CHIMIE BIOLOGIQUE

Sur les causes d’erreurs que quelques médicaments apportent dans le dosage des composés xantho-uriques [1].

Ma première publication fut une étude de chimie biologique parue en 1902 alors que j’étais interne en pharmacie à l’hôpital Necker. Elle a pour objet les variations que les buses puriques, caféine et théobromine peuvent apporter dans la composition normale de Turine lorsqu’elles sont introduites dans l’organisme sous forme d’aliments (thé, café, chocolat), ou comme médicaments. Je pus constater que l’élimination des composés xanthouriques par voie rénale est accrue après l’ingestion de ces bases, mais que cet accroissement est loin de correspondre, chez l’homme en bonne santé, à ce qu’il devrait être si elles

(1) Les chiffres entre crochets [ ], dans un titre, indiquent les numéros de la liste chronologique des mémoires se rapportant au sujet traité.

n’étaieat pas détruites; raccoutuoiance peut môme, dans certains cas, amener leur destruction complète. Ces premières recherches devaient me conduire à étudier le « pouvoir purinolytique » de l’organisme et ses variations dans divers états pathologiques; elles ne furent pas poursuivies par suite de mon changement de service hospitalier.

CHIMIE ORGANIQUE PURE (Chimie des produits de synthèse).

Ce n’est que beaucoup plus tard, en 1909, lorsque je fus pourvu du diplôme de licencié ès sciences physiques, que j’entrepris les recherches qui me permirent par la suite de soutenir ma thèse de Doctorat ès sciences devant la Faculté de Paris.

Recherches sur les composés acétyléniques.

1° Carbures acétyléniques vrais [3].

Après avoir mis au point et sensiblement amélioré la préparation du phénylacétylène C'H'G=CH, je me suis attaché à préparer des carbures homologues de la forme C®H*(ChI^)"C=CH. Aucun d’eux n’était connu à cette époque.

La condensation du bromure d’allyle avec les organo-magnésiens permet d’obtenir assez facilement les composés éthyléniques déformé :R—Cil*—CH=:CH*. La transformation de ces composés en carbures acétyléniques: R — CH'—C = CH m’était devenue familière par la préparation de quantités importantes de phénylacétylène. J'ai tenté de préparer une série de nouveaux carbures appartenant au même groupe.

Le premier essai fait avec l’allylbenzène C'H® — CH® — CH=CH* ne m’a pas permis d’obtenir le phénylpropine C'H®—CH*—C=CH. J’ai été plus heureux avec le phénylbutine C*H* — (CH*)®—C=CH qui put être normalement préparé à partir du phénylbutylène CHP—(CH*)*—CH=CH*que la condensation du bromure d’allyle avec le chlorure de benzylmagnésium fournit avec des. rende-

ments acceptables. Dans la série aliphatique, un carbure de même nature, l’isoheptine Qg 3 >Ctl — CtD—CH' —C = CH fut préparé à partir du bromure d’isobutyl-magnésium et du bromure d’allyle en passant par l’isoheptène.

Cette méthode d’obtention des carbures acélyléniques vrais est susceptible de généralisation et j’aurais pu multiplier ses applications; comme le sujet qui avait été proposé à mes recherches était l’étude des cétones acétyléniques, je remis à plus tard son développement. Toutefois en 1914 j’avais préparé en petite quantité, le cyclohexylpropène et le cyclohèxylpropine, le menthylpropène et le menthylpropine, le phényl-2-pentèn6 et le phényl-2-pentine. Ces recherches furent arrêtées par la mobilisation.

Recherches sur les cétones acétyléniques [2].

Toutes les cétones acétyléniques connues répondent à la formule générale R — CO—C = C — R'. Aucune de celles qui auraient leur groupement cétone—CO— et leur groupement acétylène — C = C— séparées par un ou plusieurs groupements CH' n’a encore été obtenue.

On utilisait pour préparer les cétones R—C=C—CO—R' la réaction des chlorures d’acides R — CO — Cl sur les déri vés sodés des carbures acétyléniques vrais R — C = CNa, au sein de l’éther anhydre. J’ai montré que l’action des bromures d’acides est beaucoup plus régulière et permet d’obtenir des rendements plus élevés en diminuant la formation de produits goudronneux. J’ai préparé'par ce procédé l’importante série de cétones suivante :

Acétylphénylacétylène C*H* — C= C — CO — CH' Propionylphénylacétylène CTP—G = C —CO — C^H' Rutyrylphénylacétylène C'H' — C = G — CO — C'H’ Isovalérylphénylacétylène ( >H' — C = C — CO — C‘I1° (isol Caproylphénylacétylène C'H® — C = C — CO — C'H“ Propionylphénylbutine CHP — CH' — CH' — C = C — CO — C'IP

Propionylisoheptine C'H“ — C = C— CO — C'H' Benzoylphénylacétylène C'H‘ — C = C — CO — C'H'

Quatre de ces composés élaienl entièrement nouveaux. L’un d’eux, l’isovaléTylphénylacétylène a particulièrement retenu mon attention. Pour l’obtenir je dus préparer par synthèse une

certaine quantité d’acide valérianique CH — CH* — CO*H.

Cet acide d’origine synthétique m’a permis, dix ans après sa préparation, de confirmer l’exactitude des prévisions de Chevreul, en vérifiant son identité avec l’acide phocénique découvert par cet illustre savant dans les huiles de marsouin et de dauphin (voir p. 36).

Les diverses cétones acétyléniques que j’ai préparées ont été obtenues dans un grand état de pureté. Elles furent étudiées au point de vue de leurs principales propriétés physiques. L’exaltation que provoque le groupement acétylène dans la réfraction moléculaire put être mise nettement en évidence et déterminée d’une manière précise. D’autre part, cette série de cétones fut envoyée à Nancy où elle servit de matière première à M. Varin pour des recherches de chimie physique sur la rotation magnétique, qui furent effectuées dans le laboratoire de M. le Professeur Muller (1).

Eu dehors de la méthode de préparation des cétones acét\Iéniques par condensation des bromures d’acides avec les dérivés sodés des carbures acétyléniques vrai«, j’en imaginai une deuxième, basée sur une réaction dont le résultat était tout à fait inattendu : j’ai obtenu le benzoylphénylacétylène par oxydation ménagée de l’alcool correspondant, l’alcool dyphénylpropargylique C®H= —C = C —CHOH —C“fP, au moyen d’une solution acétique d’acide chromique. Ce procédé d’oxydation respecte la fonction acétylène pourtant si fragile vis-à-vis de la plupait des réactifs. Malheureusement, l’alcool dipbénylpropargylique est un produit de préparation difficile et de faible rendement.

Si la méthode que j’avais imaginée ne me fut pas d’un grand secours, elle permit quelque temps plus tard à M. G. Dupont de préparer des dicétones acétyléniques de la série aromatique R CO —C=C —ÇO —R' à partir des glycols bisecondaires correspondants R CHOH — C = C — CHOH — R'. Tous les procédés de synthèse essayés jusque-là pour les préparer avaient échoué.

(1) Varin : Thèses de la Faculté des Sciences de Nancy, 1911.

Réaction des amines primaires et secondaires SUR DES CÉTONES ACÉTYLBNIQÜES [4].

Le groupement acétylène acquierf, lorsqu’il est placé au voisinage de groupemenis électronégatifs tels que ceux des fonctions éther-sel, nitrile, ou cétone, des propriétés réactionnelles très marquées. M. Moureü et divers collaboi'ateurs avaient déjà mis ce fait en évidence; c’est ainsi qu’ils avaient combiné directement les nilriles acétyléniques avec les amines. J’ai vérifié que les cétones acétyléniques se comportent sensiblement de même.

ü’une manière générale, les amines primaires donnent avec les cétones de formule générale — C=C —CO — R, dans lesquelles R est un radical aliphatique, une réaction compliquée qui s’accompagne de la formation d’eau. Les combinaisons qui prennent naissance sont peu stables et noircissent rapidement à l’air. Parmi toutes les amines primaires que j’ai- essayées, il eu est une qui fait exception : la cyclohexylamine; elle a donné avec le propionylpliénylacétylène et le butyrylphénylacétylène des produits de combinaison bien cristallisés formés sans élimination d’eau.

Le benzoylphénylacélylène C'H^—C=G—CO — G'H'*, au contraire des autres cétones où R est aliphatique, se combine toujours directement et facilement avec les amines primaires.

Quant aux amines secondaires, elles se combinent directement avec toutes les cétones acétyléniques que j’ai préparées et fournissent avec une facilité relalive des composés cristallisés de la forme R -— C = CtI — CO — R' qui sont des aminocétones éthy-

léniques P substituées.

J’ai fait de la sorte réagir 9 amines sur 8 cétones acélyléniques. Théoriquement, on peut prévoir que 72 combinaisons sont possibles. Mes essais ont porté sur une trentaine de cas et m’ont fourni 11 composés cristallisés que j’ai pu obtenir à l’état pur et dont j’ai décrit les principales propriétés.

En tant que composés possédant une fonction éthylène, ces combinaisons peuvent exister sous deux formes stéréo-isomériques. J’ai entrevu pour l’une d’elles l’un de ces stéréo-isomères; leur étude a faitparla suite l’objet des recherches do M. Dufraisse au laboratoire de M. le Professeur Moureu.

Nouvelle méthode de préparation des § dicbtones [5].

J’ai constaté que les amino-cétones p substituées ne sont pas des molécules très stables. L’amine combinée avec la cétone acétylénique n’est pas solidement fixée sur elle et peut facilement en être détachée sous l’influence de divers réactifs. L’action des acides étendus la fait passer sous forme de sel tandis que les éléments de l’eau prennent sa place. La fonction acétylène se trouve transformée en une nouvelle fonction cétone placée en p par rapport à celle qui existait déjà dans la molécule.

Cette méthode d’hydratation indirecte de la fonction acétylène m’a permis d’obtenir les huit p dicétones correspondant aux huit cétones acétyléuiques que j’avais préparées. Le passage par leurs sels de cuivre, qui sont tous très bien cristallisés, permet de les purifier d’une manière parfaite. Six d’entre elles étaient déjà connues, les deux nouvelles sont : la propionylphénylbutanone C«H= — CH=—CH»—CO—CH»—CO — C»H‘ et la méthylpropiony 1

hexanone q{Î!)>CH — CH^ — CH» — CO — CH» - CO - C»HL Action de l’hïdrazine

SUR LES amino-cétones ÉTHYLÉNIQUES P SUBSTITUÉES [6].

Les travaux de MM. Moureu et Brachin avaient montré que les cétones acétyléuiques réagissent sur l’hydrazine comme le feraient les P dicétones en donnant des pyrazols. La fonction cétone réagit normalement sur l’hydrazine en donnant une fonction hydrazone; en même temps le second groupe NH» de l’hydrazine se fixe sur la fonction acétylène; il y a fermeture d’un noyau hétérocyclique et l’on obtient des pyrazols substitués en 3 et S par les deux restes soudés l’un au groupement — CO — l’autre au complexe acétylénique — C = G — de la molécule primitive, d’après le schéma :