorine et d’anthorine s’exprimeront respectivement par les chiffres 185 et 714.

minimum mortelle

de 500 grammes

minimum mortelle par