CHAPITRE V

HYPOTHÈSES PATHOGÉNEQUES

Nous venons de passer en revue les conditions connues du développement des tumeurs, reste à déterminer quelles sont entre ces causes diverses les influences réellement efficaces, les causes pathogéniques et si même nous les avons entrevues. A ce sujet l'idée généralement acceptée est que le processus néoplasiquc d'essence toute spéciale doit, pour être expliqué, relever d'une cause également toute spéciale. Pour le moment, si les hypothèses ne font certainement pas défaut, aucune n'a encore fait sa preuve définitive.

Anomalies embryonnaires et troubles du développement. — La supposition d'une origine embryonnaire, dans les phénomènes encore mal connus du développement de l'être, a été généralement accueillie avec faveur sous les diverses formes qu'elle a pu affecter.

La plus connue et la plus répandue a été l'hypothèse de Cohnheim : d'après Cohnheim, toutes les tumeurs sont d'origine congénitale; la chose était déjà acceptée et démontrée pour tout un groupe de tumeurs, tératomes, kystes dermoïdes, etc., pour les autres il en serait de même; les tissus de l'embryon seuls seraient capables d'une force proliférative suffisante pour former des masses néoplasiques sans demeurer assujetties au plan général d'organisation. Reste à l'expliquer : « Mais si vous me demandez, dit Cohnheim dans ses leçons, en quoi consiste ce vice congénital point de départ et cause d'une tumeur, je ne puis répondre qu'avec des hypothèses. La plus simple paraît, sans doute, d'admettre qu'à un stade précoce du développement embryonnaire, il a été produit plus de cellules qu'il n'était nécessaire pour l'édification de la partie de tissu considérée, de telle sorte qu'il est resté une certaine quantité de cellules non employées, qui, à cause de leur nature embryonnaire, possèdent de grandes propriétés de croissance. Le moment de cette production exagérée doit, à mon avis, se trouver à un stade très précoce du développement; probablement entre la différenciation complète des feuillets du germe et la différenciation des éléments de chaque organe, ce qui expliquerait comment ce défaut de développement amène, non le gigantisme d'un segment du corps, mais seulement la croissance excessive d'un seul

HYPOTHÈSES PATHOGÉNIQUES.

tissu ('), » Encore ces cellules restées embryonnaires par une sorte de sommeil prolongé, tandis que les éléments qui les entourent ont subi leur évolution, ne suffisent-elles pas à tout expliquer; il faut qu'une certaine impulsion leur soit donnée pour qu'elles se mettent à proliférer et c'est ainsi qu'agissent, dans la production des tumeurs, les traumatismes, les causes irritatives, les troubles circulatoires, etc. Mais tout cela même n'est pas suffisant pour les tumeurs malignes et pour que celles-ci se produisent, il faut en outre que les tissus avoisinants soient en état d'infériorité organique : « Le critérium de la malignité, dit encore Gohnheim, est dans le manque de résistance physiologique des tissus avoisinant une tumeur. » De sorte que si l'hypothèse des cellules embryonnaires à fonction néoplasique virtuelle est entièrement gratuite, elle n'est pas même suffisante et il faut encore édifier hypothèses sur hypothèses pour expliquer la mise en jeu de leurs propriétés latentes.

A défaut de preuves et comme arguments d'appui, Cohnheim invoque l'existence, indéniable du reste, de ces éléments en hétérotopie depuis l'époque embryonnaire et qui, dans certains cas, peuvent être le point de départ de tumeurs, tels les dermoïdes. Mais si les kystes dermoïdes et autres produits analogues sont bien d'origine embryonnaire, les cellules qui les constituent ne sont nullement des cellules embryonnaires, elles ont évolué plus ou moins librement, comme les cellules des tissus dont elles provenaient, et ne montrent, en apparence tout au moins, aucunes propriétés spéciales; au surplus cet exemple ne saurait être généralisé.

Cohnheim invoque également l'expérimentation qui, entre les mains de Zahn (2), de Leopold (5), aurait montré l'impuissance à proliférer des tissus adultes transplantés dans un autre organisme, la concurrence vitale des éléments avoisinants les empêchant de subsister, tandis que les tissus fœtaux (cartilage) feraient preuve d'une plus grande vitalité (4). Mais, d'une part, ces tissus fœtaux greffés n'ont jamais persisté indéfiniment, et ont toujours fini par être résorbés; d'autre part, l'exemple des kystes épidermiques traumatiques, et les expériences de Masse, de Kauffmann, montrent que même chez l'adulte, Pépithélium peut proliférer en tumeur, déplacé dans les tissus et hors de son siège normal. D'ailleurs, pourquoi se montrer plus exigeant pour les tissus normaux que pour les tissus des tumeurs malignes elles-mêmes ; les innombrables et infructueuses tentatives de greffes et d'inoculations des cellules des tumeurs

(1) J. Cohnheim, Vorlesungen ùber allgemeiiw Pathologie. Berlin, 1882.

(2) Zahn, Congrès de méd. int. de Genève, 1878. (5) Leopold, Virchows Arch., t. LXXXV.

(4) Relativement aux greffes de tissus embryonnaires et fœtaux, il faut citer les expériences de Féré, qui a inséré sous la peau de poulets, des blastodermes d'oeufs de poule, des embryons et des fragments d'embryons de poulet et a obtenu la production de tératomes divers, quelques-uns reproduisent complètement la structure des tumeurs à tissus complexes, des tératomes ovariens ou testiculaires. Féré, Bull. Soc. de biol., 1895-96-97-98. — Féré, La famille tératoplastique. ttev. de Chir., 1895. — Note sur la production expérimentale des tératomes. Arch. d'anat. microsc., 1897. Id. 1898. — A. Marie, Tbèse de Paris, 18U5. — Élus. La transplantation des tissus. Tbèse de Paris, 1899.

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montrent, en effet, que ces éléments doués de propriétés prolifératives si spéciales ne sont pas plus que les tissus normaux capables de proliférer dans ces conditions de transplantation.

Au surplus, le principal avantage de la théorie de Cohnheim n'est pas tant d'être prouvée ou prouvable que de fournir une explication plausible d'un processus regardé généralement comme tout spécial. Seulement, si cette hypothèse n'explique pas toutes les tumeurs, elle devient par là inutile pour toutes; et il est des faits où une semblable influence peut sûrement être éliminée, où l'on ne saurait invoquer l'existence d'une disposition embryonnaire antérieure et cause du développement du néoplasme. C'est dans les cas où nous pouvons avoir la certitude que la tumeur, dans l'espèce un épithéliome infectant, s'est développée aux dépens de cellules de formation nouvelle et partant, n'étant pas restées dormantes, non modifiées depuis les phases embryonnaires. Tel est le cas de l'épithéliome des cicatrices par exemple, et si l'on peut encore admettre que, dans les cicatrices se trouvaient comprises de ces cellules dormantes, une semblable supposition ne saurait s'appliquer aux cellules épithéliales tapissant les vieux trajets fistuleux, et qui, elles, sont manifestement formées par prolifération consécutive à l'établissement des fistules, à l'âge adulte par conséquent et qui peuvent, comme le prouvent les observations de Guiard pour les fistules urinai res, de Devais pour les fistules osseuses, être le point de départ de tumeurs épithéliomateuses. A côté et comme faits non moins probants nous citerons les faits de métaplasies épithéliales consécutives aux inflammations chroniques, telles qu'on a pu les observer dans les muqueuses broncho-pulmonaires, biliaires, urinaires, utérine, etc., et aux dépens desquelles on peut voir se développer, nous en avons cité des exemples, des néoplasies épithéliales malignes de type également métaplasiques ; épithéliomes à globes épidermiques dans les bronches et le poumon, etc., etc.; il est évident que si ces cellules ont ainsi modifié leur type normal sous l'influence d'une irritation chronique (sclérose avec dilatation des bronches, lithiase biliaire, etc.), c'est qu'elles ne sont pas demeurées endormies depuis la période embryonnaire, conservant précieusement leurs propriétés prolifératives initiales pour les utiliser plus tard au grand détriment de l'organisme qui les porte.

D'ailleurs est-il bien nécessaire aujourd'hui de réfuter la théorie de Cohnheim? Et faut-il également discuter la théorie ingénieuse, mais bizarre, et surtout trop peu appuyée de faits, d'après laquelle les tumeurs cancéreuses dériveraient de l'inclusion embryonnaire d'un germe jumeau (Critzmann) qui se venge sur le tard de sa longue captivité?

Mais si les anomalies du développement embryonnaire ne sauraient expliquer toutes les tumeurs, elles en expliquent, et cela positivement^ quelques-unes.

D'abord les tératomes; sous ce nom nous comprendrons seulement les monstres parasitaires, soit renfermés dans la profondeur des cavités

! I YP( >THÈS ES PATIN )(;É MOUES .

splanchniques, soit adhérents en divers points de la surface du corps ci notamment à la région coccygienne (*) ; ce sont des embryons plus ou moins informes, des niasses de composition variable depuis le simple kyste dennoïde jusqu'aux tératomes complexes où la plupart des tissus de l'organisme sont représentés. Ce sont de véritables tumeurs parasitaires. Nous n'insisterons pas du reste sur le mécanisme de leur production, déjà exposé infiniment mieux (pie nous ne saurions faire par M. Duval dans le premier volume de ce traité et dont les travaux de Féré précédemment rapportés fournissent la démonstration expérimentale.

Puis les kystes derinoïdes, qui depuis Verneuil (2) sont expliqués par le mécanisme de l'enclavement ( Laiinelongue) (5) de parties de tissu séparées de leur couche originelle soit en raison de plicature accidentelle des téguments, soit plus souvent lors de la fermeture au cours du développement de fentes ou de dépressions normales (fentes branchiales, etc.), soit encore pour les kystes mucoïdes (Lannelongue) ou séreux par persistance de portions d'organes embryonnaires ou fœtaux tels que les canaux de Wolff, de Millier, de Bôchdaleck, etc.

A côté et comme tumeurs de nature sinon d'origine embryonnaire, il faut placer les tumeurs complexes des ovaires et des testicules qui, ainsi que Tout prouvé les travaux de M. Duval, de Répin sont le résultat d'une prolifération ovulaire sans fécondation, sur place, aux dépens des ovules demeurés dans les follicules de de Graâf, ou pour le testicule aux dépens des ovules primordiaux qui, ainsi que Ta démontré Balbiani, y demeurent présents encore jusqu'à la puberté. Relativement à l'origine ovulaire de ces néoplasies, les faits sont absolument démonstratifs, mais y a-t-il intérêt à désigner sous le nom de parthénogenèse ce phénomène d'ordre pathologique et qui, en aucun cas, ne saurait aboutir à la constitution d'un être capable de vie et d'individualité indépendantes? N'est-ce pas plutôt un phénomène de prolifération cellulaire néoplasique, de tout point semblable aux autres proliférations des autres cellules de l'organisme qui, se faisant toutes sans fécondation, pourraient aussi bien être qualifiées de parthénogénétiques ; ici seulement, en raison de la complexité même des cellules ovulaircs, le produit est formé de tissus complexes ; mais ces ovules en prolifération néoplasique peuvent aussi aboutir, comme les proliférations néoplasiques des autres tissus, à des formations cancéreuses, infectantes, comme le prouvent les observations de Cornil et Babinski, de Poupinel, de Pilliet, etc., que nous avons précédemment citées. Au surplus et si nous en parlons ici, ce n'est que par analogie de désignation usuelle avec les tumeurs, d'origine embryonnaire. En réalité, ce ne sont pas des tumeurs d'origine congénitale, les faits

(l) Caibet, Contribution à l'étude des tumeurs congénitales d'origine parasitaire de la région sacro-coccygienne. Thèse de Paris, 1893. (-) Yerneuil, Soc. anàt.,

(5) Lannelongue et Aciiard, Traité des kystes congénitaux Paris, 1886. — Lannelongue et Ménard, Affections congénitales. Tète et cou. Paris, 1891. (4) Répin, Thèse de Paris, 1891.

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LES TUTEURS

cités par Répin où l'intégrité de l'ovaire trouvé plus tard porteur d'un kyste dermoïde fut constatée au cours d'une première laparotomie, le prouvent. Et si la cause réelle de ce processus nous échappe, peut-être n'est-elle pas bien différente de celles que nous invoquerons pour les autres néoplasies, l'influence des irritations chroniques, des troubles fonctionnels et du mode de vie anormal des cellules; Henneguy ■(*) n'at - il pas justement trouvé dans des follicules de de Graaf atrésiés des segmentations ovulaires sans fécondation?

Une malformation locale de tel ou tel point de l'organisme, des téguments en particulier, peut nous rendre compte des diverses variétés de mevi, avec cette réserve toutefois que le développement des tissus et des organes ne se borne pas aux phases embryonnaire et fœtale, mais continue bien après la naissance et qu'ainsi peuvent être considérées comme malformations ou troubles du développement des néoplasies qui ne sont pas pour cela congénitales; ce qui nous parait notamment le cas pour les adénomes sébacés multiples dont l'apparition à l'époque de la puberté n'est précédée d'aucune altération locale antérieure et correspond assez bien au moment où les appareils pilo-sébacés présentent une activité formative toute spéciale. Il en est probablement de même pour un grand nombre d'angiomes et de malformations vasculaires.

Les malformations du développement ne doivent donc nullement se restreindre à la phase de vie intra-utérine et inversement toutes les néoplasies congénitales ne sont pas des malformations de développement; car la naissance ne marque nullement une limite tranchée entre les processus cellulaires qui restent les mêmes avant et après.

Au surplus, l'origine embryonnaire, le trouble du développement n'ex pliquent nullement la prolifération néoplasique; les résidus cellulaires après fermeture des fissures et gouttières cutanées, des fentes branchiales, etc., disparaissent normalement sans laisser de traces, de même tous les organes embryonnaires, corps et canal de Wolff, canal de Mùller, etc., pour leurs portions non utilisées dans le développement ultérieur de l'être; ces éléments dès que cesse leur fonction subissent une régression physiologique; de même aussi les ovules non pondus dégénèrent dans les follicules. 11 faut donc quelque chose de plus que la simple existence de ces reliquats des formations embryonnaires, pour qu'ils prolifèrent en amas, en masses plus ou moins ordonnées et finalement constituent des tumeurs. En réalité les tumeurs de l'embryon ou du fœtus sont alissi difficiles à expliquer que celles de l'adulte, si l'on ne peut supposer que sur ces tissus en voie de développement ont agi des causes pathologiques irritatives quelconques les incitant à proliférer. D'ailleurs, en plus des tumeurs liées aux troubles du développement, aux anomalies de formation, on trouve chez le fœtus et chez l'enfant, apparentes à la naissance, à peu près toutes les variétés de tumeurs de l'adulte

(') Hknneguy, Comptes rendus, 1895, Journal de l'anai., 1894

HYPOTHÈSES PATHOGÉNIQUES.

(Christiani) (.*) avec des prédominances pour certaines formes; les néoplasies épithéliales malignes sont tout à lait exceptionnelles, les tumeurs conjonctives et conjonctivo-vaseulaires relativement communes.

ïl faut donc admettre qu'embryonnaires, fœtales ou adultes et même ovulaires, les cellules qui se dérobent aux lois d'organisation pour subir la prolifération néoplasique sont incitées par une influence patholologique quelconque indépendante de l'âge, indépendante du processus formateur des organes et des tissus. Les cellules peuvent être incitées à proliférer à tout âge et à tout âge elles peuvent former des tumeurs.

A quelque moment qu'elle se produise, appeler cette prolifération une monstruosité du développement (Bard), invoquer l'anarchie cellulaire (Bard, Marshall), c'est simplement constater le fait, ce n'est pas en fournir l'explication .

Théories parasitaires. — Cette explication, la théorie parasitaire prétend la donner, et au complet. C'est, en effet, l'hypothèse la plus simple comme conception, la plus anciennement émise (2), et en même temps la plus moderne car longtemps délaissée elle a tout naturellement retrouvé crédit le jour où les doctrines microbiennes triomphantes nous ont si facilement rendu compte des symptômes et des lésions du plus grand nombre de nos maladies, et quelquefois même aidés à les guérir. Et cette conception née, ou plutôt ranimée par analogie avec les maladies infectieuses, a naturellement suivi dans ses diverses modalités les mêmes phases que l'étude des maladies parasitaires; on a d'abord cherché des microbes, ensemencé des tumeurs et cultivé des parasites divers (Rappin, Scheurlen, etc.)('). Puis, quand le grand nombre des

(') Christiani, Néoplasmes congénitaux. Journal de l'anat, 1891.

(2) La théorie parasitaire n'est pas neuve en effet; sans parler de la conception des anciens qui considéraient le cancer comme un être parasitaire, de l'opinion de Harvey (Exercitationes de generatione animalium. Amst., 1651), qui dit les tumeurs « semblables à des productions parasites comme on en rencontre dans le règne végétal », J. Hunier, Carmichael, Adams (On the Cancerous Bveast. London, 1801), pensent que le cancer est causé par la présence d'un entozoaire, l'hydatide carcinomateusc. Adams divise même l'hydatide cancéreuse en plusieurs espèces qu'il a désignées sous les noms suivants : hydalidis lymphatica, hydatidis cruenta, hydatidis carcinomatosa, et d'autres encore non dénommées. C'est à peu près l'idée moderne de Pfeiffer et d'Adamkiewicz, qui considèrent les cellules cancéreuses comme des parasites.

(5) Ledoux Lebard, Arch. gén. de méd., 1885.

(4) Rappin, Recherches sur l'étiologie des tumeurs malignes. Nantes, 1887. — Scheurlen. Sur l'étiologie du carcinome. Deutsche med. Woch., 1887. — Le bacille de Scheurlen surtout eut un moment de vogue; Domingos Freire (Briefliclte Mittheilung an G.R. Leyden, s. Krebsforschungen betreffend, Deutsche med. Woch., 1888) contesta la priorité de sa découverte; Schill (Deutsche med. Woch.), Lampiasi Ruhino (Rif. med., 1888) le retrouvaient constamment dans les sarcomes comme dans les carcinomes, et C. Franke (Mùnchener med. Woch., 1888), même dans le sang des malades atteints de tumeurs. S'il eut beaucoup de succès, il fut d'autant plus vivement combattu par Songer (Berliner Min. Woch., 1888) et Baumgarten (Ueber Scheurlens Carcinombacillus. Centr. /'. Bakt., 1888), qui l'assimilent au bacille de la pomme de terre; Piosenthal (Zeit. /'. Hyg., 1888), l'identifie au leptothrix ou bacillus epidermitis de Bizzozero et Bordoni Ulïrcduzzi, et montre qu'il ne se trouve que dans les tumeurs en rapport direct avec la peau; A. Pfeiffer (Deutsche med. Woch.) le trouve identique au bacille des verrues.

D'autres formes aussi ont été décrites; Moty a trouvé constamment, des microcoques dans le sang des sarcomateux (Soc. de chir., 1894); Van Niessen a rencontré dans un cancer de l'utérus

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LES TUMEURS

recherches eurent bien montré que les parasites trouvés n'avaient rien de spécifique, étaient plutôt d'ordre banal, pyo gènes communs ou saprophytes inoflensifs et que les examens faits avec toutes les garanties d'une technique irréprochable ne donnaient que des résultats négatifs (')., on s'est rejeté sur d'autres formes parasitaires, on est passé des microbes aux protozoaires, et en raison de la morphologie moins précise de ces derniers, de la technique plus difficile et moins perfectionnée de leur étude et surtout de l'ignorance plus grande où nous sommes à leur sujet on n'a pas tardé à recueillir et à publier une abondance d'observations dont la bibliographie seule serait déjà d'une fatigante longueur à énumérer (2).

Ce qui rend particulièrement difficile l'utilisation comme la critique de la plupart de ces travaux, c'est que trop souvent les observateurs, à force de chercher le parasite, paraissent avoir perdu de vue la tumeur; ils parlent de tumeurs malignes, de cancers, de cancers épithéliaux, ou de sarcomes, sans plus de précision; sans description des formes morbides/ et chaque parasite qu'ils découvrent semble se rencontrer indifféremment dans toutes les variétés de tumeurs, tout comme s'il s'agissait toujours d'une seule et même maladie et qu'il suffise pour en élucider la cause productrice d'avoir trouvé des corpuscules plus ou moins éniguiatiques à l'intérieur des cellules qui les constituent.

Aussi est-il nécessaire de prendre seulement comme exemples, les faits de description complète, se rapportant à des lésions anatomiques déterminées, à des formes parasitaires bien précisées et d'en rapprocher les autres descriptions plus ou moins comparables. C'est la marche qu'a suivie Fabrc-Domergue (3) dans une très remarquable étude sur l'origine coccidienne du cancer et il a pu assez exactement rapporter les principales formes parasitaires décrites à quatre types fondamentaux qu'il dénomme suivant les noms des auteurs qui les ont les premiers signalés : 1° type de Darier, 2° d'Albarran, 3° de Thoma, de Nils Sjobring, 4° de Russell. Nous allons les passer en revue rapidement, la question des parasites du cancer ayant déjà été traitée dans cet ouvrage par Ruffer, l'un des observateurs qui s'en sont le plus spécialement occupés ( i ).

C'est à Darier (3) que revient le mérite d'avoir d'abord signalé la préune moisissure qu'il qualifie de canccromyces [Centr. f. Med., 1894). Enfin Delbet [Comptes rendus, 1895), a isolé un bacille du lymphadénome, reproduisant par inoculation chez le chien des tumeurs ganglionnaires multiples.

(*) Ballanck et Siiatïock, Report on cultivation experiments with malignant new Growths. Brïtish med. Journal, 1887.

(2) On trouvera une bibliographie très étendue de la question dans la thèse de A. Marie, Recherches sur la question du cancer. Paris, 1895.

(3) Fabiie-Domergue, Discussion de l'origine coccidienne du cancer. Annales de micrographie, 189 i. Fabre-Domergue a depuis repris et complété son étude dans son traité des « Cancers épithéliaux ». Paris, 1895.

(*) Yoy. t. II.

(3) Darier, Sur une forme de psorospermose cutanée, diagnostiquée acné cornée ou acné sébacée concrète. Soc. de bioL, 1889. — Sur la psorospermose folliculaire végétante. Ibid., < t Ann. de dermat. et de syph., 1889. — Sur une nouvelle forme de psorospermose cutanée, la

HYPOTHÈSES PATHOGÉNIQUES.

sur,

soncc dans une affection cutanée non néoplasique, la psorospermosc folliculaire végétante, puis dans un véritable épithélioma du mamelon, de formes cellulaires anormales, présentant les plus grandes ressemblances avec les coccidies du foie de lapin, et appuyé de l'autorité de Malasscz(') d'avoir nettement posé la question de leur nature parasitaire. Cette idée fut développée par Wickham ("), dans sa thèse sur la maladie di» Paget du mamelon, puis appliquée à d'autres formes épithéliomateuses ; Vincent (3), Hache {*), allant jusqu'à reconnaître des coccidies dans les cellules, pourtant bien connues qui occupent le centre des globes épidermiques. Ces nouvelles coccidies, et plus encore le bizarre rhopalocephalus carcinomatosm de Korotneff(5) et de Kurloff(6) étaient bien compromettants pour l'hypothèse parasitaire.

Cette variété d'apparences parasitaires se rencontre seulement dans les néoplasies dérivées des épithéliums de revêtement à cellules pavimenteuses stratifiées et évoluant vers la transformation cornée. Ce sont des corps arrondis ou ovalaires, inclus dans les cellules de la couche de Malpighi ou de la couche cornée, ou isolés entre ces cellules, parfois en groupes; les uns pourvus d'une membrane d'enveloppe à double contour, à contenu granuleux ou homogène, les autres sans membrane d'enveloppe. De nombreux travaux critiques ont été publiés à leur sujet par Borrel (7). Fabre- Domergue (*), Thin (9), Duplay et Cazin('°), Tôrôk Petersen ("j, Brault (iS) , etc., montrant qu'il s'agissait là purement et simplement d'altérations cellulaires susceptibles d'être rencontrées en d'autres lésions et d'autres organes (Pilliet) (u) et qu'il était possible de trouver entre ces éléments complètement transformés et les cellules épidermiques parfaitement, reconnaissables tous les intermédiaires permettant d'affirmer leur filiation des unes aux autres. Ce sont des cellules qui subissent de manière anormale le processus de kératiriisation : on peut même retrouver à leur

maladie de Paget du mamelon. Soc. debiol., 1889. — Antérieurement, Pfeiffer avait décrit une l'orme de sporozoaires dans un carcinome de la jambe observé chez une fille de quinze ans. — Beitràge zur Kennlniss der pathog. Gregarin. Zeit. f. Hyg., 1888.

(1) Malassez, Sur les psorospermoses. Soc. de biol., 1889.

(2) Wickham, Anatoinie pathologique et nature de la maladie de Paget du mamelon. Congrès mtern. de derm. Ârch, de méd. expér., 1890. Tbèsc de Paris, 1890.

(3) Vincent, Soc. de biol., 1890. Ami. de microgr., 1890.

(*) Hache, Soc. debiol., 1890. Union méd. du Nord-Est, 1890.

(s) Korotneff, Centr. fur Bah t., 1893.

(6) Kuhloff, Cenlr. fur Bakt., 1894.

(") Borrel. Arch. de méd. exp., 18*10.

(s) Fabre-Domergue, Congrès franc, de chir., 1891.

(9) Thin, Soc. méd. et chir. de Londres, 1891.

(10) Duplay et Cazin, Congrès int. d'hygiène de Londres, 1891. Semaine méd., 1891. (u) Torok, Monatsschr. fur prakt. Derm., XVI.

(12) Peterse.x, Ueber die sogcnannten Psorospermien der Darier'schen Krankheit. Centralbl fur Bakt., 1893.

(13) Brault, Note sur les modifications des cellules dans les épithéliomas d'origine ectodermique. Presse méd., 1894. Soc. anat., 1894.

(u) Pilliet, Sur quelques formes de dégénérescence épithéliale rappelant les coccidies. Trib. méd., 1891.

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LES TUMEURS

intérieur des grains d'éléidinc (Boeck Kroring(2) ; kératinisation soit totale soit partielle, seulement du protoplasma, ou d'une partie du protoplasma, ou encore seulement du noyau (fig. 41). Semblables aux cellules

dégénérées , ces D' éléments diffèrent

en outre des vrais kystes de sporozoaires par leur moindre résistance

o^ s'® - r': ,v ^ •• c<' * * aux agents chi-

iniques (Fabre-

,j ç , ^ o«'.^ -; ^-p « Domergue

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particulière est celle décrite par

~ @ ocV~^ a. t \ fV Albarran (*) dans

V, (j. \ e 'û^0' G 57 , o°^o les tumeurs kys-

* fei ^ ^ &c * Q ^V;.v " °' 6 ^ © ^ D tiques des mâchoir' ^ - ^ e: fv, Qty?^\®o^ ~& f c res, des cellules de ^ ' '-' " .; ^ ^ ^^^''IflO,^^1^ grandes dimen-

sions et d'aspect tout à fait différent des celllues épithé- I " J\* *: ^ - * liales a voisinantes.

" * !^ •-' ** " - - ■ Fabre - Domerguc ,

Fig-. 41. — Épithéliome papillomateux de la vulve. — Figures pseudo- qui a observé (les parasitaires, par dégénérations cellulaires, ou inclusions. (Grossisse- fnrrrmc cornhlaïJpc ment 180/1.) ° SLliJDidDlL^

Cette ligure et toutes celles que nous donnons au cours de cet article dailS line tumeur sont inédites et dessinées d'après nos préparations personnelles. même nature

A, A', Cellules ayant subi partiellement l'évolution cornée. — B, Inclu- . sion d'une cellule kératinisée dans une cellule encore vivace. — C, Cel- attribue IClir appalule incluse, avec l'apparence d'une double membrane d'enveloppe. — penCC Ull DCU soé- D, D', Inclusions leucocytiques.

ciale au mode de

vie de ces éléments dans des cavités closes, baignées par un liquide, et en rapproche des observations de Noeggerath (*) et de Clarke (s) où se présentaient des conditions analogues.

Il y a peu à insister sur les corps à fuchsine de Russell(r'), décrits simultanément par Cazin(7), qui en avait fort justement attribué l'origine à des dégénérations hyalines des cellules; ces apparences se rencontrent d'ail-

(*) Boeck, Arch. fur Dermai. und Syphilis, 1892.

(-) Krorixg, Monatssch. f.prakt. Devin., 1K92.

(5) Albarran, Soc. de bioL, 1889. — Les tumeurs de la vessie. Paris, 1892.

(4) Noeggerath, Beitrâge zur Struktur und Entwickelung des Carcinoms. Wiesbaden, 1892.

(5) J. Clarke, Transact. of thepath. Soc. of London, 1892. — Cancer, sarcoma considered in relation to the sporozoa. London, 1895.

(6) Russell, British med. Journal, 1890.

(7) Cazix, Journal de l'anat., etc., 1890.

HYPOTHÈSES PATHOGÉNIQUES.

leurs clans d'autres lésions non néoplasiques (Klein (*), Shattock et Ballance, Letulle (2), etc. ).

11 est au contraire infiniment plus difficile d'interpréter et de rapporter à leur signification exacte les formes d'inclusions cellulaires dontThoma(3) paraît avoir le premer signalé la présence, en tant que parasites, tout au moins et qui ont étudiées ensuite par Nils Sjobring('), Foa(5), Soudakewitch (6), ce dernier appuyé dans ses conclusions par la haute autorité de Metclmikoff (7), par Ruffer (8), dont les travaux ont été déjà résumés dans cet ouvrage, par Borrel (9), Podwyssozki (10), Sawtchenko (n), J. Clarke (12), Keen(13),Cattle et Millar(u), Miller ("), Steven et Bro\vn(16), Burchardt (i7), Nepveu(18), À. Marie (19), etc., dont les descriptions se rapportent généralement aux carcinomes ; de semblables constatations ont été faites pour les sarcomes par Hadden, Wernicke, J. CIarke(20), Paulowsky(21), Vedeler(22), Petro!T(23), Gueynatz(24) ; tous ces auteurs ont trouvé les parasites dans les cellules des tumeurs; Kahane (2S) les aurait en outre rencontrés dans le sang, avec des apparences assez semblables à celles des agents de la malaria; mais même dans les tumeurs bénignes on en a signalé; Vedeler (26) a décrit un protozoaire des myomes et Clarke en a trouvé dans des kystes non cancéreux du sein.

Ce sont des corpuscules de forme et de grandeur variables, inclus soit dans le noyau, soit dans le protoplasma des cellules, uniques ou multiples, enkystés ou nus, en forme de boules d'aspect colloïde, homogènes ou avec des prolongements radiés, renfermant des globules, des rayons,

(1) Klei>-, Beitràge zur path. Anat., 1892.

(2) Letulle, L'inflammation. Paris, 1893. (5) Thoma, Fortschritte der Med., 1889.

(4) Nils Sjôbring, Ibid., 1890.

(5) Foa, Centralblalt fur Bakt., 1891. — Arch. ital. de biol., XX.— Congrès de Rome,

(6) Soudakeyvitch, Ami. de l'Inst. Pasteur, 1892.

(7) Metchnikoff, Ibid.

(8) Pojffer, voy. t. II.

(9) Borrel, Évolution cellulaire et parasitisme dans lepithéliome. Thèse de Montpellier, 1892.

(10) Podwyssozki, Centv. fur Bakt., 1892-1894.

(u) Sawtche.n'ko, Centralbl. f. Bakt., 1892-1894 et : Les sporozoaires parasites. Kiew, 1893.

[12j Clarke, British med. Journal, 1893.

(15) Keex, Boston med. and surg. Journal, 1893.

(14j Cattle et Millar, Lancet, 1893.

(13) Miller., Cinquième congrès de médecins russes, 1895.

Steven et Brown. The Journal of path. and bact., 1893.

(17) Burchardt, Arch. f. path. Anat., CXXXI.

(18) Nepveu, Comptes rendus, 1893. — Arch. de méd. exper., 1894. — Thèse de Castueil. Paris, 1894.

C9) A. Marie, Thèse de* Paris, 1895.

(-0) J. Clarke, British med. Journal, 1895.

(21) Paulowsky, Virchows Arch., 1895.

(22) Vedeler, Das Sarkomsporozoon. Centr. fur Bakt., J894. j23) Petroff, Gaz. de Botkine, 1894.

(i4j Gueynatz, Wratsch, 1894.

j25') Kahane, Centr. fur Bakt., 1894.

(26) Vedeler, Centr. fur Bakt., XVII.

[P. MENETRIER.]

LES TUMEURS

des étoiles, parfois pourvues d'un noyau ou de grains colorés ; ou encore se présentant avec l'apparence de kystes avec des corps arrondis ou falciformes. Cette apparence de corps arrondis ou falciformes, logés dans une vacuole du protoplasma, est celle à laquelle Sawtchenko dans ses dernières recherches attache le plus d'importance, et cela représenterait un véritable stade de croissant, offrant les plus grandes analogies avec les formes de croissant des protozoaires. Ces corps, avec des colorants appropriés, se comportent de manière différente que les éléments normaux des cellules. Malgré la précision de certains détails, ce qui frappe dans toutes ces descriptions, c'est l'impossibilité de dégager une morphologie précise et des réactions invariables, permettant de reconstituer un type parasitaire avec ses phases de reproduction semblables à celles qui sont connues chez les protozoaires authentiques (]). Ces figures se rapportent évidemment à des apparences déjà antérieurement décrites, non seulement par Virchow (cellules physaliphores), Leubuscher, Eric'nsen, que cite d'ailleurs Soudakewitch, mais encore par tous les auteurs, Arnold, Coinil, llansemann, Klebs, etc., qui se sont occupés des modes anormaux delà division cellulaire, ou de la fragmentation dans les cellules néoplasiques, et des inclusions leucocytiques à leur intérieur, et il est difficile d'y voir autre chose que des dégénérescences cellulaires partielles, des accumulations de produits intra-eellulaires, boules de mucus (Sawtchenko) ou amas de matière colloïde, des nécroses partielles ou enfin des anomalies dans le processus de division cellulaire sur lesquelles nous avons déjà précédemment insisté. D'ailleurs, si les partisans de la nature parasitaire de ces inclusions cellulaires sont nombreux, les travaux critiques ne le sont guère moins et les interprétations ci-dessus exposées peuvent être appuyées des noms de Cornilf), Duplay(3) et Cazin, S. van Heukelom(4), Klebs (5), Schùtz(G), Ribbert(7), Stroebe(s), Steinhaus(9), Torôk(10), Millier (n), Delépinc (12), Eberth et Rurt-Mûller ( 13 ^

(*) Bosc, toutefois pense avoir observé le cycle évolutif' complet des parasites; il lésa même cultivés, et inoculés avec succès. Ces résultats ne nous paraissent nullement probants. F. J. Bosc, Le cancer (épitbélioma, carcinome, sarcome, etc., 1898.)

(2) Cornil, Congrès de Rome, 1894.

(5) Duflay, Congrès intern. d'hyg. tic Budapest, 1894. — Dupl.vy et Cazin, Semaine méd., 1897). — Cazin, Thèse de Paris, 1894.

(4) S. van Heukelom, Congrès de Berlin, 1890.

(5) Klebs, Deutsche med. Woch.

Sciiutz, Mûnchener med. Woch., 189 ».

(7) Ribbekt, Deutsche med. Woch., 1891-1894. (s; Stroebe, Zieglers Beilrage, 1892.

(9) SteinhaiTs, Arch. f.path.Anat., CXXVI-CXXVH.

Tokok, Monatssch. fur pralit. Derm., 1892. (n) MCller, Virchows Arch.. CXXX.

(i2) Dei.éi'I.ne, British med. Journal, 1892.

(,3) Ebertii, Fortschritte der Med., 1890. — Ebekih nnd Kurt MBller, Zeilschr. f. iciss Zool., 1892. '

(l4) Boyce et G îles, The report a proceeding of the royal Soc, 189Ô. C5) Banti, Iiif. med., 1895.

(16) Snow, Lancet, 1893.

(17) Ussa, Derm. Zeilschrift, 189'.

HYPOTHÈSES PATHOGÉN1QUES.

Nous devons citer comme particulièrement démonstratives les figures que donne Fabre-Doniergue de ces altérations cellulaires et dont l'enchaînement permet de mieux comprendre les apparences insolites de quelquesunes d'entre elles.

En somme, il nous paraît actuellement impossible de conclure à la nature parasitaire des inclusions cellulaires décrites comme coccidies, sporozoaires, protozoaires, selon que Ton voudra employer des termes plus ou moins généraux ; non que nous prétendions par un a priori injustifiable, nier la possibilité du parasitisme, mais simplement parce qu'il n'a jusqu'à présent pas fait ses preuves, que les apparences décrites s'expliquent parfaitement par des lésions purement cellulaires et que dans le plus grand nombre des cas, ces lésions cellulaires sont incontestables. Il ne faut pas oublier en effet que jusqu'à présent toutes les constatations faites reposent uniquement sur l'examen microscopique, qu'il n'y a pas de cultures, pas d'inoculations à l'appui, pas d'isolement des soi-disant parasites; que même l'examen histologique ne fournit ni une morpbologic, ni des réactions colorantes précises et pas davantage la série des formes les plus caractéristiques des parasites supposés et comparables à celles qui sont connues pour les micro-organismes de la même classe. D'ailleurs, si nous connaissons des sporozoaires pathogènes et même pour l'homme (Gublcr (*), Pitres et Kùnstler) (") s'ils sont susceptibles de vivre dans le protoplasma des cellules, ils ne produisent en tous cas <pie des lésions purement inflammatoires et banales, plus ou moins comparables à celles des autres parasites et ne ressemblant nullement aux tumeurs. L'exemple tant cité des coccidies du foie chez le lapin, nous montre justement une infection aboutissant à la destruction des épithéliums et à l'enkystement des parasites dans le tissu conjonctif (3).

Tout récemment l'hypothèse parasitaire a pris une autre forme, incriminant d'autres agents, les blastomycètes. Dans ce dernier cas, les parasites sont incontestables, ils ont été non seulement vus dans les tissus et colorés, mais encore isolés, cultivés et inoculés; seulement il est vraiment impossible d'interpréter les affections où ils ont été rencontrés, et les lésions produites par leur inoculation chez les animaux autrement que comme phénomènes purement inflammatoires et bien en rapport en effet avec l'action connue des agents parasitaires. Otto Busse qui a attiré l'attention sur ces faits, compare du reste les lésions rencontrées chez son malade à une pyémie chronique, et dans le cas de Corselli et Frisco (s), il s'agissait d'une tuméfaction des glandes mésentériques avec

f1) Gubler, Soc. de biol.. 1859.

(-) KijNSTLEit et Pitres, Journal de micrographie, 1S84.

(5) Malassez, Psorospermosc du foie chez le lapin domestique. Arch. de méd. cep.. II.

(4) Otto Busse, Centr. /'. Bakl\, 189 i. — Ueber Saccharomvces horaiiiis. Vtrchow» Arch.,

(5) Corselli et Fuisca, Ann. d'igiene sperinicniale, 1895.

[P. MENETRIER.]

LES TUMEURS

ascite chyliforme. Les lésions obtenues chez les animaux par ces observateurs, et aussi par Sanfelice ('), Maffucci et Sirleo (2), opérant avec des parasites ne provenant pas de l'homme, ne sont pas plus caractéristiques d'un type néoplasique défini, et justement la facilité de réussite de ces cultures et inoculations contraste avec les résultats si constamment négatifs dans l'étude des vraies tumeurs (5). Ce qui du reste parait avoir surtout frappé ces observateurs, et ce qui constitue le principal intérêt de ces faits, c'est le siège intracellulaire d'un grand nombre de ces parasites, donnant ainsi des figures assez semblables à celles décrites dans les cancers et prêtant par là à une assimilation des unes aux autres (Pianese, Roncali, Ajevoli) (4). On peut en rapprocher les parasites rencontrés chez l'homme par Curtis (5) dans une masse pseudo-néoplasique d'apparence muqueuse.

Il n'est pas inutile, avant de conclure, de préciser sur quelles bases est actuellement édifiée la théorie parasitaire des tumeurs et quelles devraient être les conditions de sa démonstration.

Des preuves cliniques ou expérimentales, aucune, nous l'avons vu précédemment, n'est démonstrative, ni même probante, et les seuls faits positifs observés se rapportent seulement au mécanisme de la greffe cellulaire. Les preuves tirées de l'étude des parasites eux-mêmes, sont de nulle valeur en ce qui concerne les microbes ou les agents parasitaires isolés et cultivés, les uns se sont montrés sans action pathogène quelconque, d'autres étaient des parasites vulgaires et d'action banale, d'autres encore pathogènes, mais causant des affections impossibles à identifier avec les tumeurs. Restent les parasites endo-cellulaires, ni isolés, ni cultivés, ni inoculés et décrits seulement d'après des apparences purement morphologiques. La preuve faite de leur nature réellement parasitaire, et elle n'est pas encore établie, il resterait encore à prouver leur rôle pathogène.

C'est ici qu'il est nécessaire de rappeler quelles sont les obligations à remplir par la théorie parasitaire pour pouvoir expliquer les tumeurs ; les tumeurs malignes bien entendu, puisque, à de rares exceptions près, ce sont les seules auxquelles on en fasse l'application ; et c'est là déjà un premier reproche à faire aux partisans de cette théorie, que de ne tenir aucun compte des formes de tumeurs, des séries pathologiques qu'elles constituent, des parentés évidentes qui existent entre elles et qui les relient les unes aux autres, hyperplasies de tissu, tumeurs bénignes, tumeurs malignes. Ce qui tient peut-être à ce fait que les plus ardents

(1) Sanfelice, Cenir. f. Bakt., 1895. — 7/ Policlinico, 1895. — Ann. digiene spe ri mentale, 1895.

(2) Maffucci et Sirleo, Il Policlinico. 1895.

(5) Nous en dirons autant des parasites complexes plus récemment décrits par Bra (Soc. de biol., 1898, et Presse méd., 1899) et par J. Chevalier (C. B., 1899.)

(4) Pianese, Giorn. int. d. seienz. med., 1895. — Zieglers Deitrâge, 1898. — Roncali, Il Policlinico, 1895. — Ajevoli, Ibid.

(3) Curtis, Soc. de biol., 1895, ci Ann. de l'Inst. Pasteur, 1890.

HYPOTHÈSES PATHOGÊNIQUES.

défenseurs de l'origine parasitaire des tumeurs sont des bactériologistes ou des cliniciens et non des anatomo-pathologistes de profession, et que la plupart des arguments à leur opposer sont tirés de l'étude anàtomique de ces néoplasics.

Pour les tumeurs malignes donc, nous avons précédemment assez insisté sur la constitution cellulaire spécifique du néoplasme et sur la démonstration de la migration cellulaire dans toutes les métastases pour admettre que toute explication qui n'en tient pas compte, tombe à faux. Les tumeurs sont constituées par la prolifération locale d'éléments de l'organisme, et toutes les néoplasies produites, soit par extension du foyer primitif, soit à distance par métastase, dérivent de ces éléments cellulaires prolifères ; si ce processus est causé par des parasites, il faut donc admettre que ces parasites, non seulement n'affaiblissent pas les propriétés prolifératives et végétatives des cellules, comme nous le voyons habituellement dans toutes les infections où les parasites pénètrent à l'intérieur des cellules, mais au contraire les exagèrent, poussant ces éléments à proliférer, à émigrer, à repulluler, en somme se trouvent constamment agissants derrière le processus purement cellulaire qui seul se révèle à notre examen. Evidemment, il n'est pas actuellement permis de dire que le fait est impossible, qu'il ne saurait exister une forme de parasitisme remplissant ces conditions d'excitation élective de la prolifération de certains éléments cellulaires, mais nous n'en connaissons aucun exemple démontré et c'est vraiment peu de chose comme seule preuve, que ces corpuscules énigmatiques qui ressemblent si fort à des cellules altérées, à des fragments de cellules ou de noyaux.

Le parasitisme tel (pie nous le connaissons, n'explique donc pas la migration cellulaire, élément essentiel de la malignité, n'explique pas la facilité des greffes et des métastases, qui impliquent l'exaltation des propriétés végétatives cellulaires peu en rapport avec l'action nocive de parasites inclus; car nous croyons inutile d'insister sur la différence fondamentale qui existe entre les métastases infectieuses, formées de parasites et de leucocytes, qui dans leurs foyers secondaires se constituent aux dépens de ces mômes leucocytes et des éléments locaux irrités et les métastases néoplasiques où les seuls éléments actifs, proliférants, sont les cellules venues du foyer initial. Cette importance de la migration des cellules néoplasiques dans la conception pathogénique des tumeurs malignes, nous montre qu'on ne saurait en ces cas admettre le raisonnement par analogie, des tumeurs des animaux à celles des végétaux, chez lesquels de semblables processus ne peuvent exister, et conclure comme le fait Metchnikoff, de la nature parasitaire des unes, à la nature également parasitaire des autres. Enfin, parmi les productions métastatiques, certaines, celles où la métastase reproduit non plus un tissu simple, comme dans le plus grand nombre des cancers, mais un tissu complexe, avec des groupements organiques, poils ou glandes, comme dans certains dermoïdes ovariens généralisés à la cavité péritonéale et dont nous avons

PATHOLOGIE GÉNÉRALE» — III. ¥ p. 52

[P. MENETRIER ]

précédemment cité des exemples, nous paraissent absolument inconciliables avec la théorie parasitaire.

Autre fait, difficilement explicable par cette hypothèse : l'absence d'infection des tissus similaires. On peut à la rigueur concevoir un parasitisme borné à une seule variété de cellules ; mais pourquoi toutes les cellules similaires ne sont-elles pas infectées de proche en proche et pourquoi la tumeur croit-elle moins par transformation des parties avoisinantes, ce qui est le fait constant dans toutes les néoplasies infectieuses connues, que par pullulation de ses propres éléments; par exemple, un épithéliome cutané se généralise, un noyau métastatique se forme à distance au voisinage d'un autre point de la peau et l'envahit, jamais on ne voit à son contact l'épidémie s'hypertrophier et ses cellules proliférer en néoplasme, mais au contraire elles sont refoulées et détruites par la compression exercée par le noyau métastatique à la constitution duquel elles ne prennent aucune part. Si pourtant, un parasite se propage dans les cellules épithéliales de la tumeur, pourquoi ne se propage-t-il pas également dans ces cellules de même nature, de même espèce, de même variété? Ou bien s'il faut admettre une préparation antérieure des cellules leur donnant toutes ces propriétés que le parasitisme n'explique pas, à quoi bon l'hypothèse parasitaire? Car même prouvée, elle n'est pas suffisante, il faut toujours en revenir à des actions cellulaires, à une mise en jeu de propriétés cellulaires, les parasites ou leurs produits de sécrétion n'intervenant que comme cause excitatrice, sans diriger en rien le processus; en sorte que ce qui parait spécifique ce n'est pas la cause, c'est la fonction cellulaire mise enjeu.

Mais si l'hypothèse parasitaire ne nous paraît pas actuellement admissible pour l'ensemble des tumeurs, nous ne voudrions pas dire qu'elle ne puisse s'appliquer à certaines d'entre elles et que le groupe peu homogène qu'elles constituent ne renferme pas encore nombre de types qui devront être un jour rangés dans les néoplasies infectieuses ou parasitaires. Cela même est très probable; on peut penser que certaines des néoplasies actuellement étiquetées mycosis fongoïde par exemple, peutêtre certains lymphadénomes (Delbet) ou tumeurs sarcomateuses se détacheront du groupe comme précédemment l'actinomycose. Mais si ces possibilités expliquent l'intervention de l'hypothèse parasitaire dans la pathogénie des tumeurs, cela n'autorise nullement sa généralisation à tout le groupe.

Autres théories pathogéniques. — Nous pourrons être plus bref sur les autres théories pathogéniques. Nous ne rappellerons pas ce que nous avons précédemment dit des diathèses, car s'il est facile d'incriminer une cause générale favorisante du développement des tumeurs, il est plus difficile d'en préciser la nature, le mode d'action, sous peine de sortir aussitôt des faits positifs et démontrés. D'ailleurs tout dans l'histoire des néoplasies implique l'influence prédominante d'une action locale. Cette influence locale serait-elle due au système nerveux? Quelques auteurs,

HYPOTHÈSES PATIIOGÉNIQUES.

Marshall notamment, se rattachent encore à cette hypothèse, la croissance néoplasique tiendrait à l'absence de régulation nerveuse, les cellules des cancers n'étant pas en relation avec le système nerveux. Mais il faut bien avouer qu'aujourd'hui le rôle du système nerveux dans la prolifération cellulaire et dans l'édification des tissus paraît singulièrement restreint, tous les phénomènes du développement se passent hors de son influence et aucune des actions nerveuses connues ne paraît en relation avec une édification néoplasique quelconque.

Les cellules portent en elles-mêmes leur force régulatrice et se maintiennent les unes les autres conformément au plan d'organisation ; aussi a-t-on pensé attribuer le développement des tumeurs à la cessation de cet antagonisme normal des cellules et des tissus ; d'après Thiersch, l'épithéliome se développe chez les gens âgés, parce que le tissu conjonctif plus précocement sénile est incapable d'arrêter la prolifération des épithéliums restés vivaces jusqu'à l'extrême vieillesse. Cette conception se retrouve diversement modifiée chez la plupart des auteurs allemands, même acceptée encore par Gohnhcim, qui fait du défaut de résistance des tissus avoisinant une tumeur, la cause de sa malignité. Il est pourtant difficile de trouver là une explication du processus néoplasique et les objections sont trop faciles pour que nous croyions nécessaire d'insister sur l'insuffisance de ces hypothèses.

KlebsC), utilisant les résultats de l'examen histologique qui montre les cellules néoplasiques fréquemment pénétrées par des leucocytes, a cru y voir une sorte de conjugaison cellulaire, analogue à celle du spermatozoïde et de l'ovule et capable comme elle de donner naissance à des produits cellulaires doués d'une vitalité exceptionnelle. Ces idées acceptées par Hansemann(2) et développées par Schleich(r>), sont certainement ingénieuses, mais manquent totalement de preuves; et si la présence des leucocytes dans les cellules est incontestable (fig. 41), leur rôle reste douteux ; est-ce un processus phagocytaire, ces éléments s'attaquant aux cellules dégénérées ou même comme le pense Ruffcr, à des parasites inclus ; sontils au contraire absorbés et digérés par les cellules néoplasiques comme l'admet Hauser(4)? La question est douteuse, ces phénomènes paraissent d'importance secondaire, et se rencontrent d'ailleurs en dehors des lésions néoplasiques, aussi rien n'autorise à y chercher la cause même du processus.

Comment on peut comprendre les conditions du développement des tumeurs. — Il nous paraît plus instructif d'insister sur le rapport qui existe entre les modifications morphologiques et fonctionnelles des cellules et les variétés de tumeurs, leurs tendances extensives, leur propension à la malignité. Comme nous l'avons observé dans le développement du cancer de l'estomac aux dépens des adénomes de cet organe, et comme

l1) hoc. cit.

[% (*), (*), hoc, cit.

[P. MENETRIER ]

LES TUMEURS

l'ont admis Hauser, Bencke, etc., l'exaltation des fonctions végétatives semble proportionnelle à l'affaiblissement des fonctions spécifiques et ces modifications cellulaires morphologiques et fonctionnelles se rencontrent au degré près les mêmes dans les processus inflammatoires et surtout inflammatoires chroniques et dans les néoplasmes; au minimum dans les uns, au maximum dans les autres. Ce ne sont là, il est vrai, que des observations partielles, s 'appliquant à certaines variétés de tumeurs, à certaines séries néoplasiques et dont les conclusions sont difficiles à généraliser. Mais nous sommes vraiment encore trop peu avancés en pareille matière d'histogenèse et de développement pour prétendre expliquer tous les cas et fournir des lois générales au développement des tumeurs; tandis qu'en s'en tenant à certains faits mieux observes ou plus facilement observés nous pouvons du moins obtenir quelques lueurs sur l'évolution du processus.

Autant qu'on les peut soupçonner, les conditions pathogéniques des néoplasies apparaissent très complexes, et semblent constituées à la fois par une action locale provocatrice et même productrice et par une influence générale complice, autorisant le développement. De cette dernière nous ne saurions dire plus que de la comparer à l'état de réceptivité pour les maladies infectieuses et parasitaires, état de réceptivité qui peut d'ailleurs fort bien s'allier avec l'idée que nous nous faisons aujourd'hui d'une diathèse, qui peut également soit se développer chez l'individu, soit lui être transmis par hérédité. Mais l'état de réceptivité existant, les causes locales surtout paraissent importantes.

C'est un phénomène bien remarquable en effet, que la circonscription étroite des néoplasies malignes à leur début, l'unité de leur siège initial, qui peut être posée en règle presque constante. Evidemment il existe des observations de cancers primitifs multiples, de sièges et de types différents ; Frenkel^) dans sa thèse en rapporte une quinzaine d'observations dues à Bard, Cornil, Netter, etc.; on peut y joindre les observations de Letulle, Abesser, Lohlein, Kaltenbach, Thiéry, Fontoynont, Milian (2) ; nous en avons nous-même observé un cas typique, de cancer primitif des voies biliaires, coexistant avec un cancer également primitif développé dans l'estomac au pourtour d'un ulcère simple. Mais ce sont là des faits tout exceptionnels, des rencontres de hasard et qui n'atténuent en rien l'importance de l'unité de siège initial des cancers. Or, il n'est pas moins remarquable que clans les cas où le cancer se développe aux dépens de parties chroniquement enflammées, et quand ces inflammations chroniques siègent en des régions étendues, en des points multiples, cette circonscription exacte de fa lésion cancéreuse initiale n'a plus la même constance, le début peut se faire simultanément dans des foyers rtiulti-

(!) Frenkel, Thèse de Paris, 1894. — Bard, Arch. gên. de méd., 1892.

(2) Letulle et Ombrédanne, Soc anal., 1895. — Abessek, Inaug. Diss. Berlin, 1888. — Lohleix, Deutsche med. Woch., 1889. — Kaltenbach, Berliner klin. Woch., 1889. — Tmery, Soc. anat., 1889. — Fomcynont, Ibid., 1897. — Milian, Ibid. — Letulle, Presse méd., 1897.

HYPOTHÈSES PATHOGÉN1QUES.

pies, à distance les uns des autres, le type du cancer restant toutefois le même dans ces divers foyers. Tel est le cas pour l'épithéliome développé aux dépens du lupus; sur un total de 90 cas de lupus compliqué d'épithéliome et réunis par Desbonnets (*), huit fois le cancer débuta en deux ou plusieurs points de la surface lupique. Il en est de même pour les cancers développés chez les paraffineurs, les ramoneurs, les ouvriers en briquettes de houille, etc., tous malades dont les téguments sont chroniquement altérés en nombre de points à la fois et sur des surfaces étendues; chez eux l'épithéliome apparaît en des endroits multiples (Schimmelbush(2), et cela se voit aussi pour les cancers consécutifs aux verrues, aux plaques séborrhéiques, aux lésions congénitales dermo-épiderniiques et notamment dans la maladie de Kaposi, le xeroderma pigmentosum. S'il est plus difficile dans les cancers viscéraux de retrouver cette multiplicité de siège initial, en raison de l'époque tardive à laquelle se fait d'habitude la vérification anatomique, il existe néanmoins des formes morbides où le fait a pu être constaté et qui sont justement de celles où l'apparition de l'épithéliome est manifestement liée à l'évolution d'un processus inflammatoire antérieur, notamment pour le cancer avec cirrhose, dit adénome du foie, où les nodules épithélioinateux sont habituellement multiples, formés simultanément par transformation des cellules hépatiques et non issus par métastase d'un foyer initial. Nous avons également constaté le développement du cancer, en plusieurs points à la fois de la muqueuse gastrique, dans la transformation épithéliomateuse des polyadénomes en nappe de l'estomac. Ces exceptions à la loi générale de l'unité de siège des épithéliomes à leur début sont donc une preuve de plus de l'influence locale prépondérante dans le développement du cancer et bien probantes également en faveur de l'influence génératrice de l'irritation chronique antérieure.

Des considérations semblables sont applicables aux tumeurs bénignes, et de celles-ci sont surtout multiples celles qui se rapportent à des influences irritatives ou des troubles fonctionnels de régions étendues (papillomes, adénomes gastriques, lipomes, etc.), à des troubles du développement de parties similaires (naevi).

Toutefois si dans la grande majorité des cas le développement initial des tumeurs se fait aux dépens d'un territoire cellulaire circonscrit, nous ne saurions admettre avec Bard, qu'il débute par une seule cellule. A vrai dire, et sauf le cas des proliférations ovulaires, il parait à peu près impossible de fournir un fait positif à l'appui de cette hypothèse, que contredit tout ce que nous savons sur les lésions initiales des tumeurs. En ce qui concerne les néoplasies bénignes, nous avons déjà insisté sur ce fait qu'elles étaient le plus souvent complexes, organoïdes, constituées par la prolifération simultanée d'éléments de nature différente, comme il

(!) Desbonnets, Thèse de Paris, 1894.

(2j Schimmelbush, Ueber multiplet1 Auftreten prim Carcinom. Archive fur klin. Chir.< 1889.

LES TUMEURS

arrive dans certains papillomes ou adénomes dont la prolifération paraît si bien porter sur tous les tissus, qu'on demeure incertain dans quelle classe de tumeurs les ranger, et que dans leurs transformations malignes ils peuvent donner naissance à des productions de variétés différentes.

Même pour les néoplasies malignes où l'unité de constitution cellulaire semble de règle, il est des cas où l'on a vu le développement simultané de deux types épithéliaux trop différents l'un de l'autre pour qu'on puisse admettre une origine cellulaire unique et une différenciation par modifications ultérieures; telle cette observation de cancer de l'utérus rapportée par Limbeck(1), mélange de cancer glandulaire à épithélium cylindrique et d'épithéliome pavimenteux avec globes épidermiques, éléidine dans les cellules, etc. ; telle encore une observation de Ohloff(2), cancer de la vésicule biliaire, partie cylindrique et partie pavimenteux. Mais même en dehors de ces faits exceptionnels il est facile de voir dans les tumeurs encore peu anciennes du tégument externe, des lèvres par exemple, la prolifération néoplasique intéresser tout un groupe de cellules épithéliales et la tumeur s'étendre par transformation progressive des cellules épithéliales avoisinantes, les prolongements interpapillaires devenant à la périphérie de plus en plus profonds pour végéter dans le tissu sous-jacent ; tandis que si cette tumeur dérivait de la prolifération d'une cellule unique, les éléments voisins devraient être refoulés et étouffés, comme il arrive dans le développement d'un élément parasitaire, d'un kyste hydatique par exemple, ou même comme il arrive plus tard quand la tumeur dépassant son territoire initial envahit les régions plus distantes qui sont alors refoulées, détruites, mais non transformées. Il en est de même dans les cancers glandulaires, à l'estomac notamment, où l'on voit les glandes hypertrophiées présenter des modifications progressives de leur épithélium lors du passage du stade adénomateux au stade épithéliomateux, et cela souvent sur une partie plus ou moins grande de la zone d'accroissement de la tumeur (fig. 45). Seulement cette transformation des éléments épithéliaux glandulaires, en éléments cancéreux proliférants et envahissants s'opère sur un territoire plus ou moins restreint, et une fois que la tumeur a acquis un certain volume, l'envahissement se fait non plus par transformation, mais bien par substitution: à ce moment il devient en effet, impossible de décider si les cellules néoplasiques sont issues d'un germe unique, ou de la transformation d'un territoire cellulaire plus ou moins étendu, mais l'observation des étapes antérieures de leur évolution est absolument démonstrative.

Ce mode d'origine et de développement va bien avec l'hypothèse d'une modification irritative antérieure d'un territoire cellulaire dont les élé-

(*) Limbeck, Zur Histologie des Carcinoms der portio-vaginalis uteri. Prager med. Woch.,

(2) Ohloff, Ueber Epithelmetaplasic und Krebsbildung an der Scbleimhaut von Gallenblase und Trachea. Inaug. Diss. Greifswald, 1891.

HYPOTHÈSES PATHOGÉMQUES.

ments ont subi les mêmes influences et présentent simultanément la môme évolution hyperplasique.

Les néoplasies se caractérisent donc par la circonscription locale de leur foyer originel et dans les seuls faits où Ton puisse relever des conditions étiologiques quelconques en rapport avec cette localisation, par l'existence antérieure d'une action locale, modification ou lésion de tissu; d'un processus morbide non destructeur, d'évolution lente, chronique, en évolution depuis un temps très long. Et il nous paraît nécessaire d'insister surtout sur les deux remarques suivantes; que ces modifications chroniques antérieures et préparatoires sont surtout reconnues fréquentes dans les néoplasies qui, comme celles du tégument externe, permettent une observation facile des stades initiaux du développement, et d'autre part, que ce sont là les seuls éléments étiologiques connus et prouvés par des faits, de la localisation des tumeurs.

Un examen plus approfondi montre, en outre, qu'il n'y a pas seulement relation chronologique, relation de succession entre l'inflammation chronique et le cancer consécutif, mais relation de formes, parenté directe, entre les éléments constitutifs de l'un et de l'autre ; modification progressive de ces éléments en partant de la cellule normale morphologiquement et fonctionnellement. pour aboutir à la cellule atypique et infectante. Ce sont choses faciles à observer et d'étude surtout instructive dans un organe ni trop simple ni trop complexe, comme l'appareil glandulaire de l'estomac (fig. 42). Dans un estomac atteint d'inflammation chronique ancienne de la muqueuse, inflammation non destructive et telle qu'on en trouve constamment en rapport avec le développement des néoplasmes, la muqueuse présente comme modifications essentielles une réduction du nombre des glandes, une transformation de leurs épithéliums et des altérations inflammatoires variables du stroma, épaississement conjonctif, infiltration lymphoïde, vascularisation anormale, etc. Les lésions intéressantes sont surtout celles du revêtement glandulaire ; ce qui frappe surtout, c'est la simplification des types cellulaires, soit uniformément muqueux, aussi bien dans la profondeur des culs-de-sac qu'au niveau des conduits excréteurs et à la surface, soit cylindrique simple à protoplasma uniformément coloré, soit prismatique bas à gros noyau et peu de protoplasma, apparences de cellules de revêtement indifférent et ne possédant plus aucun des caractères morphologiques si spéciaux, forme, granulations, réactions colorantes, des cellules pepsinifères, l'élément le plus hautement différencié de ces organes. Mais si ces glandes sont réduites de nombre, et simplifiées dans leur morphologie, comme dans leurs fonctions, certaines d'entre elles présentent une évidente tendance à la prolifération de leurs cellules, à la multiplication de leurs culs-de-sac, avec dilatations kystiques et végétations épithéliales à leur intérieur; ces lésions marquent le début d'une série d'altérations hyperplasiques que l'on peut qualifier d'évolution adénomateuse (Pilliet (*)- Ces mêmes

(*) Pilliet, Soc. anat., 1895.

[P. MENETRIER.}

LES TUMEURS

glandes proliférées conservant cependant leur forme, leur membrane propre, mais allongées, avec leurs culs-dc-sac multipliés, recourbés à leurs extrémités en sens divers à la manière des tubuli contorti du rein,

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dilatées en kystes par places et souvent oblitérées à leur embouchure forment de véritables tumeurs, les adénomes, où les modifications cellulaires, la prolifération hypertropbique vont de pair avec la suppression fonctionnelle complète, marquée par cette oblitération des glandes à la

HYP0T1 IK SES l 'ATI [OGÉNIQUES .

surface, ces dilatations kystiques, et bien en rapport avec les apparences de revêtement indifférent prises par les cellules. Ces modifications paraissent à peine plus accusées, quand l'altération progressant d'un

Fig. 45. — Transformation des adénomes en épithéliome et en carcinome, dans la zone d'envahissement d'un cancer de l'estomac. On peut suivre les étapes progressives de la lésion depuis la muqueuse avoisinante jusqu'au centre ulcéré du cancer. (Grosseur 9/1.)

A, muqueuse gastrique, non épaissie, mais atteinte d'inflammation chronique et dont les glandes présentent déjà l'évolution adénomateuse, marquée par le bourgeonnement de leurs culs-de-sac, et la transformation de leur épithélium devenu muqueux dans toute l'étendue de la glande. — lî. IV, zone adénomateuse. Les glandes présentent une hypertrophie considérable. leur revêtement restant du reste semblable à ce qu'il était dans le stade précédent et la prolifération cellulaire restant ordonnée suivant le type glandulaire, avec participation à peu près égale de tous les éléments constituants des glandes. — C, zone épithéliomateuse. Épithéliome typique. La prolifération cesse d'être ordonnée. Les cellules épithéliales seules continuent à multiplier, elles tapissent d'un revêtement régulier de cellules cylindriques, des cavités irrégulicres, vestiges des cavités, des glandes hypertrophiées, dont les autres éléments dégénèrent. — D, épithéliome atypique (carcinome). Les cellules épithéliales proliférées, ont envahi les tissus voisins, ont franchi la musculaire muqueuse E, E' et se sont multipliées en amas irréguliers dans les espaces du tissu conjonctif sousmuqueux considérablement épaissi, par suite de la réaction irritative suscitée par l'émigration épithélialè. — F, vaisseaux sanguins de la sous-muqueuse. — G, G', couches musculaires de la paroi gastrique. — H, H', surface ulcérée du cancer.

degré (fig. 45), l'épithélium prolifère en dehors des culs-de sac, envahit les tissus interstitiels, les espaces lymphatiques, les vaisseaux sanguins

[P. MENETRIER]

et devient infectant. La néoplasie maligne est ainsi formée, avec une morphologie cellulaire identique à celle de l'inflammation chronique, la disparition complète des éléments hautement différenciés, la suppression corrélative des propriétés fonctionnelles spécifiques et leur remplacement par une activité végétative excessive, qui se marque à l'examen par l'abondance des figures de division cellulaire, dans le néoplasme ainsi constitué. En fait, les types cellulaires de l'épithéliome de l'estomac, se retrouvent non dans l'épithélium glandulaire normal, mais dans les déviations pathologiques de cet épithélium, telles qu'elles se rencontrent dans les inflammations chroniques, et cette identité morphologique nous permet de supposer des propriétés sinon identiques, du moins ne différant que par leur intensité.

Sous l'influence de processus irritatifs longtemps prolongés, se produisent des modifications des épithéliums qui objectivement consistent dans une réduction du type cellulaire, la perte des apparences de différenciation fonctionnelle, et en même temps, si un grand nombre des éléments paraissent avoir succombé, ceux qui subsistent semblent en revanche surtout pourvus de propriétés végétatives énergiques. Il y a, en somme, diminution ou suppression des fonctions cellulaires normales et sorte d'accoutumance à des conditions de vie végétative et de lutte persistante contre des influences nocives répétées. On peut ainsi trouver une certaine analogie entre les conditions dans lesquelles se trouvent alors les cellules, la manière dont elles s'adaptent à de nouvelles conditions de vie et ce que nous savons des réactions biologiques des organismes inférieurs, infusoires ou bactéries soumis à des changements de milieu et qui commencent par succomber en grand nombre, tandis que les survivants acquièrent une vitalité nouvelle, repeuplent le liquide ensemencé, ou s'il s'agit de microbes inoculés dans les tissus deviennent capables d'entrer en lutte avec les éléments de l'organisme dans lequel ils ont été introduits. On peut donc penser que les cellules qui végètent et se reproduisent dans ces conditions anormales acquièrent lentement, graduellement des propriétés nouvelles de vitalité, de prolificité, et tendent à s'isoler du reste de l'organisme dont elles souffrent et ne bénéficient pas, à s'isoler d'autant mieux qu'elles descendent originellement de cellules indépendantes et que toute cellule porte en elle héréditairement à des degrés divers les propriétés et les tendances de l'organisme entier.

En d'autres termes, on peut retrouver dans ce processus comme une sorte de sélection pathologique, qui amène la formation de races cellulaires nouvelles, autonomes et indépendantes, et cela avec toutes les contingences, les éventualités hasardeuses d'une opération complexe et de longue durée, ne réussissant que dans un petit nombre de cas, après beaucoup de temps, moyennant de multiples conditions favorables, et

(*) Haffkine, Recherches sur l'adaptation au milieu chez les infusoires et les bactéries. Ann. de VInst. Pasteur, 1890.

HYPOTHÈSES PATHOGÉMQUES.

selon celles-ci, plus ou moins efficace, même plus ou moins rapide; tout comme on observe dans la production artificielle de races animales ou végétales, par sélection.

Ces modifications cellulaires se produisent avec des degrés divers, des gradations successives, partant des réactions simples de l'hyperplasie inflammatoire ou compensatrice, passant par l'hypertrophie adénomateuse, pour aboutir à l'épithéliome infectant et atypique, à une infection cellulaire autochtone, produite par ces éléments néoformés; ce processus restant comparable dans tous ses stades aux infections microbiennes exogènes, qui produisent selon le degré de virulence des microbes (représente ici par l'activité végétative des cellules) des lésions variant de 1 abcès local à l'infection purulente généralisée. L'infection cellulaire, l'extension et la migration des cellules dépendent-elles seulement de leurs propriétés végétatives et prolifératives, ne faut-il pas tenir compte également des autres éléments de l'organisme et particulièrement de ceux qui à l'état normal interviennent contre les corps étrangers et les parasites microbiens, tels que les leucocytes et autres phagocytes : c'est là un point indécis, mais qui certainement mérite considération.

Nous ne saurions toutefois prétendre, que ces déductions, que nous tirons de l'observation de certains epithéliomes et notamment d'épithéliomes développés aux dépens d'inflammations chroniques antérieures, soient applicables à toutes les tumeurs, ni même à toutes les néoplasies épithéliales malignes. Il nous paraît seulement que ces processus de prolifération néoplasiquc et de migration cellulaire sont la manifestation de propriétés générales dont sont capables toutes les cellules de l'organisme dans certaines circonstances, un mode de leurs réactions à un certain degré d'excitation ou d'irritation ; et si dans un grand nombre de cas nous pouvons comprendre de la manière susdite la mise en jeu de ces propriétés cellulaires, nous devons admettre que d'autres influences actuellement non connues peuvent avoir les mêmes effets. Au surplus, en employant ces termes : irritation chronique, inflammation chronique, nous sommes restés dans le vague à dessein, supposant ainsi des actions multiples et complexes, irritants et excitants internes ou externes, poisons endogènes ou exogènes, entraves fonctionnelles, etc. ; telles que nous en pouvons admettre dans les conditions précédemment énumérées, non seulement d'inflammation chronique, mais aussi d'hétérotopie cellulaire. Rien n'empêche d'admettre également des actions parasitaires, bactériennes ou autres, ou des produits de sécrétion cellulaires ou parasitaires, d'autant plus vraisemblables que nous reconnaissons à ces agents la propriété d'édifier des néoplasies temporaires de tout point semblables aux tumeurs les plus authentiques (condylomes et végétations vénériennes); et cela ne fait que multiplier ces causes que nous supposons très nombreuses.

En somme, les tumeurs nous paraissent l'expression à ses degrés divers d'un mode réactionnel des éléments cellulaires, variété des états

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inflammatoires, et relevant comme eux de causes multiples, peut-être non spécifiques.