PATHOLOGIE GENERALE. — III

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du ciment qui unissent les cellules endothéliales ; rien ne s'oppose cependant à penser qu'ils peuvent également perforer les cellules elles-mêmes. Engelmann, qui a repris cette question, conclut à la sortie des leucocytes par les lignes de ciment.

Tous les leucocytes du sang sortent-ils indistinctement hors des vaisseaux pendant l'hyperdiapédèse inflammatoire ?

Cette question est importante. L'attention est actuellement très portée sur les différentes variétés de leucocytes et sur l'étude comparative de leur rôle et de leurs propriétés.

Les leucocytes sont des cellules toujours nucléées, nues, sans exoplasme. Ils ont été surtout étudiés par Schultze, Ehrlich et son école, Flemming, Maurel, Jolly, etc., au point de vue des caractères de leurs variétés. 11 faut surtout bien connaître les découvertes d'Ehrlich sur l'affinité des protoplasmas vis-à-vis des différentes couleurs d'aniline. Ehrlich a divisé les couleurs d'aniline (qui sont des sels) en basiques, acides et neutres. Les couleurs basiques sont celles dont la base est colorante, tandis que l'acide ne l'est pas (fuchsine, violets, bleus, etc., presque toutes les couleurs d'aniline couramment employées). Dans les couleurs acides, au contraire, l'acide est colorant, la base ne l'est pas (éosine, picrates, etc.). Les couleurs neutres sont celles qui sont composées d'un acide et d'une base doués tous les deux du pouvoir colorant (picrate de rosaniline).

Cette distinction est très importante. Les matières albuminoïdes et tout particulièrement les nucléines sont acides et se combinent facilement avec la base des couleurs basiques. C'est pour cela que le bleu de méthylène, par exemple, colore si bien les cellules. Pour fixer les couleurs acides, il faut des particules qui ne soient pas elles-mêmes acides, sinon il s'agit d'une teinture et non d'une combinaison élective.

Ces principes almis, divisons les leucocytes. On trouve dans le sang de l'homme : 1° Des lymphocytes (fig. 17, 1), petites cellules arrondies, à

Fig. 17. — Principaux éléments figurés du sang de l'homme sain. H, globule rouge. — 1, lymphocyte. — 2, grand leucocyte mononucléaire. — 5, leucocytes polynucléaires. — 4, leucocyte éosinophile. — Avec coloration par l'éosine et le bleu, le globule rouge et les granulations éosinophiles sont roses; le protoplasma est légèrement rosé; les noyaux sont bleus.

peine plus volumineuses qu'un globule rouge, presque complètement occupées par le noyau, n'offrant qu'une mince couche protoplasmique. Le noyau est arrondi, légèrement excentrique, se colore fortement par les couleurs basiques d'aniline, avec des masses chromatiques irrégulièrement réparties. Le protoplasma se colore faiblement par les couleurs acides.

DIAPÉDÈSE.

2° Des grands mononucléaires, ayant 15 à 20 jj» de diamètre, avec un noyau vésiculeux et un protoplasma en général homogène (fig. 17, 2). On trouve naturellement toutes les formes de transition entre le petit lymphocyte et le grand mononucléaire, suivant que le protoplasma est plus ou moins abondant. On a souvent créé une classe spéciale <Y intermédiaires. En réalité, lymphocytes, intermédiaires, grands mononucléaires, sont des formes très voisines, différant seulement par le volume. Tous ces leucocytes sont d'autant plus immobiles, privés de mouvements amiboïdes que leur protoplasma est moins abondant.

5° Des polynucléaires, plus petits que les plus grands mononucléaires (7,5 à 10 \x). Ils paraissent avoir plusieurs noyaux parce que leur noyau est profondément lobé (fig. 17,5). Ce dernier prend fortement les couleurs basiques. Le protoplasma se teint légèrement en rose par l'éosine, il ne garde pas les couleurs basiques. 11 contient des granulations presque toujours néutrôphiles, rarement basophil'es. Ces polynucléaires sont doués de mouvements amiboïdes très vifs.

4° Des éosinophiles (fig. 17, 4). Les éosinophiles sont de grosses cellules arrondies, à noyau en apparence multiple. Ce noyau diffère de celui des polynucléaires; il est formé de masses vésiculeuses, se colorant mal par les couleurs basiques. Des filaments nucléaires relient les différentes parties du noyau. Quant au protoplasma, il est rempli de grosses granulations régulières qui gardent les couleurs acides, telles que l'éosine, ce sont les granulations éosinophiles d'Ehrlich. Les éosinophiles sont peutêtre mobiles, ils le sont en tous cas très peu.

Ehrlich a noté, en outre, chez certains leucocytes, des granulations se colorant en brun par la solution iodo-iodurée (réaction iodée). Le protoplasma tout entier peut être transformé en masse brune (Kaminer). Cette réaction ne s'observe jamais à l'état normal, mais dans la leucocytose de la septicémie, de la phtisie, etc. Il y a toujours, dans ces cas, hyperleucocytose inflammatoire (complications inflammatoires). La réaction iodée est fréquente chez les diabétiques où les leucocytes contiennent du glycogène. Elle existe chez les cancéreux en cas de complication septique. Cette réaction iodée est donc particulièrement intéressante puisqu'elle est le plus souvent un attribut de l'inflammation. Les injections de toxine diphtérique peuvent la faire apparaître.

Le sang du cheval est particulièrement favorable à l'étude des globules blancs, car ceux-ci sont plus volumineux que chez l'homme, avec des hématies plus petites. On y constate deux variétés de mononucléaires, les clairs et les opaques; il y a aussi de grands mononucléaires clairs. Les polynucléaires n'ont pas de granulations neutrophiles. Les éosinophiles sont plus abondants que dans le sang humain et ont deux noyaux. 11 existe aussi de gros globules à deux noyaux et à grosses granulations se colorant par le bleu (Hayemj.

Il importe de savoir quelle est la proportion de ces différentes variétés de leucocytes, quel est X équilibre leucocytaire.

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DE L'INFLAMMATION

Chez l'homme, les polynucléaires sont les plus nombreux (60 à 75 pour 100), les mononucléaires de toute sorte comptant pour 25 à 58 pour 100. Les éosinophiles sont très rares (2 pour 100). Chez le vieillard, les polynucléaires augmentent; chez l'enfant, au contraire, ce sont les mononucléaires qui dominent. La figure ci-jointe, empruntée à Chantemesse, donne une idée de la répartition des différentes formes de leucocytes chez l'homme (fîg. 18).

Pour la plupart des auteurs, et spécialement pour Everard, Demor et Massart, pour Maurel, toutes ces variétés de leucocytes ne sont que des représentants des différentes périodes de l'évolution du globule blanc. On peut même observer des leucocytes encore plus jeunes que les lymphocytes, complètement privés de mouvements et plus petits que les hématies. Ils grossissent, acquièrent les mouvements amiboïdes, se meuvent sur place, puis peuvent progresser, deviennent granuleux (adultes), enfin déclinent, ne sont plus mobiles que sur place et meurent.

Les lymphocytes et mononucléaires viennent des organes lymphoïdes ; les polynucléaires de la moelle des os.

Toutes ces notions seront utilisées pour l'étude de la leucocytose (page 479).

A. leur aide nous pouvons savoir quelle est la variété de leucocyte qui sortira le plus volontiers des vaisseaux par la diapédèse. Ce sont les grands mononucléaires et les polynucléaires. Ce sont, en effet, ces derniers qui présentent au maximum les propriétés d'irritabilité, de contractilite ', d'adhésivité, leur permettant de pousser des pseudopodes et de traverser les parois vasculaires ; ils sont bien nommés : cellules migratrices; leur migration est active. Les lymphocytes trop jeunes, les vieux leucocytes ne sont pas mobiles, ils ne peuvent diapéeléser qu'au même titre que les globules rouges, c'està-dire passivement.

Cette constatation est très intéressante parce que, comme nous le verrons, ce sont précisément ces polynucléaires qui jouent le rôle actif dans la défense de l'organisme.

Il ne faut pas oublier, cependant, que, grâce à la prolifération cellu-

Fig-. 18. — Équilibre leucocytaire de l'homme sain, pendant 5 jours.

(D'après Chantemesse et Rey.)

1. Leucocytes éosinophiles. — 2. Leucocytes intermédiaires entre les lymphocytes et les grands mononucléaires. — 3.

Lymphocytes. — A. Leucocytes grands mononucléaires. — 5.

Leucocytes polynucléaires.

CHIMIOTAXISME.

laire, de nouveaux lymphocytes naîtront clans le foyer enflammé. Toutes les variétés de leucocytes existent dans ce dernier.

Nous dirons au paragraphe suivant un mot de la question suivante. L'hyperdiapédèse inflammatoire ne serait-elle pas due en partie aux propriétés chimiotactiques des leucocytes, qui déjà, à l'intérieur des vaisseaux, seraient attirés vers le point extra vasculaire irrité? Ainsi s'expliquerait non la diapédèse en elle-même, mais les différences d'intensité de celle-ci suivant la nature de l'agent phlogogène.

§ H. — CHIMIOTAXÏE DES LEUCOCYTES

Nous avons successivement étudié les différentes phases de la diapédèse; nous avons conduit le globule blanc en dehors du vaisseau, dans le tissu périvasculaire. Arrivés là, que deviennent les leucocytes? Vont-ils errer au hasard? Vont-ils s'accumuler en des points précis? Dans ce cas quelle force les attire? Quel est le mécanisme de cet exode vers un but défini?

Dans la dernière phase de l'expérience de Cohnheim, les globules blancs forment un véritable manchon extérieur aux veinules et capillaires. En réalité, dans les différentes inflammations, on voit assez rapidement les leucocytes se diriger vers un point donné, souvent assez loin du vaisseau dont ils sont sortis, et s'y accumuler. Dans l'inflammation de la cornée (tissu avasculaire), par exemple (voy. p. 425), les leucocytes, sortis des vaisseaux péricornéens, infiltrent tout le tissu kératique en se dirigeant vers la région cornéenne irritée. Or, si les mouvements amiboïdes, qui s'exercent dans les exsudats interstitiels en toute liberté, nous expliquent bien leur progression, ils ne peuvent suffire à nous faire comprendre pourquoi cette progression est raisonnée, pourquoi les leucocytes vont s'accumuler vers le point primitivement irrité, enflammé; on dirait une espèce d'instinct qui les pousse à aller secourir une position menacée. Leur sensibilité tactile ne nous donne pas de solution satisfaisante de ce problème.

Pendant longtemps cette marche intelligente des leucocytes est restée entourée d'obscurité, et n'a pas peu contribué à rendre un peu idéaliste la théorie de la phagocytose. On sait aujourd'hui que, en dehors de la progression naturelle à tout être doué de mouvements amiboïdes (sensibilité tactile), les leucocytes sont guidés dans les régions enflammées par la composition des liquides exsudés, et le degré de dilution en un point donné des substances solubles qu'ils contiennent. C'est ce qu'on appelle la sensibilité aux substances chimiques ou chimiotaxisme des leucocytes.

Le mot de chemiolaxis a été créé, en 1884, par Pfeffer pour désigner la propriété qu'ont certains organismes végétaux inférieurs mobiles de se diriger vers les solutions de quelques substances spéciales. Engelmann

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DE L'INFLAMMATION

avait déjà noté le fait, en 1881, mais ce dernier acquit seulement toute «sa portée avec les travaux de Stahl, de Bary, Pfeffer, en 1884. Stahl montre en effet que le plasmodium ÏÏMihalium septicum se dirige vers une infusion d'écorce de chêne, mais fuit une solution sucrée; ces organismes ont donc une sensibilité tout à fait spéciale pour tel ou tel groupe de substances; ils sont attirés vers les unes et repoussés par les autres. Gela est si vrai qu'en plaçant plusieurs fois de suite le plasmodium

Mthalium septicum en présence d'une solution sucrée, on finit par l'habituer à ce milieu vers lequel il peut arriver a se diriger. De Bary fait une constatation importante : les plasmodium des myxomycètes n'absorbent que les parcelles solides organiques, attirés qu'ils sont par certaines substances émanées de celles-ci.

Mais, c'est Pfeffer qui a poussé le plus loin l'étude de ce point si intéressant. 11 a démontré que cette locomotion des organismes inférieurs ne tient pas à des mouvements de diffusion des liquides, mais est spéciale à chaque substance dissoute. C'est bien la nature spécifique des substances chimiques qui est la cause du phénomène; il y a des excitants spécifiques qui attirent tel organisme et non un autre. L'acide malique attire tout particulièrement les filaments séminaux des Fougères et des Sélaginelles. On trouvera, dans les mémoires de Pfeffer, de Stange, des tableaux comprenant les. propriétés attirantes ou repoussantes d'un grand nombre de substances sur ces végétaux inférieurs. Citons encore Rosen et Zopf. Le premier voit que les spores de Chytridium zygnematis sont attirées par les produits de décomposition des cellules mortes de zygnèmes; le second constate l'attraction des grains de pollen sur les zoospores des Chytridiacées. Le chimiotaxisme positif ou négatif (suivant que les organismes sont attirés ou repoussés) était donc connu des botanistes dès 1884.

Massart, en 1889, expérimente sur des Bactéries et ïnfusoires ciliés. Il voit que, parmi ces êtres, les uns évitent des solutions salines concentrées, d'autres y entrent en perdant une partie de l'eau de leur protoplasma, et que d'autres enfin pénètrent en s'accommodant très bien de la concentration. Mais, en somme, en 1889, le chimiotaxisme n'avait pas encore sa place en biologie animale.

Cette même année, Peckelharing (d'Utrecht) montre, le premier, que les leucocytes de la grenouille se dirigent plus volontiers vers un morceau d'ouate imbibé d'une culture de charbon, que vers un morceau d'ouate témoin. Il en conclut que les bacilles sécrètent une substance qui attire les leucocytes. Ce fait ne fixa pas l'attention. Il n'en fut pas de même des publications de Massart et Bordet qui firent grand bruit en 1890-1891, et introduisirent en pathologie générale la notion des propriétés chimiotactiques des leucocytes. Dès leur premier mémoire ils en firent une application précisément à la pathogénie de l'inflammation, dont ils édifièrent une nouvelle et trop exclusive théorie.

Pour Massart et Bordet, les leucocytes comme beaucoup d'êtres unicellulaires possèdent deux sensibilités : tactile et chimique. La sensi-

CHÏMIOTAXISME.

bilité tactile explique les différents aspects des leucocytes décrits par Ranvier dans une goutte suspendue. Les leucocytes en présence d'un corps résistant (la lamelle) s'étalent pour prendre contact par la plus grande surface possible; ceux qui sont à la surface libre de la goutte, poussent des pseudopodes à cause de la tension superficielle (travaux de Plateau et Van der Mensbrugghe) ; enfin, ceux qui sont au centre delà goutte restent sphériques. C'est grâce à cette sensibilité tactile que les leucocytes sortent des vaisseaux par diapédèse ; jusqu'au point où nous avons conduit le processus inflammatoire, cette seule sensibilité tactile a suffi à tout nous expliquer. Une expérience classique démontre bien son importance : si on introduit un morceau de moelle de sureau dans le sac lymphatique dorsal de la grenouille, la moelle de sureau est bourrée de leucocytes en moins de vingt-quatre heures. Cette sensibilité était connue bien avant les travaux de Massart et Bordet. Il n'en était pas de même de la seyisibilité des leucocytes aux substances chimiques.

Massart et Bordet l'ont bien mise en relief par une série d'expériences, dont le type peut se résumer ainsi : on introduit dans la cavité abdominale de la grenouille des tubes de verre capillaires, fermés par un bout, remplis d'une des substances chimiques à étudier; au bout de vingtquatre heures, on examine au microscope le liquide contenu dans le tube pour y constater l'abondance ou l'absence des leucocytes. Les substances essayées ont été des cultures stérilisées de six espèces microbiennes : celles du staphylocoque pyogène ont présenté au plus haut degré la puissance attractive. Le bouillon non ensemencé ne la possédait pas. Enfin, Massart et Bordet ont montré que les produits de désassimilation des cellules lésées et même des déchets de la nutrition normale attirent à distance les leucocytes. Par contre, certaines substances microbiennes ou autres attirent peu les leucocytes.

Les anesthésiques suppriment les deux sensibilités des leucocytes ; le chloroforme, le chloral empêchent la formation des pseudopodes et la locomotion vers les produits solubles du staphylocoque pyogène; ce qui est d'ailleurs rationnel.

Telles sont les expériences capitales de Massart et Bordet. Elles ont été reproduites par une foule d'expérimentateurs. Nous citerons spécialement Gabritchewsky qui a étendu le champ expérimental des auteurs précédents en opérant, par la même méthode, sur des larves d'axolotls et sur des lapins, avec une foule de substances organiques et inorganiques. 11 a montré que les cultures filtrées à travers le filtre Chamberland attirent aussi bien les leucocytes que les cultures complètes : point important sur lequel nous allons revenir. Le travail de Gabritchewsky se termine par un tableau de substances a chimiotaxie négative, indifférente ou positive. Presque toutes les cultures stérilisées de microbes, pathogènes ou non pathogènes, y sont classées dans le groupe positif, sauf la culture de choléra des poules qui possède la chimiotaxie négative. Les substances nutritives (bouillon, sels, peptone, etc.) ont une chimiotaxie indifférente.

[J. COURMONT

DE L'INFLAMMATION

En résumé, il faut conclure des recherches de Peckelharing, Massart et Bordet, Gabritchewsky, etc., que les leucocytes possèdent une sensibilité spéciale de leur protoplasma aux substances solubles. Ils sont attirés vers certaines, repoussés par d'autres (*), quelquefois indifférents. Les substances solubles fabriquées par les microbes influencent considérablement les leucocytes de cette façon ; elles doivent donc jouer un rôle considérable dans la patho génie de l'inflammation, dans la locomotion des leucocytes à travers la région enflammée, où elles sont précisément en solution concentrée. L'expérience démontre d'ailleurs ce rôle des substances solubles microbiennes ; on attire les leucocytes au moyen du liquide provenant d'une culture de staphylocoque filtrée vivante (Gabritchewsky, etc.). Buchner, en 1890, déniait aux sécrétions des bactéries le pouvoir d'attirer les leucocytes ; il pensait que seules les protéines contenues dans le corps des microbes en étaient capables. Il en résulterait pour lui que l'afflux des leucocytes ne pouvait s'effectuer qu'après la mort des microbes mettant leurs protéines en liberté. Cette théorie n'est plus admise aujourd'hui; on est plus éclectique. Les leucocytes sont influencés dans la région enflammée par les substances solubles mises en liberté par les microbes vivants, ou provenant de leurs cadavres, et aussi par celles qui peuvent avoir les cellules des tissus pour origine, ainsi que l'ont déjà soutenu, en 1890, Massart et Bordet.

Donc : les leucocytes sortis des vaisseaux se dirigent dans les exsudats de la région enflammée, non plus seulement grâce à un mouvement amiboïde dû à leur sensibilité tactile, mais aussi en raison de la sensibilité chimique de leur protoplasma. Telle est la raison d'être de leur accumulation en certains points déterminés, autour des microbes envahisseurs, autour des déchets cellulaires qu'ils vont chercher à englober. 11 ne peut y avoir aucun doute à ce sujet.

En général, les microbes peu virulents attirent mieux les leucocytes que les virus très actifs (Massart). C'est cependant l'inverse pour la diphtérie. Massart a montré que ce ne sont pas les substances toxiques qui sont douées de propriétés chimiotactiques ; il y a des substances spécialement chargées de produire la chimiotaxie. 11 pense aussi que la vaccination opère une véritable éducation des leucocytes. Quoi qu'il en soit de ces points spéciaux, le rôle de la chimiotaxie est considérable pour expliquer la distribution des leucocytes dans une région enflammée.

Massart et Bordet ont voulu aller plus loin; ils ont fait jouer à la chimiotaxie un rôle exagéré. Elle suffirait, pour eux, à expliquer l'immunité et la prédisposition; elle résumerait les causes de l'inflammation. Bouchard

(1) Werigo, en 1894, a soutenu que la chimiotaxie négative des leucocytes n'existe pas; il y a plus ou moins ou pas de chimiotaxie positive, mais jamais le leucocyte n'est repoussé. Les substances (acide lactique) qui, ajoutées aux solutions attractives, détruisent le chimiotaxisme positif agiraient simplement en paralysant les leucocytes. La chimiotaxie négative existe bien chez les êtres inférieurs, mais aurait disparu par sélection. Massart admet cependant la chimiotaxie négative des leucocytes ; il pense môme qu'une solution très concentrée de substance attractive peut être répulsive.

FONCTIONS DES LEUCOCYTES.

avait montré que les leucocytes pénètrent en foule dans une cellule de Hesse remplie de culture de bacille pyocyanique et introduite dans l'oreille d'un lapin neuf, tandis qu'ils sont peu abondants si on injecte en même temps de la culture stérilisée dans les veines de l'animal. Cette expérience fut le point de départ des travaux de Charria, Gley, Gamaleïa montrant que les produits solubles microbiens agissaient en empêchant la vaso-dilatation et la diapédèse (voir p. 428). Massart et Bordet ont vivement critiqué ces expériences et les conclusions que Bouchard et son école en avaient tirées. Pour eux, la prédisposition à l'infection résulte du peu d'abondance des leucocytes dans la région envahie, et celle-ci à son tour n'est pas la conséquence de la vaso-constriction; elle est due à la rétention des leucocytes dans le système circulatoire. Or celle-ci s'expliquerait par la présence des substances à chimiotaxie positive, injectées dans le sang dans l'expérience de Bouchard, ayant pénétré dans la circulation chez les êtres naturellement prédisposés; les leucocytes attirés de tous les côtés dans les humeurs du prédisposé ne pourraient plus être attirés dans le point spécialement attaqué ; il y aurait rétention des leucocytes. Telle est, pour Massart et Bordet, l'explication de la prédisposition par les substances solubles du microbe auteur de l'infection.

Moi-même (*), Charrin et Gley avons fait justice des critiques formulées par ces auteurs contre les expériences mettant au premier plan les phénomènes vasculaires dans l'explication de la prédisposition et de la vaccination. L'explication donnée par Massart et Bordet de la prédisposition est hypothétique. Elle ne nous intéresse d'ailleurs qu'indirectement (2).

Retenons simplement le fait découvert et étudié par Massart et Bordet pour expliquer la locomotion des leucocytes diapédésés et leur accumulation autour des microbes ou des cellules dégénérées. Son rôle est déjà assez considérable.

On pourrait se demander si les substances chimiotactiques positives ne pénètrent pas dans les vaisseaux dilatés de la région enflammée pour activer la diapédèse. Déjà au moment de la margination, les leucocytes ne sont-ils pas attirés au dehors du vaisseau par les poisons microbiens? La question est difficile à trancher ; Bouchard ne croit pas à cette action du chimiotaxisme dans l'hyperdiapédèse inflammatoire, tandis que certains auteurs auraient une certaine tendance à l'admettre.

§ tlT. — FONCTIONS DES CELLULES MIGRATRICES

Voilà donc les leucocytes sortis des vaisseaux en grand nombre, se répandant dans les tissus environnants, à travers l'exsudat interstitiel,

(*) J. Courmont, Les substances solubles prédisposantes. Rev . de méd., octobre 1891.

(2) On sait qu'il est facile de favoriser certaines infections, par exemple le charbon symptomatique, en injectant les microbes mélangés à quelques gouttes d'acide lactique. Or, Massart et Bordet ont démontré que les globules blancs ont pour l'acide lactique une véritable répulsion. La chimiotaxie négative expliquerait cette action favorisante.

IJ. COURMONT

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s'accumulant autour des microbes et des cellules dégénérées ou s'infîltrant d'une façon diffuse dans toute la région enflammée.

Quel va être leur rôle? Après l'étude de leur migration, tentons celle de leurs fonctions. Celles-ci seront multiples. Certains leucocytes mourront rapidement, se désagrégeront et mettront en liberté les substances qu'ils contenaient; d'autres, au contraire, mèneront une existence active, se multiplieront (*), engloberont les particules solides mortes ou vivantes qu'Us rencontreront, en digéreront une partie, sécréteront des substances solubles (bactéricides, antitoxiques, etc.). Quant à leur destinée anatomique, au rôle qu'ils pourront jouer dans l'édification ultérieure des tissus ; quant à la question de savoir si ce sont des cellules banales pouvant se transformer en cellules conjonctives ou des cellules spécifiques ; nous renvoyons le lecteur à la partie anatomo-pathologique traitée parLetulle.

Au point de vue physiologique, le leucocyte remplit les fonctions suivantes :

1° Il apporte de l'oxygène, indispensable à l'activité des leucocytes survivants et aux échanges nutritifs des éléments cellulaires de la région enflammée ;

2° 11 met en liberté, en mourant, des substances alimentaires pour ces mêmes cellules qui sont en voie de multiplication et de suractivité fonctionnelle. Le protoplasma du leucocyte renferme en effet, d'après Gautier, outre ses trois substances albuminoïdes : du glycogène, delà lécithine, des savons à acides gras, delà cholestérine, de la cérébrine, des substances extractives indéterminées, des matières minérales contenant du chlore, de l'acide phosphorique, du potassium, du sodium, du calcium, du magnésium et du fer; sans parler de la nucléine qui forme le noyau. On voit la quantité d'éléments nutritifs déversée dans la région enflammée par le grand nombre des leucocytes qui succombent; elle est indispensable à l'activité cellulaire qui y règne ;

5° Le leucocyte, en succombant, met en liberté le ferment soluble (fibrihferment) que nous avons vu être indispensable à la formation de la fibrine dans les exsudats (voy. p. 441);

4° Pour certains auteurs, il donne également naissance à du fîbrinogène (voy. p. 442) ;

5° Les leucocytes qui ne succombent pas, guidés par les substances solubles émanées des microbes ou des cellules en voie de destruction, englobent les corps solides (certains microbes, débris cellulaires, déchets de toutes sortes) qu'ils rencontrent. Les uns parviennent à les digérer (phagocytose), d'autres au contraire succombent dans la lutte et vont augmenter le nombre des cadavres leucocytaires ;

6° Ils absorbent et détruisent certaines substances solubles, toxines ou autres ;

(') Nous avons admis sans discussion avec la plupart des auteurs que le leucocyte se multiplie dans le foyer inflammatoire. Le lecteur se reportera pour cette question à la partie anatomopathologique (pages 565 et 602).

PHAGOCYTOSE.

7° Les leucocytes vivants sécrètent tout ou partie des substances solubles bactéricides, antitoxiques, prédisposantes ou vaccinantes;

8° Les leucocytes qui succombent mettent en liberté des substances bactéricides, agglutinantes, retenues pendant leur vie dans le protoplasma cellulaire.

Plusieurs de ces fonctions n'ont qu'un intérêt secondaire pour l'histoire de l'inflammation ; l'une d'elles doit être mise au premier plan et longuement discutée dans cet ouvrage, c'est la fonction phagocytaire des leucocytes. On n'a pas oublié (voy. p. 405) que, pour Metchnikoff, la phagocytose c'est l'inflammation elle-même. Pour étudier la phagocytose avec fruit, nous serons obligés de dire quelques mots de la sécrétion par les cellules organiques des substances bactéricides ou antitoxiques, bien que ces questions si intéressantes nous éloignent un peu de l'inflammation elle-même.

Phagocytose. — La phagocytose est l'acte par lequel certaines cellules (les phagocytes) englobent dans leur protoplasma des corps étrangers solides, vivants ou morts, et tentent de les détruire en les digérant. Il ne faut donc pas confondre la phagocytose avec la sécrétion des substances défensives ou toxiques qui vont agir à une plus ou moins grande distance des cellules, hors de celles-ci; la phacocytose est un phénomène toujours intraprotoplasmique, intracellulaire; on peut combattre l'importance de la phagocytose dans la défense de l'organisme sans nier celle des cellules en général et des leucocytes en particulier dans la protection de ce dernier. La phagocytose, ainsi comprise, s'exerce surtout par les leucocytes, les cellules mobiles, migratrices (surtout les polynucléaires, qui sont les véritables phagocytes), mais elle est aussi l'apanage de certaines cellules fixes des tissus. Bien que ce paragraphe soit écrit à propos des leucocytes, je ne puis, en traitant de la phagocytose en général, laisser de côté des fonctions semblables remplies dans le foyer imflammatoire par les cellules fixes.

A l'étude de la phagocytose est indissolublement lié le nom de Metchnikoff (*). Ce savant n'a pas découvert les propriétés préhensive et digestive des protoplasmas cellulaires, mais il les a appliquées au leucocyte, à certaines cellules fixes des animaux supérieurs, et surtout il a créé avec ces données une théorie célèbre de l'immunité organique contre les agents infectieux. Cette théorie n'admet pas d'autres facteurs de défense de l'organisme que la phagocytose et a, par son exclusivisme même, par la ténacité et le talent avec lesquelles elle a été soutenue, séduit beaucoup d'esprits de notre époque. Nous avons déjà vu, au chapitre 1er, quelles sont les idées de Metchnikoff sur l'inflammation; ici nous nous occuperons plus spécialement de savoir si la phagocytose existe, si elle est con-

(!) Mktchxikoff-, Arhcîlcn des zool. Instituées zu Wien., 1883, 1885; Arch. de Virchoio , 1888; Annales de l'Institut Pasteur, passim.

[J. COURMONT

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stante dans toute inflammation, en un mot de chercher quel est son rôle dans l'inflammation et, par suite, dans l'immunité.

Nous ne nous attarderons pas aux précurseurs des idées de Metchnikoff ; rappelons simplement les noms de Panum, Gaule, Roser, Ziegler. Metchnikoff part des expériences dedeBary montrant que les myxomycètes, à leur état de plasmodium, incorporent facilement les corps solides, tels que des grains de carmin. Ces grains de carmin arrivent à se dissoudre et à disparaître dans le protoplasma duplasmode. Krukenberg, puis Reinke et Grenwood affirment que le plasmodium contient de la pepsine et pas de trypsine. Une difficulté s'élevait pour expliquer l'action de la pepsine dans le protoplasma du plasmode qui est alcalin ; Metchnikoff montre que ce protoplasma, bien qu'alcalin, peut sécréter un suc acide qui permet à la pepsine d'agir. Il y a digestion des bacilles tuberculeux dans les cellules géantes de la gerbille, bien que celles-ci soient alcalines. Il s'agit donc bien, dès le bas de l'échelle, d'une véritable digestion intracellulaire, destinée à défendre la cellule contre ses agresseurs. L'irritabilité, la contractilité du protoplasma (mouvements amiboïdes), d'où dérive sa faculté de préhension et donc l'englobement, ses propriétés digestives destinées à détruire l'ennemi incorporé, sont les facteurs de la phagocytose. Metchnikoff va rechercher cette phagocytose en s'élevant successivement dans la série animale; il va la voir se localiser progressivement dans un certain nombre de cellules et ne plus être la propriété de toute cellule : c'est une conséquence fatale de la différenciation.

Dès que l'entoderme se sépare définitivement du mésoderme, ce dernier se réserve le rôle phagocytaire. Toute cellule mésodermique est un phagocyte. Puis, en remontant la série animale, on voit le rôle phagocytaire se restreindre encore à un petit nombre de cellules mésodermiques.

Chez les Vertébrés, la propriété phagocytaire n'est plus l'apanage que d'un petit nombre de cellules. Il y a d'abord les cellules migratrices, les leucocytes, cellules se rapprochant tellement des êtres unicellulaires qu'on les a appelées cellules amiboïdes; mais, tous les leucocytes ne sont pas phagocytes. Nous avons étudié (p. 458) les différentes variétés de leucocytes.

Les lymphocytes, étant presque exclusivement composés d'un noyau entouré d'une très mince couche de protaplasma, ne sont pas phagocytes; n'ayant pas de mouvements amiboïdes, ils ne peuvent englober les corps solides ; ils sont trop jeunes, n'ont pas assez de protoplasma. Les leucocytes mononucléaires et les polynucléaires neutrophiles, représentant l'apogée du leucocyte, sont doués de mouvements amiboïdes très vifs et de propriétés digestives intenses; ce sont les meilleurs phagocytes, les polynucléaires étant les plus actifs. Quant aux leucocytes éosinophiles, ils représentent la phase de déclin du leucocyte; leurs mouvements amiboïdes sont très lents; ils sont peu ou pas phagocytes ('). Ils sont d'ailleurs assez rares

(*) Voy. le travail de Siaweillo {Annales de l'Inst. Pasteur, 1895) et la thèse de Ligouzat [Thèse de Lyon, 1894). On y trouvera la bibliographie complète des travaux parus sur les cellules éosinophiles jusqu'à cette époque.

PHAGOCYTOSE.

dans la série animale, sauf, d'après Metchnikoff, chez quelques espèces telles que la grenouille d'hiver, la couleuvre, chez la raie, d'après Siaweillo; ils deviennent plus fréquents dans certaines affections humaines telles que la leucémie, mais ils sont très rares dans les processus réactionnels. Dans les leucocytoses symptomatiques de l'homme, les phagocytes (neutrophiles) augmentent, mais les leucocytes éosinophiles diminuent (Ehrlich, Schwarze); ils sont rares dans le pus (Fink). Rieder est du même avis. Tchistowitch, Botkin qui ont étudié la leucocytose consécutive aux injections de tuberculine n'ont pas remarqué d'augmentation des éosinophiles. Ribbert avance qu'il en est de même chez le lapin. Les leucocytes éosinophiles sont donc rares aussi bien dans la série que dans les affections réactionnelles ; ils n'ont aucun rôle dans la phagocytose.

Hankin et Kanthack qui attribuent, nous le verrons, un grand rôle aux cellules éosinophiles dans la défense de l'organisme, comme sécréteurs des alexines (alexocytes), prétendent que les cellules éosinophiles sont très nombreuses chez le lapin. Il s'agit , en réalité, de leucocytes psendocosinophiles (amphophiles) qui ont été décrits chez le lapin et le cobaye par Ehrlich et Schwarze; ce sont des phagocytes.

A la suite des travaux sur le chimiotaxisine (voy. p. 461), Metchnikoff admit que les leucocytes se dirigent vers l'agent infectieux grâce à leurs propriétés chimiotactiques, genre d'irritabilité spéciale, qui fait concourir le mouvement amiboïde à la progression vers le centre émissif des substances solubles à chimiotaxie positive. Ce sont naturellement les mêmes variétés de leucocytes qui sont douées de chimiotaxie et de phagocytismc : les mononucléaires et surtout les polynucléaires neutrophiles.

On explique, par les propriétés chimiotactiques des leucocytes, que ceux-ci ne se portent pas de même vers tous les microbes. Seuls les polynucléaires neutrophiles vont attaquer le streptocoque, le gonocoque; le bacille de la lèpre n'attire que les mononucléaires ; le bacille du choléra des poules est respecté par les phagocytes du pigeon et du lapin, le vibrio Metchnikowi par ceux du cobaye, à moins que ce dernier soit vacciné. Le tubercule qui entoure le bacille de Koch n'est composé que de leucocytes mononucléaires; les polynucléaires ont péri dans la lutte. Les leucocytes jouant un aussi grand rôle dans la défense de l'organisme, on se rend compte de l'importance du tissu lymphoïde à ce point de vue. L'intestin a à sa disposition beaucoup de tissu lymphoïde aggloméré. Chez les animaux à sang froid, l'intestin est presque aseptique et possède peu de tissu lymphoïde; cependant celui des poissons tropicaux assez riche en microbes a beaucoup de tissu lymphoïde (Peckelharing).

Les cellules migratrices, mobiles, les leucocytes {micropliages) ne sont pas les seules cellules phagocytaires ; certaines cellules fixes ne sont pas tellement différenciées qu'elles ne puissent contribuer à la phagocytose (macrophages) lorsque l'ennemi vient jusqu'à elles. Ce sont des cellules endothéliales, surtout celles qui ont conservé leur indépendance,

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DE L'INFLAMMATION

telles que les cellules étoilées du foie et les cellules de la pulpe splénique; ce sont les cellules endotliéliales des capillaires, celles des alvéoles pulmonaires (Tehistovitch), les cellules fixes du tissu conjonctif. Metchnikoff admet même une phagocytose musculaire ; ayant étudié l'atrophie des muscles, pendant la métamorphose des Batraciens, il a vu que les organes de la queue du têtard étaient détruits par les phagocytes et non digérés par les liquides de la lymphe comme le voulaient Looss et Bataillon. Seulement, ces phagocytes sont les cellules musculaires elles-mêmes qui manifestent une suractivité extraordinaire et dévorent le myoplasma. Metchnikoff pense qu'il en est peut-être de même pour les atrophies myopathiques humaines. Soudakewitch estime aussi que la trichine développe autour d'elle une myosite parenchymateuse qui est bien une inflammation parenchymateuse ; les phagocytes s'étant développés directement aux dépens du tissu musculaire. La cellule musculaire pourrait donc être macrophage dans certains cas.

Il existe, en somme, « une armée de phagocytes de différentes espèces qui luttent contre les agresseurs, en les englobant et en les détruisant » (Metchnikoff). Fixes ou mobiles, macrophages ou microphages, ces phagocytes des Vertébrés sont tous d'origine mésodermique. On aurait cependant vu des cellules nerveuses (origine ectodermique) englober le bacille de la lèpre.

Metchnikoff ou ses élèves ont montré l'existence de la phagocytose dans la plupart des maladies infectieuses. Elle est très nette chez le mouton réfractaire à la bactéridie charbonneuse ; dans l'érysipèle qui guérit, les microphages seuls englobent les streptocoques, les macrophages absorbant à leur tour les leucocytes qui vont succomber, mais n'agissant pas directement sur les microbes. Les macrophages de la rate et du foie englobent les parasites de la malaria avec les globules rouges du sang qui les contiennent. Dans l'accès de fièvre intermittente, le spirille devient la proie des phagocytes vers la fin de l'accès. Biondi ayant prétendu que, chez le cobaye réfractaire au pneumocoque, les microbes injectés dans le sang restent libres dans le sérum, Metchnikoff répondit que la phagocytose s'opérait ailleurs, dans la rate par exemple. En ensemençant la bactéridie charbonneuse dans une goutte de lymphe de grenouille, sur la platine chauffante, on voit des formes dégénérées de bacille englobées dans les leucocytes. Dans une série d'Études sur l immunité (') , Metchnikoff affirme la phagocytose chez le lapin injecté de rouget du porc, malgré les affirmations contraires de Emmerich et di Mattei, Buchner, etc., chez le pigeon injecté de charbon, avec Hess et Nuttall contre Czaplewski et Lubarsch, chez le rat blanc injecté du même charbon, contrairement à l'opinion de deChristmas, Behring, Léo, Frank, Lubarsch, etc., chez le cobaye vacciné contre le Vibvio Metchnikoivi, chez le lapin vacciné contre le hog-choléra. Pour Metchnikoff, il n'existerait que deux cas où la pha-

(*) Metchnikoff, Annales de l'Institut Pasteur, passim.

PHAGOCYTOSE.

gocytose n'ait pu encore être observée : l'inoculation du bacille de la septicémie des souris à la grenouille et de la diphtérie au cobaye. Wyssokowitsch injecte, dans le sang d'animaux, des cultures de champignons, de microbes non pathogènes, de microbes pathogènes, mais non pour l'espèce animale injectée ; il voit les cellules endothéliales des capillaires détruire les microbes. La formation du tubercule est une suite de la phagocytose ; il est formé de leucocytes mononucléaires ; pour Metchnikoff et Stchasting, « les cellules géantes sont des formations actives, ne manifestant point de signes de nécrobiose et servant à protéger l'organisme contre l'aggression des bacilles, qu'ils tuent et transforment en masses jaunes » ; ces cellules font de la dégradation cellulaire. Gallemaerts a vu les phagocytes englober le Dacillus subtilis; chaque leucocyte absorbe 5 ou 6 microbes et se repose pour recommencer quelque temps après. Metchnikoff affirme la phagocytose dans les cas de charbon symptomatique, Rogowitsch la nie. Pawlowsky et Maksutoff parlent de phagocytose dans l'actinomycose. La phagocytose ne jouerait qu'un rôle secondaire dans la morve (Finger). Ribbert admet que l'injection de staphylocoques pyogènes sous la peau peut guérir par phagocytose avant la formation de l'abcès. Paul Cour-mont voit une phagocytose très nette dans la pleurésie tuberculeuse expérimentale du chien (hg. 19).

En se plaçant dans de bonnes conditions, on observe donc l'englobement des microbes par les phagocytes dans presque toutes les affections virulentes. Pour qu'il y ait véritablement phagocytose, dans le sens que lui attribue Metchnikoff, il faut encore que les phagocytes puissent s'attaquer aux microbes vivants et que, dans la lutte ultérieure, le leucocyte soit le plus fort en digérant son adversaire. Or, le fait qu'on voit des microbes dans les leucocytes n'a jamais été nié, les leucocytes pouvant englober tout corps solide qu'ils rencontrent ; mais, on a objecté à Metchnikoff : 1° que c'étaient les bacilles qui attaquaient les leucocytes et les pénétraient , objection sans valeur ; c2° que « les phagocytes produisaient l'impression de tombes apparaissant derrière la ligne de bataille après l'achèvement de la lutte » (Flùgge), en un mot que les phagocytes ne servaient qu'à emporter les cadavres microbiens, qu'ils n'avaient aucun rôle dans la défense de l'organisme, qu'ils étaient de simples brancardiers et non des combattants. Cela est incontestablement vrai dans un très grand nombre de cas, mais ne peut être généralisé. Metchnikoff a montré, par des colorations, que les leucocytes renfermaient souvent des microbes vivants; l'objection suivante

Fig. 19. — Phagocytes de l'exsudat pleural chez le chien atteint de pleurésie tuberculeuse expérimentale. (D'après Paul Courmont.)

A. Phagocyte contenant deux bacilles tuberculeux intacts. — B. Phagocyte contenant des fragments de bacilles tuherculeux, ayant conservé la propriété de garder le Ziehl.

Les phagocytes devraient être bleus et les bacilles rouges (Ziehl et bleu de méthylène).

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détruit d'ailleurs celle-ci; 5° on a dit à Metchnikoff que les leucocytes englobaient les microbes, mais pour succomber dans la lutte; les microbes se développeraient dans le globule blanc dont le rôle serait néfaste et non utile ; il servirait seulement à disséminer l'infection. Cela est encore vrai dans certains cas, mais Metchnikoff et ses élèves ont bien vu, dans la majorité des expériences, les leucocytes détruire les microbes; 4° enfin, on a objecté à la théorie de la phagocytose que les phagocytes ne détruisaient que les microbes peu virulents ; elle s'attaque en effet plus spécialement à ceux-ci, mais le fait que certains microbes tuent le leucocyte et deviennent un nouveau foyer d'infection démontre la possibilité de la phagocytose des microbes virulents. En somme, toutes les objections qu'on a élevées contre l'existence même de la phagocytose se détruisent réciproquement, et Metchnikoff a répondu victorieusement tà chacune d'elles; la phagocytose existe, c'est-à-dire que les microbes virulents, en pénétrant dans un organisme, sont exposés h être englobés et digérés par certaines cellules phagocytaires. Nous agiterons tout à l'heure la question de savoir si ce fait indiscutable doit, à lui seul, résumer tout le mécanisme de l'immunité.

Pour Metchnikoff, plus un animal est réfractaire, plus ses phagocytes sont en état d'englober et de détruire le microbe. S'ils ne peuvent les tuer> ils les arrêtent au moins dans leur développement. Les spores ellesmêmes, qui restent vivantes pendant des mois dans les leucocytes, ne germent que si le globule périt (Trapeznikoff, expériences sur les grenouilles brusquement chauffées). Les phagocytes défendent donc l'organisme au moins pour un certain temps.

La phagocytose est d'autant plus rapide que l'animal est vacciné ; il y a beaucoup de leucocytes et peu de microbes dans les exsudats des vaccinés, le contraire a lieu dans ceux des animaux très sensibles. C'est ainsi que Tinoculation du charbon au cobaye sensible produit une leucocytose considérable, mais les leucocytes ne sortent pas des vaisseaux; ils sortent au contraire chez le cobaye vacciné. Cela tient à une éducation spéciale des leucocytes, à une accoutumance de ces cellules aux poisons microbiens; habitués à être repoussés par les toxines d'un microbe, les leucocytes arrivent petit à petit à transformer leur chimiotaxisme négatif en positif, à aller lutter contre le microbe; l'état vaccinal est établi. Ce sont les mêmes phénomènes d'accoutumance que Stahl a vus chez les plasmodes se dirigeant vers les solutions salines qu'elles fuyaient au début. De même, le sérum préventif ou curateur agit en excitant l'activité phagocytaire. La formule de Metchnikoff peut donc se résumer en une phrase : il y a un parallélisme constant entre la résistance de l' animal et l'activité des phagocytes. C'est ainsi qu'on peut expliquer l'influence delà chaleur, du froid, des traumatismes, des anesthésiques, du surmenage, du jeûne, de la saignée sur la marche des infections.

Lorsque les microbes sont englobés par les phagocytes, ils peuvent conserver leurs propriétés colorantes (fîg. 19) ; ils peuvent aussi acquérir