LEUCÉMIES

La leucémie myéloïde. (1 ïoI. in-12 de 203 pages.)

Contribution à Tétude de la leucémie myéloïde.

Leucémie myéloïde et myélomatoses.

A côlé de l’étude des tumeui s se place l’élude des leucémies qui peuvent être considérées et ont en effet été considérées par certains auteurs comme de véritables tumeurs de l’appareil hématopoiétique qui, étant donnés les tissus où elles se développent, retentissent fatalement sur la composition du sang.

Les leucémies présentent en effet cette multiplication cellulaire indéfinie et infectante qui est, nous Tavons vu, un des caractères propres aux cancers: déplus, leur structure anatomique (et leur évolution clinique) est influencée par les rayons X, comme celle des cancers, — plus encore que celle des cancers. Ces signes les rapprochent donc des néoplasies malignes, mais toutefois, il faut le dire, d’autres signes les en différencient, de sorte qu’on ne saurait eonsidérer, avec Bard, la leucémie comme le « cancer du sang » ni, selon la conception de Banti, comme une sarcomatose des organes hématopoiétiques. Nous justifierons plus loin cette conception que d’ailleurs nous n’avons pas été seul à soutenir, et qui est actuellement adoptée par la majorité des hématologistes.

Nous avons étudié plus spécialement la leucémie myéloïde et avons publié sur ce sujet, avec M. Aubertin, deux mémoires, l’un consacré à l’évolution générale de la maladie, à ses lésions anatomiques et à ses complications, l’autre à la classification des « myélomatoses » et ù la place nosologique qu’occupe la leucémie myéloïde dans les maladies des organes hématopoiétiques. Enfin, avec la collaboration du même auteur,

nous avons écrit une monographie très complète de cette affection, qui contient un grand nombre de notions nouvelies et de documents originaux.

la leucémie myéloïde, considérée comme une maladie rare, est en réalité assez fréqucnie et serait plus connue encore si l’on examinait systématiquement le sang de tous les sujets porteurs d’une grosse rate : elle est, d’ailleurs, plus fréquente que la leucémie lymphoïde, surtout étantdonnéque cettedernière est plus rarement méconnue. C’est une maladie de l'ègc adulte mais dont l’âge moyen est moins avancé que celui des cancéreux. Parmi les causes prédisposantes nous avons insisté surtout sur le paludisme dont nous avons remarqué plusieurs fois la présence dans les antécédents de nos malades et que nous avons trouvée on effet assez fréquemment notée, en dépouillant les observations publiées. On connait l’atteinte de la rate dans le paludisme : peut-être les modifications qu’elle subit dans cette affection sont-elles le point de départ d’une hyperplasie qui évolue plus tard vers le type myéloïde.

On sait qu’à la période d’état la splénomégalie constitue en général le seul signe physique que présente le malade : parfois cependant, comme nous l’avons signalé, c’est une pleurésie gauche — à type hémorragique, — qui attire l’attention sur la rate; ou bien des douleurs abdominales vagues (un de nos malades avait été opéré pour appendicite); ou bien encore une douleur brutale due à la rupture de la rate et provoquée par un traumatisme insignifiant.

La rate est très volumineuse, arrivant souvent au pubis, dépassant souvent la ligne médiane, régulière, non douloureuse, non accompagnée d’ascitc. lait capital, que les auteurs ne signalent pas assez explicitement, et sur lequel nous avons insisté, car il constitue à la fois une anomalie anatomique et un bon moyen de diagnostic, les aanglions ne sont pas augmentés de volume : dans la leucémie myéloïde, l’absence d’hypertrophies ganglionnaires est la règle, et cela même aux périodes avancées de la maladie. Si l’on peut trouver des ganglions, ils sont tout au plus gros comme une petite noisette et par conséquent bien différents des énormes paquets ganglionnaires de

myélocytes, des éosinophiles, des globules nucléés. Si le malade guérit, la rate reprend rapidement son volume antérieur et le sang redevient leucémique ; mais bien souvent la mort survient au cours d’une infection, généralement broncho-pulmonaire et d’intensité peu considérahle. La pathogénie de ces modifications leucocytaires est simple : il s’agit de leucolyse d’oi ■igine bactérienne, due aux toxines, comme on a pu le montrer expérimentalement.

Parmi les complications de la leucémie, il faut citer les « phlébites », rangées généralement avec les phlébites des cachectiques. Nous avons montré que cette complication devait être considérée comme une thrombose leucocijtique et non comme une phlébite, car nous avons constaté, plusieurs fois, l’intégrité de la paroi vasculaire, et

l’organisme. Ces thromboses sont constituées par un « caillot primitif » purement leucocytique, non fibrineux, et un « caillot prolongé » Icucocyto-cruorique et fibrineux. Les signes sont ceux de la phlegmatia alba dolens : dans un cas, chez un leucémique atteint de thromboses diverses, nous avons vu survenir la mort subite et avons trouvé au niveau du cœur droit un caillot volumineux et purement leucocytique. Ces thromboses peuvent d’ailleurs être d’origine infectieuse.

L'évolution de la leucémie myéloïde est toujours lente, insidieuse, et c’est en vain que nous avons essayé de surprendre les premiers stades de cette leucémie, soit en examinant le sang de malades présentant des splénomégalies d’intensité moyenne, soit en étudiant histologiquement un certain nombre de rates modérément hypertrophiées dont l’hypertrophie ne nous semblait pas explicable par l’histoire clinique et anatomique de la maladie; mais dans ces cas, nous n’avons trouvé ni myélémie notable, ni transformation myéloïde appréciable du parenchyme splénique. Les avant-stades de la leucémie myéloïde sont donc encore aujoui d hui inconnus (et l’on sait que ce n’est

îgalies avec anémie et réaction myéloïde du sang, c’est-à-dire le appelé « pseudo-leucémie splénique ». Dans ces cas la rate est rouges très abaissés de nombre, le chiffre leucocytaire élevé mais eucémique, les myélocyles beaucoup moins abondants que dans la jr 100), les hématies nucléées assez peu abondantes. Ces caractères mie myéloïde fruste de 1’ « anémie splénique myéloïde » de Vaquez icnte une poussée énorme de globules nucléés avec caryocinèses et ics des hématies. Dans un cas la myélémie prédomine sur la série e sur la série rouge. Ces leucémies frustes ont une évolution lente elles ne se transforment jamais en leucémies caractérisées. Mais e dans ceux do leucémie vraie il faut se garder do pratiquer là irt survient dans les 24 heures après l’intervention, les formes intermédiaires entre la leucémie myéloïde et la leucémie

a leucémie myéloïde est rare : nous en rapportons un cas très net ticularités suivantes : abaissement considérable des polynucléaires, monucléaires non granuleux, forte proportion de globules nucléés mégaloblasles.

tkologigue de la leucémie myéloïde a été étudiée par nous très en )S observations que nous avions suivies cliniquement pendant de , qui est énorme (jusqu’à 7 kilos 1/2 dans une de nos observations) ure selon qu’elle est plus ou moins sclérosée et l’aspect histologique Ion le moment où l’on fait l’autopsie.

St relativement peu avancée dans son évolution, si la rate n’est pas ineuse, on trouve les lésions typiques et pures de l’hyperplasie uscules de Malpighi ont disparu et la rate est formée d’une nappe e ; la pulpe est uniquement constituée par des cellules leucocytaires ntre lès autres, dans un fin réticulum, avec des capillaires élargis issu. Ces cellules sont essentiellement des myélocytes avec un cerdynucléaires; il existe aussi des globules rouges nucléées et des 'est la transformation myéloïde à l’état de pureté, sans sclérose.

3 est plus avancée dans son évolution et si la rate a eu le temps me plus considérable, à la lésion pure du début viennent s’ajoutei aérophagiques d’une part, un léger degré de sclérose d’autre part ouve un épaississement du réticulum et du pigment ferrique libri macrophages.

ertains cas, où l’évolution, plus prolongée encore, a abouti à uni le l’organe, la rate, généralement moins volumineuse (2 à 5 kilog.)

érythrémique . . i Splénomégalie avec polyglobulie ( vraie et cyanose.

S Splénomégalie avec myélémie rouge (globules nucléés) et

i Tumeurs rertes, multiples, à leucocytes indiiréreneiés (grands lymphocytes médullaires)avec leucémie du môme type cellu-

i Tumeurs rouges, multiples àérytlirocyles indifférenciés (se rapprochant du mégaloblastc)

atmi- leucocytaires Mj

nies Niv éryllirocylaircs, et difficiles à )

plasies)!

En étudiant le diagnostic de la leucémie myéloïde, nous avons été amené à reprendre toute ITiistoire du diagnostic des grosses rates et plus particulièrement du diagnostic hématologique des grosses rates.

Il convient tout d’abord d'éliminer les cas où la splénomégalie coexiste avec de volumineuses adénopathies (syndrome spléno-adénique) et-nieux où etlo coexiste avec des symptômes hépatiques nets, ictère ou ascite (syndrome spléno-hépatique). Ce sont les splénomégalies pures qui sont vraiment importantes pour le diagnostic, et, tout d’abord, il va de soi qu’il faut distinguer la grosse rate de certaines tumeurs d’origine intestinale, rénale et môme ovarienne.

Pratiquement, lorsqu’on se trouve en face d’une volumineuse splénomégalie, il diagnoslic indiscutable ; et c’est seulement quand cet examen sera négatif ou ne nous

ment suivie de mort rapide (en 24 heures au plus), comme s’il s’agissait d’un véritable

Dans les cas précédents, il s’agissait de subleucémie myéloïde. Mais il peut y avoir des subleucémies lymphoïdes dans lesquelles, à la splénomégalie pure, se jointune leucoeylose numériquement peu prononcée, mais avec une déviation notable de la formule par augmentation des mononucléaires non granuleux.

Ce sont : la splénomégalie infantile avec anémie et lymphocytémie. c’est-à-dire une forme d’anémie splénique du nourrisson où la réaction leucocytaire est du type lymphoïde au lieu d'être du type myéloïde; la maladie de Banti à son stade préascitique, qui,d’après les auteurs italiens et allemands, s’accompagnerait d’abaissement du chiffre des globules blancs avec lymphocytose ; la grosse rate palustre avec anémie et lymphocytémie, enfin l’anémie splénique de Strumpell qui s’accompagne aussi de lymphocytose.

Troisième cas ; il n’y a ni leucémie, ni subleucémie, mais seulement leucocytose du type banal, c’esl-à-dire polynucléose. La réaction sanguine est moins spécifique, l’hématologie devient d’un moindre secours pour le diagnostic, le champ des hypothèses s’élargit et l’analyse clinique reprend de plus en plusses droits. En ellet, dans cescas, on peut avoir affaire à une véritable leucémie cachée, c’est-à-dire sans réactions sanguines caractéristiques, cas très rares, mais qu’il faut connaître; à une splénomégalie paludique, a une tuberculose de la rate (fièvre, rate parfois bosselée, polyglobulie dans quelques cas), enfin à une splénomégalie avec cyanose et polyglobulie.

A côté des splénomégalies avec polynucléose, nous avons rangé les splénomégalies avec éosinophilie fort rares et encore mal classées.

Enfin il est des splénomégalies sans modifications sanguines, parmi lesquelles on doit signaler la maladie de Gaucher qui, anatomiquement, est une endothéliomatose diffuse de l’appareil hématopoiétique à prédominance splénique. C’est une affection souvent familiale, qui débute dans l’enfance ; de 2 à 7 ans, la rate commence à grossir lentement et progressivement, et finit par atteindre un volume énorme souvent supérieur à celui de la rate leucémique ; le foie ne grossit que tardivement, et parfois on observe de l’ictère et des hémorragies : l’évolution est très lente et peut durer près de 20 ans; le kyste hydatique de la rate (qui peut d’ailleurs s’accompagner d’éosinophilie), et qui est, comme l’a bien montré M. Dieulafoy, une tumeur à évolution plutôt ascendante et thoracique ; enfin le sarcome de la rate, ou splénome.

Dans d’autres cas très rares, il y a mÿé/émie sans .splénoméjalre, et alors il faut faire le diagnostic avec les tumeurs de la moelle osseuse, myélome, chlorome et les tumeurs métastatiques de la moelle où d’ailleurs ; la réaction sanguine est loin d’être

Le traitement ic la leucémie myéloïde est devenu, depuis l’avènemént de la radiothérapie, un des chapitres les plus intéressants de la pathologie sanguine et nous l’avons étudié le plus complètement possible, tantau point de vue des résultats pratiques qu’au point de vue de l’interprélation de ses résultats. La radiothérapie produit toujours une baisse leucocytaire avec amélioration de la formule sanguine, et presque toujours une diminution notable du volume de la rate. 11 se produit tout d’abord une ou plusieurs poussées leucocytaires qui sont dues à une augmentation des polynucléaires neutrophiles. Celte période de réaction dure une ou deux semaines, quelquefois plus, mais

par suite de la diminution progressive des myélocytes et des autres formes anormales : mais il est rare que les myélocytes arrivent à disparaître complètement et ce fait, joint à la polynucléose exagérée, montre qu’il n’est pas exact de dire que la formule est redevenue normale. Le chiffre des globules rouges augmente régulièrement, d’une façon plus lente toutefois que ne. s’abaissent les leucocytes.

En même temps la rate diminue ; elle devient d’abord mobile ou mobilisable, puis sa matité diminue franchement, sauf dans les cas où il y a sclérose splénique marquée ; même dans ces cas, la baisse leucocytaire est très nette, surtout si l’on irradie en même temps les extrémités osseuses. La diminution du volume de la rate est en général plus tardive que la diminution des leucocytes.

Le tableau clinique de la maladie est donc extrêmement modifié par la radiothérapie. Jusqu’où va cette modification? Et jusqu’à quel point peut-on prononcer le mot de guérison? Les résultats sont variables selon les cas.

La guérison clinique temporaire avec rechute est de beaucoup le cas le plus fréquent. Le malade a repris son existence antérieure et il s’estime guéri : parfois le médecin partage son avis ; on cesse le traitement, et, au bout de quelques mois, tous les phénomènes morbides reparaissent peu à peu. Généralement, le traitement repris amène des résultats excellents, mais parfois la rechute résiste au traitement qui avait agi une première fois et le malade succombe.

L’amélioration notable sans guérison est une éventualité assez fréquente; il s’agit de malades chez lesquels la réduction des leucocytes et de la rate ne peut pas arriver,

Il - TRAVAUX SUR LES ANÉMIES

Lésions de la moelle osseuse dans l’anémie pernicieuse.

Ayant eu l’occasion d’étudier cliniquement, hématologiquement et anatomiquement, "en 1884 et 1885, deux cas d’anémie pernicieuse, l’un d’origine gravidique, l’autre d’origine inconnue chez un enfant de 15 ans, nous avions été frappé de ce fait que la seule lésion nette rencontrée à l’autopsie était la translormation tolale de la moelle osseuse en moelle rouge. En effet, dans les deux cas, le fémur, scié de haut en bas, était rempli d’uue moelle couleur lie de vin, absolument semblable à la pulpe splénique. Histologiquement, la graisse avait complètement disparu et la couleur rouge était due à une prolifération énorme des globules rouges à noyau, accompagnée d’ailleurs d’une prolifération notable des myélocytes et des mégacaryocytes; les autre, organes ne présentaient point d’altérations ni macroscopiques, ni histologiques.

Ces constatations étaient alors nouvelles. Elles sont actuellement classiques et Aubertin, dans son travail sur les anémies graves (où figurent ces deux observations, avec quelques autres plus récentes recueillies dans notre service), a montré que cette prolifération rouge de la moelle osseuse était la règle dans les anémies graves, en dehors de la forme aplastique qui présente d’ailleurs un syndrome hématologique spécial.

Quelle que soit l’interprétation qu’on en donne, ce fait est un des plus importanls de l’histoire anatomique et pathogénique de l’anémie pernicieuse.

L’opothérapie médullaire dans l'anémie pernicieuse.

Nous avons étudié, avec M.\I. Aubertin et Louis Bloch, l’action de l’opothérapie médullaire dans un cas d’anémie pernicieuse, et, non seulement nous avons montré qu’à l’exclusion de toute autre thérapeutique, l'ingestion de moelle rouge pouvait rapidement améliorer l’état général et l’état du sang, mais de plus nous avons essayé, par une analyse hématologique suivie de très près, de préciser le mécanisme de cette amélioration.

Les premiers signes de l’amélioration de l’état du sang sont les suivants ; disparition des mégaloblastes de forme anormale qui sont remplacés par des normoblastes; augmentation du chill're total des globules à noyau; augmentation des myélocytes et des éosinophiles; leucocytose totale. Du côté des globules rouges, augmentation des microcytes et macrocytes; puis bientôt augmentation du chiffre total des globules.

Après cette première période d’élaboration hâtive et imparfaite, prend place une période où les réactions leucocytaires deviennent banales cependant que disparaissent les signes héinatologiques qu’on attribue d’ordinaire à l’anémie pernicieuse. Bientôt

biliaire s’élève au-dessus de 5 millions.** " t et le chillre g

Fait intéressant, la valeur globulaire peut rester élevée même alors que le chiltre des globules rouges est remonté presque aux environs de la normale.

En somme, l’opothérapie renforce et régularise l'ell'ort que la moelle osseuse fait pour combaiirc l’anémie. Mais il faut que cet effort existe déjà, car, dans certains cas où les globules nucléés sont peu nombreux, l’pppthérapie est impuissante. 11 en est de même, à plus forte raison, dans la forme aplastique.

Éléments de pronostic dans l’anémie pernicieuse.

(îi« 142-145.)

L amelioration produite par l’opotherapie médullaire chez les anémiques n’est pas durable le plus souvent, et des rechutes mortelles peuvent survenir. Nous avons étudié ces rechutes et montré qu’on pouvait, en pareil cas, prévoir la gravité de la rechute d’après la formule sanguine. Une forte myélocytose, comme dans une de nos observations ou, au contraire, une proportion élevée de lymphocytes, sont signe que l’activité médullaire est déviée ou épuisée et que, par conséquent, les traitements seront

L'hémoglobine musculaire dans les anémies.

Nous avons remarqué que, dans les grandes anémies, on trouve à l’autopsie tous les organes décolorés et extrêmement pâles, mais que cette pâleur est rendue plus frappante encore par la coloration rouge vif des muscles striés (sauf le cœur). Ce fait prouve que l’hémoglobine spéciale qui fait partie intégrante de la fibre musculaire no [larticipc nullement à l’appauvrissement du sang en hémoglobine et que les deux hémoglobines sont absolument indépendantes l’une de l’autre sans que l’une puisse suppléer l’autre. Des faits expérimentaux confirmatifs de cette indépendance des deux hémoglobines ont été publiés par MM. Camus et Pagniez.