LE ROLE DU FACTEUR TERRAIN DANS LA PRODUCTION EXPÉRIMENTALE DU CANCER

Un premier fait d’ordre général se dégage de nos expériences.

Fig. ai. — Souris n° 277. Application de goudron en tramée, de la nuque à la queue.

Petit papillome développé dans la région dorsale supérieure, dont le prélèvement a été fait au 108' jour : a, revêtement cutané complètement dépourvu de follicules pileux (alopécie due au goudron); — h, papillome exubérant : hyperplasie du derme et de l’épiderme, pas de rupture de la basale.

Il a trait au rôle du facteur terrain dans la production expérimentale du cancer par le goudron.

Une même cause (ici le goudron), agissant dans des conditions identiques, ne provoque pas chez tous les animaux les mêmes effets, dans le même temps. Dans l’une de nos séries d’animaux,

certaines souris présentent des tumeurs malignes (30 p. 100), d’autres des tumeurs bénignes (30 p. 100); d’autres des tumeurs qui ont régressé et disparu (10 p. 100); d’autres enfin ont paru complètement réfractaires à tout processus néoplasique (1 o p. 100) quoique les conditions de l’expérience aient été exactement les mêmes. Ces différences ont été observées sur des souris d’un même

Fig. 22. — Souris n° 2S0, au 240 0 jour. Application de goudron en traînée vertébrale.

Dans la région dorsale, deux masses cornées reposant sur une base indurée, adhérente aux plans profonds. Plus bas, ulcération lombaire avec bourrelet périphérique induré et fixé aux tissus sous-jacents. On a ici un exemple de tumeur à début multiple. L’examen histologique a montré qu’il s’agissait d’épithélioma. .

élevage, de même âge, souvent de même portée, vivant dans la même cage, et qui toutes ont été badigeonnées avec la même solution de goudron.

Ces résultats mettent donc en valeur la différence assez importante qui existe dans l’état de réceptivité des animaux d’une même espèce et l’importance du rôle joué par le facteur terrain.

Ils montrent qu’il existe dans la production expérimentale du cancer, comme pour le cancer par greffes, une immunité naturelle propre à certains individus. Si l’étude de l’immunité anticancéreuse, immunité naturelle ou artificielle à l’égard des greffes, est aujourd’hui bien connue, depuis les travaux d’Ehrlich

Fig. 25. — Souris n° 229. Applications de goudron sur la nuque.

Aspect des lésions au 179" jour.

Épithélioma malpighien ulcéré : a, ulcération superficielle; — b, boyaux néoplasiques infiltrant profondément le derme ; — c, épithélium normal.

et Bashford, il n’est pas de même pour le cancer provoqué expérimentalement; les auteurs ont peu insisté jusqu’ici sur ces faits qui cependant ressortent très nettement de nos recherches personnelles.

On sait toutefois que le cancer provoqué comme celui du goudron réalise des conditions biologiques très différentes de celles du cancer greffé. Fibiger, en effet, a montré qu’une souris . porteuse d’un greffon cancéreux n’était nullement immunisée contre le cancer du goudron, -et inversement qu’une souris

atteinte d’un cancer du goudron pouvait faire spontanément une tumeur mammaire. Mais c’est tout ce que l’on sait jusqu’ici et la question de l’immunité anti-cancéreuse provoquée reste entièrement posée.

En outre, nos expériences mettent également en valeur la pré-

Fig. 24. — Souris n° 229. Infiltration êpithèliomateuse profonde au-dessous de Vulcération.

Envahissement des gaines lymphatiques périnerveuses : a, boyaux néoplasiques infiltrant le derme; — b, tronc nerveux engainé de cellules cancéreuses; — c, tronc lymphatique périnerveux gorgé de cellules néoplasiques.

disposition de certains animaux à faire des tumeurs bénignes et d’autres à faire du cancer; il y a donc là des différences notables dans la gamme des réactions néoplasiques.

Pourquoi certains sujets ou certains animaux font-ils plus facilement des tumeurs bénignes, d’autres des tumeurs malignes?

Les premières sont-elles des stades prémonitoires des secondes?

A ce propos, il y a lieu également de souligner le fait suivant difficile à expliquer ! v

Quand, après badigeonnage au goudron, des souris présentent des tumeurs multiples, celles-ci se transforment le plus souvent en cancer (14 tumeurs malignes pour 5 bénignes sur 19 cas de tumeurs dans la série C à début multicentrique). Quand, au contraire, le début de la néoplasie est unique, ce sont les tumeurs bénignes qui sont les plus fréquentes (11 tumeurs pour 9 malignes sur 20 cas dans la même série).

Pour ce qui a trait au sexe ou à l’àge, nous n’avons pu constater jusqu’ici de différence dans l’apparition des lésions. L’état physiologique de gestation ou de lactation au contraire nous a paru, dans un cas tout au moins, provoquer la régression de papillomes macroscopiquement bénins, mais nous ne tirerons aucune conclusion d’un fait isolé.

De ces recherches il ressort dès maintenant que si des causes très diverses peuvent produire du cancer, les mêmes causes agissant dans les mêmes conditions n’en provoquent pas toujours. Ceci souligne encore une fois l’importance du rôle joué par « le facteur terrain » dans le cancer provoqué expérimentalement.

Influence des facteurs d’irritation locale et du siège de l’application dans le cancer du goudron chez la souris (en collaboration avec G. Roussy et E. Peyre). Association française pour l'étude du Cancer, juillet 1924.

I. Influence des scarifications. — On sait que M. Deelman, au cours d’une intéressante série de recherches, a montre qu’il était possible de raccourcir notablement le temps nécessaire à l’apparition du cancer du goudron, en procédant à des scarifications à l’endroit même des badigeonnages. Le but est d’établir un contact intime entre la cellule épithéliale et la substance goudronneuse, et les expériences, réparties sur plusieurs séries d’animaux, ont amené cet auteur aux conclusions suivantes :

a) Grâce à cette pratique, les tumeurs apparaissent non plus au bout de plusieurs mois, mais après quelques semaines.

b) Les scarifications ne sont utiles qu’au début de l’application du goudron, et il est inutile de répéter ce traumatisme jusqu’à production de tumeurs.

c) Cet auteur pense enfin que certains animaux, comme le rat ou le lapin, ne font pas de cancer parle goudron en raison de

Pig. 25. — Souris n° 229. — Métastase pulmonaire entourée d’une réaction inflammatoire au niveau des alvéoles.

a, alvéoles pulmonaires avec œdème et polynucléaires; — b, boyaux épithéliaux du type malpighien, ébauchant des globes cornés.

l’épaisseur de la couche cornée de la peau (exception faite pour l’oreille). Les scarifications, en permettant au goudron de franchir cette barrière protectrice, aideraient à déclencher des cancers chez ces animaux jusqu’à présent réfractaires.

Les recherches que nous avons poursuivies suivant la tech-

nique de Deelman ne nous ont pas donné de résultats conformes aux siens, ans ^ ière série de 45 souris, trois séances de scarifications ont été pratiquées, au moment ■■ ■£****£ nages • une première scarification accompagnant le premier badigeonnage, une deuxième avec le quatrième ou cinquième

badigeonnage, la dernière effectuée le 25 e jour environ après le début de l’application. Les scarifications ont consisté en quatre ou cinq traits de vaccinostyle. Les badigeonnages ont été pratiqués avec un goudron français dont nous avons fait faire 1 analyse chimique et qui est très pauvre en arsenic.

Les résultats de ce premier lot sont les suivants :

4 souris survivantes au 250 e jour, indemnes de toute tumeur.

41 mortes sans lésion du 28 e au 178' jour.

is souris témoins ont subi parallèlement les badigeonnages avec le même goudron sans scarification : 7 sont mortes alopéciques et 8 survivent dont les lésions sont réparties ainsi :

i ulcération infiltrée (épithélioma vérifié histologiquement), 7 alopécies simples.

g. Dans Une deuxième sérielles scarifications sont prati-

Fig. 27. — Souripn" '1495, témoin (série radium).

Badigeonnage au goudron, sans application de radium, au 240“ jour.

Papillome de la région sacrée.

quées par raclage au vaccinostyle jusqu’à apparition de sérosité. Elles sont régulièrement espacées de* 8 jours en 8 jours et répétées à quatre reprises. Là encore les résultats ont été négatifs. Parmi les 45 souris ainsi traitées, 27 sont mortes du 12 e au 140 e jour; 18 survivent (170 e jour), ne présentant que de l’alopécie simple.

Parmi les 15 souris témoins observées comparativement, 10 sont mortes du 7 e au 106 e jour, 5 survivent au 170 e jour avec une simple alopécie sans tumeur.

Nous avons utilisé pour le deuxième groupe du goudron qui nous a été aimablement envoyé d’Amsterdam par M. Deelman lui-même.

On voit ainsi que, quel que soit le mode de scarification utilisé, sur deux séries de 45 animaux, nous n’avons obtenu au 250 e jour aucune tumeur, et nous n’avons donc pu raccourcir le délai d’apparition des tumeurs. Bien plus, c’est parmi les 30 souris témoins, exemptes par conséquent de traumatisme adjuvant à l’application de goudron, que nous trouvons la seule ulcération infiltrée dans laquelle l’examen histologique nous a montré une prolifération épithéliomateuse malpighienne à globes cornés avec boyaux néoplasiques infiltrant le derme.

II. — Influence de Tirritation produite par des applications de radium précédant le badigeonnage du goudron. — Nous avons cherché par ailleurs quels étaient les effets du rayonnement du radium comme facteur d’irritation précédant et accompagnant le badigeonnage au goudron.

Ces expériences, faites avec la collaboration de Mme Simone Laborde, ont été conduites de la façon suivante :

10 souris reçoivent au niveau de la région sacrée trois applications pratiquées avec un appareil émaillé plat, de 4 centimètres carrés, contenant 16 milligrammes de radium-élement sans filtre. Durée totale d’application : 1 h. 10.

Première application, le 2 décembre, pendant io’.

^Deuxième application, le 2 janvier, pendant 50'.

Troisième application, le 22 mars, pendant 30'.

10 souris reçoivent au niveau de la région sacrée trois applications de la même plaque avec, cette fois, filtre de .0,2 millimètre. Al.

Première application, ie 11 décembre, pendant 45 .

Deuxième application, le 27 décembre, pendant 60 .

Troisième application, le 20 mars, pendant 60 .

Durée totale : 2 h. 45'.

Le badigeonnage au goudron a été commencé dès l’apparition des ulcérations provoquées par l’application de radium, c’est-àdire au bout de 10 jours environ.

Dans ces deux séries, les badigeonnages de goudron, répétés tous les trois jours, furent commencés le 13 janvier et suspendus le 31 mai (140 e jour). Notons seulement une interruption de 10 jours, du 20 au 30 mars, car le goudron paraissait cicatriser

l’ulcération provoquée par les premières applications de radium.

40 souris témoins sont badigeonnées parallèlement sans irradiation.

Les résultats sont les suivants :

i° Pour les souris irradiées sans filtre :

Deux tumeurs infiltrées à leur base sont apparues au 208' jour après le début des irradiations (c’est-à-dire au 167 e jour après le début des badigeonnages).

Une ulcération simple tardivement apparue au 170 e jour se cicatrise au bout de 15 jours, sans laisser d’autres traces qu’un aspect kératosique banal.

2 0 Pour les souris irradiées avec filtre d’Al. les résultats sont absolument négatifs.

3 0 Enfin les sujets témoins, simplement badigeonnés au goudron, ont présenté au 240 e jour, pour deux d’entre eux, un petit papillome non infiltré apparu au 180 e jour, pour les autres une simple alopécie transitoire ou durable.

III. — Influence du siège du badigeonnage sur l'éclosion des tumeurs. — Au cours de nos recherches, nous avons pratiqué à plusieurs reprises, à côté 'des applications punctiformes, des badigeonnages en traînée vertébrale. Nous avons été frappés par ce fait que les tumeurs apparaissaient avec une électivité remarquable dans la région intercapsulaire; en outre, dans les cas où se produisaient des tumeurs multiples, le long de la traînée goudronnée, les premières lésions naissaient au niveau de la nuque, et se montraient presque toujours plus volumineuses macroscopiquement, ou plus malignes histologiquement que celles de la région sacrée. Y a-t-il donc un siège de prédilection où l’action du goudron est plus spécialement cancérisante?

Nous avons cherché à éclaircir ce point en procédant méthodiquement de la façon suivante :

i° Une première série d’animaux badigeonnés en traînée vertébrale nous a montré-:

que la région scapulaire est souvent la seule région qui présente des ulcérations ou des tumeurs.

que les premières et les plus volumineuses tumeurs apparaissent toujours dans la région interscapulaire ; plus tard seulement des lésions moins importantes apparaissent dans la région lombo-sacrée.

Dans une deuxième série , les badigeonnages sont effectués sur deux points, l’un interscapulaire et l’autre lombo-sacré. Ici, l’électivité de la localisation interscapulaire est très nette;

3° Enfin dans une troisième série , les badigeonnages ont été pratiqués uniquement sur la région lombo-sacrée et sur, 120 souris, une seule tumeur infiltrée est observée.

Pour expliquer ce tait, nous pensons pouvoir invoquer l’influence locale du facteur terrain et supposer que les diverses régions de la peau d’une même souris ne sont pas également aptes à produire du cancer malpighien.

En présence des résultats contradictoires obtenus par Deelman et par nous-mêmes, sur le rôle des scarifications dans l’éclosion du cancer, nous avons, dès le mois d’octobre 1923, repris une deuxième série d’expériences de contrôle.

I. Influence de l’action du radium. — 30 souris reçoivent au début du mois d’octobre, une application de radium non filtré (une demi-heure avec l’appareil plat de 16 mmg. de Ra élément, abrité par un écran de plomb percé en son centre d un orifice de 1 cm. de diamètre), puis une seconde application identique un mois après, et enfin une troisième au cours du mois de décembre. Le badigeonnage est commencé i 5 jours après la première application de Ra, et continué dans les mêmes conditions que ci-dessus, trois fois par semaine pendant 110 jours.

* 5 souris meurent dans les 50 premiers jours.

Pour les 25 souris vivantes, les résultats sont les suivants :

Au 130' jour, on note l’apparition de la première tumeur.

170 e 0 n note l’apparition de deux nouvelles tumeurs.

210 e on note l’apparition d’une nouvelle tumeur.

Soit au total : 4 cancers.

Ceci donne, comme pourcentage de cancer par rapport aux tumeurs bénignes et aux cas négatifs :

4 tumeurs infiltrées, soit .

4 tumeurs bénignes, soit.

17 cas négatifs, soit . . .

Cette deuxième série d’expériences ne vient donc pas confirmer nos premiers résultats; elle montre que l’irritation produite par le radium filtré ou non filtré donne des résultats

contradictoires, suivant les séries d’animaux mises en expériences, et ne semble pas, par conséquent, jouer un rôle constant dans l’éclosion du cancer du goudron chez la souris.

II. Influence des scarifications . — Une série de 45 souris est divisée en deux lots. Un premier lot de. 30 souris est destiné a être scarifié au cours du badigeonnage; un deuxième lot de 15 souris sert de témoin.

Le premier lot reçoit une fois par semaine, à neuf reprises successives, des scarifications sur la région interscapulaire. L’application du goudron est faite,, à ce niveau, trois fois par semaine, pendant 110 jours, puis interrompue à ce moment.

4 souris meurent au début des applications : pour les 26 souris vivantes* voici les résultats obtenus :

Au 130 e jour, on note. . 5 tumeurs malignes.

— 170 e — ..... 4 nouvelles tumeurs, soit 9 au total.

— 210 e —r .Pas de nouvelles tumeurs malignes.

Le pourcentage des tumeurs malignes par rapport aux bénignes et aux cas négatifs se présente comme suit :

9 tumeurs malignes, soit.34,6 p. 100

4 tumeurs bénignes, soit.15,3 —

13 cas négatifs, soit . .50 —

Au contraire, chez les 15 souris témoins, on note :

Au no 8 jour. 1 tumeur maligne.

, — 130 e — . . . . ..2 tumeurs malignes.

Le pourcentage chez ces souris témoins s’établit de la façon suivante, en éliminant 3 animaux morts au début de l’expérience :

4 tumeurs infiltrées, soit. 33,3 p. 100

4 lésions papillaires bénignes soit. 33,3 —

4 cas négatifs, soit..* . . . . 33,3 —

En termes de conclusions, cette deuxième série d’expériences, comme la première, nous a conduits à des résultats différents de ceux obtenus par Deelman. Ils montrent qu’il est difficile, à l’heure actuelle, d’affirmer que les traumatismes divers, en particulier les scarifications, jouent un rôle activant dans l’éclosion du cancer expérimental du goudron chez la souris.

D r Leroux. &

Nos résultats sont, par contre, conformes à ceux de Daels et de Derom qui ont publié récemmment des faits qui viennent a l’appui de nos conclusions en montrant que des traumatismes divers : piqûres, brûlures, passage de fils sous la peau, n activaient en rien la cancérisation, et que ces lésions semblaient même dans quelques cas exercer une action empêchante.