SOLLE

( Levure de bière, une eu i 1 ( lerée à café par heure .

Levure de bière

Rougeole

fcCHIMMER ,

Bouchard, Gharrin, guignard . . . .

KlTASATO BoSSANO .

Pawlowski Presser . .

Erysipèle Contre la malaria.

[ — la scarlatine, la diphtérie, la diarrhée putride, la diarrhée typhique.

le cancer (intus et extra).

le muguet.

— la diphtérie.

— la diarrhée des pays chauds.

— la dysenterie.

— la diarrhée typhique.

— le trachome chronique.

— l'ectropion.

— le pannus crassus.

— le staphylocoque pyogène doré.

— le bacille typhique.

— le pneumocoque de Friedlander.

— le bacille cholérique.

— la bactérie blanche de la diarrhée estivale de l'enfance.

la tuberculose.

— l'orchite.

— l'épididymitc blennorragique.

— l'eczéma.

— la chéloïde cicatricielle.

— le charbon.

— la bactéridie charbonneuse.

— le tétanos.

— le charbon.

— le bacille typhique.

Bacille fluorescent puant

Microbe de la putréfaction. .

Bacterium lactis aerogencs d'Escherich ou bacterium aceticum de Baginsky . .

Erysipèle

Erysipèh

Bacille pyocyanique .

Bacille cholérique . .

Microbe malarique. .

Bacillus prodigiosus .

Pneumococcus . . .

Staphylococcus aureus Bacille pyocyanique .

Les premiers essais d'atténuation des virus par l'action réciproque des microbes d'espèces différentes datent des expériences de Pasteur, qui rendait des poules réfractaires au charbon en leur inoculant des cultures de choléra des poules. Ces données furent appliquées à la thérapeutique par Fehleisen, Nedsen, Cantani, Padone, Primrose, Wells, Ifeer.

En 1889, l'un de nous (') a expérimenté : 1° Faction de la levure brute sur le bacille du charbon qui n'a pas été influencé ; c2° sur le bacille typhique dont la morphologie a été modifiée. Des animaux ont résisté à l'injection de ces cultures mixtes. Le bacille pyocyanique, traité par des

(*) Boinet, Bull. gén. de thérap., 1890, t. II, p. 241.

(2) Voir Coire, La levure de bière. Bactériologie, pharmacologie, thérapeutique. Paris, imp.. Lahure, 1901, p. 24.

[GILBERT et BOINET ]

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

levures n'a rien perdu de sa virulence. Nous avons fait des applications thérapeutiques de ces levures de bière dès 1888; elles ont donné des résultats favorables dans la diarrhée des typhiques. Cette action s'explique par le fait que la levure atténue la virulence du bacille typhique et favorise le développement des formes microbiennes les moins actives. Le muguet a été traité avantageusement au moyen d'applications locales de levure. Ce médicament a diminué le nombre de selles dans la diarrhée du Tonkin. Brocq a vulgarisé l'action de la levure de bière dans la furonculose. Ses effets ont été vantés dans la gastro-entérite infantile, l'athrepsie, l'entérite infectieuse, la dysenterie (Thiercelin), dans le diabète (Baylac, Cassaet) et même dans la leucorrhée (Landau).

On peut citer comme exemple de toxinothérapie l'utilisation des propriétés antagonistes des toxines provenant du bacille pyocyanique vis-àvis du bacille typhique (Rumpf). Signalons encore la toxlbactériothérapie qui consiste à traiter le lupus, les tuberculoses cutanées, par exemple, au moyen soit de produits solubles, soit de cultures atténuées du streptocoque de l'érysipèle. Coley s'est servi de cultures stérilisées de streptocoques mélangées à du bacillus prodigiosus dans le traitement du cancer. Des cas de sarcomes ont été améliorés à la suite de l'injection de ces cultures mixtes. Elles agissent, sans doute, en excitant l'activité réaclionnelle de l'organisme.

Enfin, Ëmmerich et Lœw (') ont étudié le rôle des ferments bactériolytiques dans l'immunité acquise et dans la guérison des maladies infectieuses. Ils désignent, par exemple, sous le nom de pyocyanose les enzymes qui, produits d'abord par le bacille pyocyanique, le dissolvent ensuite. Cette substance détruit d'autant plus rapidement et plus complètement la bactéridie charbonneuse que la solution de ce ferment est plus concentrée. Les lapins auxquels on a inoculé le charbon guérissent à la suite d îme injection de pyocyanose. L'immunité contre l'infection charbonneuse peut être conférée paœYimmunorprotéidine de pyocyanose due à la fixation de ce ferment sur une albuminoïde du sang d'origine leucoeytique. La pyocyanose dissout les bacilles d'Eberth, de Lœfller, du choléra, de la peste, du rouget du porc, le staphylocoque doré. Non seulement elle exerce une action bactéricide sur le bacille de la diphtérie, mais elle possède encore un pouvoir destructif intense à l'égard de la toxine sécrétée par ce microbe.

LA SÉROTHÉRAPIE

La sérothérapie comprend des sérums immunis ateurs, préventifs (tétanos) et des sérums curateurs (diphtérie, peste). On a encore rattaché à cette méthode les injections de solutés salins dits sérums arli-

(l) Emmerich et Lœw, Zeilsch. f. Hyy. u. Infectionskr., XXXI. 1.

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

ficiels ou inorganiques, de solutés gélatineux et de sérum de lait.

Sérum antitétanique. — Le sérum antitétanique est surtout préventif^). Il a d'autant plus de chances de succès qu'il est injecté plus tôt. Son application hâtive sera utilement combinée à la désinfection, l'éradication, le curettage, la cautérisation et même à l'ablation de la plaie contaminée par le bacille du tétanos. On sait, en effet, que ce microbe reste localisé et n'agit guère que par ses produits de sécrétion, dont l'activité est exagérée par leur mélange avec le pus. En supprimant d'emblée le foyer, on peut espérer enrayer ou atténuer l'intoxication tétanique (2).

Dans les cas de tétanos chirurgical aigu, l'injection sous-cutanée de ce sérum ne fournit pas, en général, de résultats. Les principes actifs ne peuvent pas atteindre à temps le bulbe déjà impressionné par la toxine tétanique. Afin d'agir plus promptement, MM. Roux et Borrel (3), se basant sur des résultats expérimentaux favorables observés sur le cobaye, ont injecté directement dans le cerveau humain, et, autant que possible, dans le troisième ventricule, du sérum antitétanique, qui arrive ainsi plus rapidement jusqu'au bulbe. Cette pratique très logique n'a pas encore donné tous les résultats qu'elle permettait d'espérer. Non seulement agissez, dit Landouzy, mais agissez vite : la hâte, toujours permise en matière de sérothérapie, s'impose en matière de prévention du tétanos.

Le sérum antitétanique n'a eu de propriétés réellement euratives que dans les cas déclarés de tétanos à marche subaiguë. L'un de nous en a publié deux observations. 11 importe de faire observer, à ce propos, qu'une série de cas, qui sont considérés comme du tétanos a frigore, ne sont souvent que des manifestations cliniques d'une localisation soit du pneumocoque, du microbe de la grippe, soit de leurs toxines sur les centres nerveux. 11 n'est pas rare aussi que des spasmes nerveux traumatiques soient considérés à tort comme du tétanos vrai. Les remarques précédentes ont été faites par Borrel, dans une série de cas qui lui ont été présentés dans les hôpitaux de Paris.

En résumé, dans les cas suspects, on doit injecter d'emblée une assez grande quantité de sérum antitétanique et il ne faut pas hésiter à recourir à l'injection intra-cérébrale dès que les symptômes du tétanos sont confirmés. Dans ces cas, il est nécessaire d'agir vite, et nous connaissons un exemple d'insuccès du à la temporisation des opérateurs.

Les inoculations intra-cérébrales sont beaucoup plus actives. Chez le cobaye, la toxicité de la tuberculine est 180 fois plus grande en injection

(*) Voy. Revue critique. Sur les propriétés bactériennes des humeurs. Ann. de l'Inst. Pasteur, 1889, p. 664.

(2j Voir Boinet, Traitement du tétanos, in Traité de thérapeutique appliquée de Robin, fascicule V, 1896. Comptes rendus de la Société de Riologie, 1897, p. 974, Paris, et Marseille médical, 1898, p. 462.

(3) Roux et Borrel, Tétanos cérébral et immunité contre le tétanos. Congrès international de Madrid, 12 avril 1898, et Ann. de l'Inst. Pasteur, 1898, p. 225.

[GILBERT et BOINET]

intra-cérébrale qu'on injection sous-cutanée. Les mêmes résultats ont été obtenus par Roux et Borrel, soit avec la toxine du tétanos, soit avec la morphine pour le lapin.

Les propriétés antitétaniques des centres nerveux ont été étudiées par Wassermann, Marie (*) ; mais leur efficacité n'est pas suffisante pour être utilisée dans la thérapeutique du tétanos. Ce fait surprend d'autant moins (pic les recherches de Yaillard (2) ont montré que le sérum d'un animal vacciné contre le létanos constitue un milieu de culture dans laquelle le bacille élabore un poison d'une grande activité et ne perd pas son pouvoir pathogène.

Les méthodes employées pour immuniser les animaux sont nombreuses. Behring et Kitasato ont injecté du bacille tétanique vivant ou des toxines atténuées par l'addition de trichlorure d'iode; Tizzoni et Cattani ont vacciné des pigeons et des chiens en leur inoculant des petites doses de cultures tétaniques; Vaillard s'est servi de cultures filtrées et chauffées à 60degrés pendant une heure; Brieger, Kitasato, Wassermann, ont remarque (pic les cultures, faites dans del'extraitdc thymus, perdaient leur toxicité ; Vaillard, Roux ont immunisé aussi des animaux en leur injectant des cultures additionnées d'eau iodée.

Actuellement, on obtient l'immunisation des chevaux fournissant du sérum antitétanique en leur inoculant soit de très petites doses de toxine pure("), soit de la toxine chauffée à 05 et 70 degrés, soit enfin de la toxine mélangée avec une solution iodée légère (liquide de Gram). Vaillard, Roux, Nocard ont pu ainsi injecter à un cheval 250 à 500 centimètres cubes de toxine tétanique atténuée. Nocard a insisté sur l'utilité préventive de ce sérum sur les animaux et sur l'inefficacité du traitement curât if du tétanos confirmé.

En 180c2, Tizzoni et Cattani affirmaient qu'ils avaient' obtenu 7 cas de guérison à l'aide d'une antitoxine solide fournie par l'évaporation dans le vide de sérum de chiens ou de chevaux immunisés. Un gramme de cette antitoxine correspond à 10 centimètres cubes de sérum; il faut donc en injecter une dose variant de 1 à i grammes. Mais on doit remarquer que tous ces cas de guérison ne concernent que la forme subaiguë ou chronique du tétanos. Hewlett (') a relevé 42 cas de tétanos, presque tous d'origine traumatique, traités par cette antitoxine. La mortalité n'a été que de 56 pour 100, tandis qu'elle atteint, en général, 90 pour 100 dans les cas de tétanos traumatique (Gowcrs).

En pratique, il convient de faire une injection préventive de 10 centi-

(*) Marie, Recherches sur les propriétés antitétaniques des centres nerveux de l'animal sam. Aiin. de l'hist. Pasteur, 1898, p. 91.

(2) Vaillard, De l'action des humeurs d'un animal immunisé contre le tétanos clans le virus de cette maladie. Ann. de l'Inst. Pasteur, oct. 1892.

(5) Voir Spbonck, Préparation de la toxine tétanique. Annotes de l'Institut Pasteur, 1898, page 70. — Debrand. Annales Inst. Pasteur, novembre 1900 et '25 juin 1902.

(4) Hewlett, Tetanus antitoxin : ils préparation and properties. Dritish med. Journal., 2 mars 1895.

LES AGENTS THERAPEUTIQUES.

Soi

mètres cubes de sérum antitétanique à tout blessé souillé par de la terre ou suspect de devenir tétanique. Dans les pays chauds, où l'un de nous a été frappé par la plus courte durée de l'incubation du tétanos, ces doses doivent être doublées. 11 est préférable de faire l'injection dans l'épaisseur des masses musculaires de la fesse, où la pénétration est plus rapide. Le lendemain et le surlendemain, il est prudent de pratiquer une nouvelle injection. Si le tétanos se déclare, l'injection intra-cérébrale reste le seul moyen de sauver le malade.

Du reste, les résultats observés par Nocard ont démontré que l'injection préventive du sérum antitétanique a empêché le développement du tétanos chez 575 animaux traités, tandis que l'on a observé, pendant ce temps, 55 cas de tétanos chez des animaux n'ayant pas reçu d'injection préventive.

C'est avec raison que ces injections de sérum antitétanique ont été prescrites dans l'armée française.

Sérum antidiphtérique. — Le sérum Behring-Roux a une valeur thérapeutique qui n'est plus discutable. La plupart des accidents mortels imputés à la sérothérapie sont sujets à caution. Le plus souvent, on a mis sur le compte de cette méthode les complications d'origine diphtérique. Les observations de Moizard, de Sylvestre, de Variot, de Guinon, d'Ausset, d'Alfoldi, ne sauraient porter atteinte à la valeur thérapeutique de ce sérum. Analysant 7 cas analogues, Sylvestre a montré que les accidents étaient imputables à une streptococcie concomitante. La mort si brusque et si retentissante du fils du professeur Langcrhans, tué, dit-il, par le sérum de Behring, que l'on avait injecté préventivement, a été l'objet d'une rigoureuse enquête scientifique, dont les résultats ont été favorables à la sérothérapie.

Du reste, cette méthode fait tomber la mortalité de 60 à 24 pour 100 (Landouzy). Cette proportion est encore moins élevée si l'on a soin d'injecter rapidement et au début le sérum antidiphtérique et de l'associer, dans les cas voulus, au sérum antistreptococcique. Il est préférable, dit Landouzy, de ne pas attendre les résultats de l'examen bactériologique et de faire l'injection au plus tôt. D'après Behring, la mortalité diphtérique n'est, à Berlin, que de 15 pour 100. Elle n'atteint" que 10 pour 100 dans une statistique de Sevestre. D'après Richardière, 1778 cas de diphtérie ont donné 280 morts, soit 15,7 pour 100. En retranchant de la statistique les enfants morts moins de vingt-quatre heures après leur entrée à l'hôpital, c'est-à dire, en réalité, les enfants non traités, la mortalité se trouve réduite à 205, soit 11,5 pour 100. Sur 1115 cas de diphtérie sans opération, la mortalité n'a été que de 5,5. Par contre, la mortalité des croups opérés reste élevée. Elle est de 97 pour 100. Sur 207 257 cas de diphtérie traités par la sérothérapie, on a noté 55 577 morts, soit une mortalité de 16 pour 100; elle était autrefois de 56 pour 100. Le sérum a donc sauvé la vie à 80 000 malades.

La sérothérapie diminue encore les chances de contamination en atté-

[GILBERT et BOINET ]

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

nuant la virulence et en restreignant la durée de la diphtérie (Landouzy).

Pour préparer le sérum antidiphtérique, on injecte, le premier jour, au cheval un quart de centimètre cube de toxine (*) additionnée de liqueur de Grain dans la proportion de 1/10. Plus tard, on fait suivre les injections de doses plus élevées de toxine atténuée par des inoculations de doses progressivement croissantes de toxine pure. L'animal peut, à un moment donné, recevoir impunément 250 centimètres cubes de toxine en une seule fois et sans inconvénient.

11 est alors immunisé et peut ainsi fournir un sérum doué de propriétés préventives et curatives (2).

Parodlorsky et Maksutoff immunisent des chevaux en quarante jours, en commençant par leur injecter du sérum antitoxique, puis des doses progressivement croissantes et massives de toxine diphtérique. Martin remonte la virulence du bacille diphtérique par son passage en sacs de collodion que l'on inclut dans le péritoine de lapins. Des toxines dix fois plus actives n'ont permis d'obtenir que des sérums deux fois plus énergiques.

Le sérum de l'institut Pasteur est transparent; il faut le rejeter s'il est louche. Desséché dans le vide, ce sérum laisse une substance que l'on redissout dans 8 à 10 fois son volume d'eau stérilisée au moment de son application. Aronsohn a isolé une poudre blanche jouissant des propriétés actives du sérum. Roux préfère employer le sérum sans lui faire subir aucune modification. Ce sérum agit moins sur le bacille de Lœffler que sur les phagocytes, dont il augmente l'activité cellulaire et diminue l'impressionnabilité à l'action nocive du microbe et de ses poisons.

En résumé, dès que Ton soupçonne la diphtérie, il est conseillé d'injecter d'emblée 10 à 20 centimètres cubes de sérum, suivant l'âge du sujet; puis de traiter la diphtérie, démontrée bactériologiquemer.t, par l'injection quotidienne ou bi-quotidienne de cette dose jusqu'à ce que les fausses membranes se détachent. Dans les cas graves, nous injectons 40 centimètres cubes d'emblée, et le plus tôt possible.

4 l'étranger, les statistiques de Monti (de Vienne), Heubner, Baginski, Eulenbufg (de Berlin), Biggs (de New-York), Revillot (de Genève), Julio Robert (de Madrid), Mya (de Florence), Raw, Dixey (Angleterre), prouvent l'excellence de la sérothérapie antidiphtérique.

Pendant le premier semestre de 1895, la mortalité par diphtérie a diminué de 65 pour 100 (Monod).

Le sérum antidiphtérique a amélioré Yozène (Belfante et délia Vedova).

Dans une vingtaine de cas de pneumonie grave, les injections répétées

(*) Voir Martin, Production de la toxine diphtérique. Ann. de Vlnst. Pasteur, 1898, p. 26. — Ari.otng et Nicolas, Production rapide de la toxine diphtérique à la loxine. Comptes rendus Soc. BioL, Paris, 1901, LUI, 15-14, 50-54 et Journ. de Phys. et Path. générale, Paris, 1901, III. 85-98.

(-) Salomon et Madsen, Recherches sur la marche de l'immunisation active contre la diphtérie. Ann. de Vlnst. Pasteur, 1899, p. 262.

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

de 40 à 80 centimètres cubes de sérum, d'après la méthode de Talamon, nous a donné des résultats satisfaisants.

Le traitement du croup sera complété par le tubage. Imaginé par Bouchait, perfectionné par O'Dwyer, simplifié par Bayeux, le tubage doit être préféré en principe. Les indications de la trachéotomie, en pareil cas, deviennent de plus en plus rares. Les tubes courts de Bayeux et leur extraction par énucléation constituent un réel progrès. Le maintien d'un fil, dans la crainte de voir glisser le tube, n'est pas nécessaire. Au bout de trois jours en général, on peut enlever le tube. On maintient le petit malade dans une atmosphère chaude et humide de vapeurs antiseptiques et balsamiques. Les lavages quotidiens de la bouche et de la gorge sont fort utiles.

Parfois le tube est avalé. C'est un incident sans gravité, car, souvent, le tube est évacué le lendemain.

L'intubation doit être faite avec patience et douceur. Elle peut être gênée par le spasme de la glotte, par l'œdème de la glotte et des replis aryténo-épiglottiques, par l'obstruction immédiate du tube qui se remplit de fausses membranes, par l'apparition d'un accès convulsif ou par une syncope. La crainte des broncho-pneumonies par déglutition est très exagérée. 11 faut faire choix d'un tube assez gros pour qu'il ne risque pas de glisser dans le larynx. Si cet accident survient, il faut pratiquer une trachéotomie aussi bas que possible.

En résumé, l'intubation est un procédé de choix et doit être préférée à la trachéotomie qui est un procédé de nécessité. Du reste, Landouzy enseigne depuis longtemps que les trachéotomisés sont des candidats à la tuberculose et meurent dans un âge peu avancé. Tel est aussi l'avis de Jules Simon.

La sérothérapie a amélioré les résultats fournis par le tubage ; elle a fait descendre la mortalité à 28,9 pour 100 (Williams, Wclch). A l'hôpital des Enfants-Malades, M. le D' Sevestre n'a eu qu'une mortalité de 13,5 pour 100. Enfin, plus on acquiert l'expérience du tubage, moins on est effrayé par la crainte du refoulement des membranes, qui est rare, en réalité, si l'intubation est faite assez tôt. 11 faut avouer néanmoins que la trachéotomie exige une surveillance moins rigoureuse de l'opéré qui n'est pas exposé aux dangers d'asphyxie que peut faire courir l'obstruction ou le rejet du tube. Enfin, si le tubage échoue, on doit recourir à la trachéotomie - qui, en pareil cas, ne donne que peu de succès. Le petit opéré succombe souvent à une bronchite pseudo-membraneuse et à une broncho-pneumonie. Landouzy résume ainsi la conduite à suivre : « Dans le traitement du croup, choisir f intubation, subir contraint et forcé la trachéotomie ». Signalons encore l'influence favorable du chauffage du sérum antidiphtérique sur les accidents post-sérothérapiques (Spronck). Sérum antipesteux (1). — Essais d'inoculations. — Voulant utiliser

(!) Netter, Le microbe de la peste. Arch. de méd. expérim., janvier 1900, p. 117, avec bibliographie très complète.

[GILBERT et BOINET 1

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

l'immunisation conférée par une première atteinte, Vespremi, en 1755, proposa d'inoculer la peste pour obtenir une maladie atténuée comme •dans l'inoculation variolique. En 1781, Samoïlowitz conseillait de se servir du pus d'un bubon arrivé à maturité et, par conséquent, moins virulent. Sur 14 galériens inoculés par Sola, h Tanger, en 1818, 6 présentèrent des symptômes de peste légère à partir du troisième jour. Tous guérirent.

Versin et ses collaborateurs, Calmette, Borrel et Roux, ont obtenu un sérum antipesteux en inoculant des bacilles atténués, des bacilles vivants, îles bacilles morts, des toxines.

Le lapin est immunisé après avoir reçu trois injections intra-veineuses de cultures stérilisées à la température de 58 degrés. Son sang exerce alors une action curative sur les animaux inoculés.

L'immunisation du cheval qui peut fournir des quantités suffisantes de sérum, dure un an à un an et demi et exige une cinquantaine d'injections sous-cutanées, puis intra-veineuses, de bacilles morts ou vivants. La méthode des cultures en sacs de collodion, enfermés dans le péritoine de lapins, augmente la virulence du bacille pesteux. Cette race de bacille, renforcée ei cultivée dans du bouillon gélatiné, produit une forte quantité de toxine. On a remarqué aussi, par contre, que le sérum des chevaux immunisés avec des bacilles morts n'avait qu'une médiocre efficacité. C'est cette circonstance qui explique, en grande partie, les variations dans les résultats sérothérapiques constatés chez lTionime. Ainsi le premier sérum qui donna à Versin 24 guérisons sur 26 cas traités à Canton et à Amov, soit une mortalité de 7,6 pour 100, avait été préparé avec des cultures vivantes du bacille pesteux. A Bombay, où régnait surtout îa peste pneumonique contre laquelle le sérum est peu efficace, la mortalité a été de 49 pour 100. Dans une première série, elle était tombée à 55 pour 100, parce que le sérum provenait d'animaux immunisés au moyen de cultures vivantes, tandis que, dans une seconde série, traitée avec du sérum préparé à Nha-Trang, dans des conditions défectueuses, elle s'est élevée à 72 pour 100. A Bombay et à Kutch, Simond a eu une mortalité de 52 pour 100; elle a atteint 55 pour 100 à Tamatave. A Porto, elle est descendue à 14,7 pour 100 chez les pestiférés injectés, tandis que les malades non traités mouraient dans la proportion de 62,5 pour 100. L'épidémie de peste dans les Indes était plus grave; elle entraînait 85 pour 100 de décès; elle comprenait un assez grand nombre de cas de peste pneumonique contre laquelle les inoculations étaient inefficaces. Elles ont réussi, à Porto, dans 5 cas de pneumonie pesteuse traités par des injections intra-veineuses de sérum (Calmette et Salimbeni). 11 convient d'injecter, au début des cas de peste, 40 à 80 centimètres cubes de sérum. L'injection de doses élevées de sérum est répétée tous les jours et poursuivie pendant les trois jours qui suivent la chute de la température. Lignères (Ann. de V Institut Pasteur, 1901, p. 808) préconise les injections massives intra-veineuses de 60 centimètres cubes de

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

sérum Roux et Yersin ; on est d'autant plus sûr du succès qu'on agit plus vite et avec des doses plus élevées.

Action préventive du sérum antipesteux. — Elle est incontestable. Sur 500 individus vaccinés et vivant en plein foyer pesteux, 5 seulement ont contracté cette affection (Yersin). La proportion observée par Simond est encore plus faible (9/1160). Ces injections préventives, à la dose de 10 centimètres cubes, sont sans danger, elles présentent une réelle efficacité; il est prudent de les renouveler tous les quinze jours, si Ton vit dans un foyer pesteux. 11 n'existe pas de relation absolue entre les pouvoirs immunisant et curateur du sérum antipesteux. Denis et Tartakowsky augmentent l'efficacité de ce sérum en l'injectant localement au niveau des lésions ganglionnaires.

Sérum antitoxique. — 11 est moins efficace que le sérum anti-infectieux obtenu en immunisant les animaux avec les bacilles pesteux morts ou vivants (Roux).

Lustig et Galeotti ont retiré des cultures une substance vaccinante, au moyen d'une solution de potasse au 100e. L'injection de cette substance vaccinante au cheval donne au sérum de cet animal des propriétés curatives contre la peste. Son efficacité sur le singe a été établie, à Bombay, par Galeotti et Malenchini. Sur 50 pestiférés traités par cette méthode, 20 guérirent. Dans la suite, la mortalité a été de 42,5 pour 100, après ces injections de sérum. Plus tard le sérum de Lustig a donné une mortalité de 68,5 pour 100 au lieu de 79,5 pour 100 chez les malades non traités. Il n'a pas été employé à titre préventif.

Vaccin de Hàffkine. — Il est fourni par des cultures sur bouillon âgées d'un mois et chauffées à 70 degrés pendant une heure. Il est inoculé à la dose de 5 centimètres cubes chez l'adulte sous la peau du bras. Il détermine, pendant douze heures, des symptômes locaux et généraux qui rappellent ceux de la peste. Une seconde inoculation est pratiquée au bout de huit jours. Ce vaccin confère une immunité active (4) dont la durée est plus longue que celle du sérum. Il a été employé sur plus de 100 000 personnes et adonné de bons résultats. Ainsi à iïubli, 1 sujet sur 7,8 parmi les non vaccinés est mort de la peste, tandis que la proportion a été de 1 sur 8,11 chez les sujets vaccinés. Aussi, cette vaccination a réduit la proportion des décès par peste de 52,59 pour 100 à 5,82; elle aurait pu tomber à 1 sur 1500.

Ce vaccin diminue la réceptivité vis-cà-vis de la peste et amoindrit la gravité des atteintes. Ainsi à Dharwar, tandis que la mortalité générale par la peste était de 95,5 pour 100, elle descendait à 29,4 pour 100 chez les vaccinés, et à 26,5 pour 100 chez les pestiférés vaccinés à deux reprises. La Commission allemande, les autorités de l'Inde ont émis un avis très favorable à remploi du vaccin de Hàffkine.

(*) Wurtz et Bourges, Recherches expérimentales sur l'immunité conférée par le vaccin de Hàffkine. Arch. de médecine expérimentale et d'anat. path., mars 1902, n° 2.

[GILBERT et BOINET.']

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

Cette vaccination n'atténue pas la gravité des formes pneumoniques. Ce vaccin inoculé à des pestiférés n'a eu aucun effet curatif, mais la peste est moins grave chez les vaccinés.

Les avantages de ce vaccin sont nombreux : il est facile à obtenir, il peut être produit en très grande quantité, en très peu de temps, il agit à faibles doses et produit une immunité plus longue que le sérum antipesteux. On ne saurait trop insister sur la nécessité des revaccinations antipesteuses.

Cependant Calmette et Salimbeni reprochent à ce vaccin de ne pas donner une immunité aussi rapide que le sérum des animaux immunisés et de favoriser l'infection pesteuse pendant les quelques jours qui précèdent l'apparition de l'immunité. Dans une localité déjà infectée il serait prudent, disent-ils, de commencer par une injection de sérum antipesteux et de ne faire l'injection de vaccin que quarante-huit heures plus lard ou de n'injecter le vaccin qu'à deux reprises avec intervalles de dix à douze jours, en commençant par une petite quantité.

Cependanl les laits observés à Byculla montrent que ces objections sont surtout théoriques. Enfin, il est possible que la méthode des immunisations mixtes rende insuffisante la réaction que l'organisme doit présenter pour obtenir une immunisation active.

Sép.um àntistreptococcique. — La streptococcie se manifeste par de nombreuses formes symptomatiques : érysipèle, infections puerpérales, angines, broncho-pneumonies, complications de la scarlatine, de la fièvre typhoïde. L'association du streptocoque au bacille de Lœffler augmente fol lement la gravité de la diphtérie. Aussi le traitement préventif et curatif de la streptococcie présente-t-il la plus grande importance.

Les variations de virulence du streptocoque rendent difficile l'immunisation contre ce microbe. Marmorek^) est parvenu à donner aux streptocoques cultivés dans un mélange de deux parties de sérum humain pour une de bouillon de viande de bœuf peptonisé à 1 pour 100, une hypervirulence excessive, constante, définitive : c'est ainsi qu'un cent milliardième de centimètre cube de ces cultures en série suffit à tuer un lapin. Des doses d'abord faibles, puis progressivement croissantes de ces cultures hypervirulentes sont inoculées au cheval, à l'âne. 11 faut six mois pour immuniser un cheval ; à ce moment, le sérum jouit de propriétés curatives (Marmorek). Le traitement exclusif de Y érysipèle par la sérothérapie a donné une proportion de guérisons qui a varié entre 1,2 et 4,82 pour 100 suivant la valeur antitoxique du sérum. Dans le service de Chantemesse, la mortalité a été intermédiaire (3,22 pour 100). La gravité et la durée de l' érysipèle sont moindres. Les adénopathics secondaires et les rechutes diminuent de fréquence et d'intensité. La dose moyenne de sérum à injecter dans les cas d'érysipèle est de 50 centimètres cubes. 11 échoue,

(') Marmorek, La toxine strcptococcique et l'unité des streptocoques pathogènes chez l'homme. Annales de V Institut Pasteur, 1902.

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

lorsque l'érysipéiateux a une tare viscérale, cardiaque ou rénale, ou une maladie concomitante (diabète, alcoolisme). Nous pourrions en citer des exemples personnels. Béclère vient de publier un cas dans lequel 250 centimètres cubes de sérum antistreptococcique furent impuissants à empêcher la marche d'un érysipèle et ne s'opposèrent pas h une triple récidive. Rendu déclarait récemment à la Société médicale des hôpitaux que le sérum antistreptococcique est inefficace, pour ne pas dire nuisible même, dans les infections nettement streptococciques, et il estime qu'il ne faut pas l'employer dans les infections polymicrobiennes telles que celles qui compliquent la grippe. L'infection puerpérale et les septicémies postopératoires sont heureusement influencées par le sérum antistreptococcique. Trop confiant dans le succès de sa médication, Marmorek proscrit dans les cas d'infection puerpérale les injections intra-utérines, les injections antiseptiques, le curcttage, l'écouvillonnage. C'est se priver, sans raison valable, de moyens simples capables de diminuer les sources d'infection. Cet exclusivisme de Marmorek est d'autant moins partagé par la majorité des médecins que le sérum antistreptococcique n'a pas toujours une efficacité incontestable. De plus, avant l'emploi de la sérothérapie, le professeur Pinard avait réduit la mortalité par la septicémie puerpérale à 0,18 pour 100 au moyen de la seule antisepsie. Une des grandes causes d'échec du sérum de Marmorek est qu'il agit surtout contre un streptocoque donné et qu'il n'influence que médiocrement les streptococcies dues aux variétés si multiples de ce microbe. En résumé, dit Charpentier^), la mortalité de la fièvre puerpérale traitée parle sérum a été de 42,50 pour 100 et de 55,29 pour 100 en défalquant les cas soignés in extremis. Pinard reconnaît à ce sérum une action préventive incontestable qui ne doit cependant pas faire négliger tous les soins de la plus rigoureuse antisepsie. Ce rôle préventif a été utilisé par Boucheron chez les cataractés atteints de diabète.

Le sérum de Marmorek (2) peut encore être fort utile dans les diphtéries avec association de streptocoques, pourvu qu'il soit injecté hâtivement. Il donne aussi de bons résultats dans les angines et les broncho-pneumonies à streptocoques. D'après Baginsky, le sérum de Marmorek a fait tomber la mortalité des enfants atteints cle scarlatine de 24 à 14 pour 100. D'après Josias, l'emploi du sérum n'a modifié ni la fréquence, ni la gravité des complications ordinaires de la scarlatine. Dans certaines broncho-pneumonies grippales, ces injections de sérum antistreptococcique ont eu une réelle efficacité. Cîaisse en a signalé les bons effets dans un cas de bronchite chronique pseudo-membraneuse. Dans les cas graves de variole confluente, trois injections de 10 centimètres cubes de ce sérum amen-

(*) Charpentier, Rapport à la quatrième session de la Société obstétricale. Paris, 1896.

(2) Borde t, Contribution à l'étude du sérum antistreptococcique. Ann. de Vlnst. Pasteur. 1897, p. 177. — Krupski, Cor. Bl. f.Schweiz. Âerzte. Basel, 1901, XXXI, 797. — Duret, Leçons de clinique chirurgicale. Paris, Maloine, 1900, VIII, 84-188. — Walton, Lancet. London, 1900, II, 11-52.

[GILBERT et BOINET 1

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

dèrent les symptômes septicémiques, hâtèrent l'involution des pustules varioliques et évitèrent le développement des abcès de la convalescence (Lindsa} | .

Gharrin et Roger communiquèrent le 25 février 1895 deux cas de fièvre puerpérale traités par le sérum antistreptococcique ; à l'inverse de Marmorek qui, exalte la virulence de ses cultures, Charrin et Roger la diminuent au moyen de la chaleur. Aussi leur sérum a-t-il une énergie moins grande et doit-il être employé à des doses plus élevées. 11 n'a donné que des résultats médiocres dans l'érysipèle, les angines.

Enfin Denys et Leclef ont obtenu un sérum actif en injectant souvent et à doses croissantes de la toxine et des cultures vivantes de streptocoques; ils ont rapporté deux guérisons sur trois cas de péritonite opératoire traités par l'injection de 60 à 100 centimètres cubes de leur sérum .

De plus, il importe de constater l'innocuité de ce sérum qui ne détermine pas de lésions rénales (Charrin et Roger), d'hyperthermie momentanée, d'exanthèmes, d'arthralgies, de myalgics.

En résumé, dit Landouzy, ce sérum agit sur la maladie par son rôle d'agenl thérapeutique spécifique, antimicrobien et antitoxique; il agit sur le malade par l'effet qu'il exerce sur les activités phagocytairesf1).

Sérum antivenimeux. — Il existe de grandes ressemblances chimiques et biologiques entre la toxine du tétanos et la toxine glandulaire des serr pents. Leurs morsures sont extrêmement redoutables et peuvent entraîner la mort en quelques heures. L'un de nous en a vu des exemples en Extrême-Orient. La statistique de l'Inde donne 65 pour 100 de morsures mortelles en quelques heures et évalue à 20 000 le nombre des victimes annuelles. Ce sont surtout le cobra et le naja qui causent le plus de décès. L'isothérapie a été utilisée pour obtenir l'immunisation contre ces morsures de serpents. Roux, Phisalix, Kaufrnan ont vu, à Arbois, un individu jouissant d'une immunité contre les morsures de vipères; à chaque saison, il se fait mordre une ou deux fois pour conserver cette immunisation, cette mithridatisation. Certains Indiens, appelés les Curados de Culebras, acquièrent la même immunité en s'inoculant plusieurs fois avec les dents de crotales et on trouvera dans les Archives de l'Anthropologie criminelle la pratique des indigènes de la Guyane qui utilisent, pour acquérir l'immunité, le foie, le fiel et les poches à venin séchés au soleil, pulvérisés et appliqués sur les incisions faites avec une dent de serpent venimeux. Cette sorte de vaccination serait transmissible aux enfants et cette immunité serait héréditaire pendant plusieurs générations. Les Psylles, au dire de Lucain, jouissaient d'une complète immunité à cet égard. Leur salive avait sans doute des propriétés analogues; car ils suçaient les plaies provoquées, chez leurs amis, par les morsures de

(1) Voir : Tavel in Krumbein, Uebcr Slrcptococcenserumtherapie. Cor. Dl. f. Schiveiz. Aerzte. Basel, 1901, XXXI, '259-244; et Moser [Sérum antiscarlatineux). Assemblée des naturalistes et médecins allemands tenue à Carlsbad, septembre 1902.

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

serpents et neutralisaient avec leur salive les produits venimeux qui pouvaient rester clans la plaie. Tout dernièrement Calmette et Wehrmann (*} ont insisté sur Faction très énergique que la ptyaline a sur le venin. D'autres sécrétions, la bile en particulier (Calmette) (2), atténuent la virulence de ces venins.

Elle a été étudiée en France par Calmette, Phisalix et Bertrand; en Angleterre, par Fraser. Déjà Gautier, en 188J, avait extrait du venin de& trigonocéphales et des najas deux alcaloïdes nouveaux, la nàgirie et Vélaphine., possédantes propriétés des ptomaïnes; plus tard, il concluait que la partie essentiellement active de ce venin est azotée, non cristal- * lisable et non alealoïdique et que le venin ne diffère de notre salive que par l'intensité de ses effets bien plus que par sa nature intime. Puis Weir- Mitchell et Reichert (de Philadelphie), ont trouvé que seule la partie liquide de la sécrétion glandulaire était active et qu'elle renfermait de la globuline et de l'albumine. Les réactions chimiques portent à admettre que le principe actif des venins est de nature albuminoïde. C'est une nucléinc. Calmette (3) pense que les venins présentent des affinités étroites avec les diastascs et les toxines, soit microbiennes, soit végétales, c'està-dire avec les enzymes. L'immunité des individus réfractaircs au venin de serpents tient à l'hérédité et les Psylles faisaient mordre leurs enfants par les serpents de façon à s'assurer de la pureté de leur provenance. Elle peut résulter aussi d'une sorte d'opothérapie reptilienne empirique et les Eisorrys (*) mangent des serpents entiers pour acquérir cette immunité. L'un de nous a vu en Extrême-Orient des charmeurs de serpents se livrant à la même pratique. D'après Calmette, le venin parait surtout exercer son action sur les centres bulbaires et ne pas modifier directement la régularité des contractions du cœur. Contrairement à l'opinion de Laccrda et Fayrer, Calmette croit que le sang d'un animal tué par le venin de serpent n'est pas toxique ('").

Le venin de serpents est extrêmement diffusible, aussi l'application,, même rapide, des moyens locaux est-elle généralement inutile.

On peut obtenir l'immunisation soit au moyen des toxines atténuées, soit en introduisant des doses progressivement croissantes de venin. Cette atténuation de venin de vipère peut être produite par un chauffage à 98 degrés pendant dix minutes (Calmette). Le venin de cobra exige une température de 80 degrés (Phisalix et Bertrand) (°). La lumière détruit assez rapidement la virulence des venins. Les courants de haute fréquence

(!) Wehrmann, Ann. de Vlnst. Pasteur, 1898, p. 510.

(2) Calmette, Immunisation contre les venins. Ann. de Vlnst. Pasteur, 1896, p. 675; 1897,. p. 214; 1898, p. 345.

(5) Calmette, Le venin des serpents. Société d'éditions scientifiques. Paris, 1896.

(4) James Richardson, Le Maroc à l'époque actuelle. Le Tour du Monde, 1860, 1er semestre,, p. 222 et 225.

(5) Voir Auché et Vaillant-IIovius, Altérations du sang produites par les serpents venimeux. Arck. de méd. expérim., mars 1902.

(6) Phisalix et Bertrand, Académie des sciences, 5 février 1894, et Société de biologie, 10 février 1894.

[GILBERT et BOINET j!

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

la diminuent (*). Marinier a contesté ces derniers résultats. Le seul agent chimique qui ait une certaine action utile sur le venin est le chlorure d'or (Calmctte). Après avoir interrompu la circulation veineuse entre la morsure et le cœur, on injecte dans la plaie et à sa périphérie 8 à 10 centimètres cuhcs d'une solution de chlorure d'or à 1 pour 100. Dans un second mémoire, Calmette recommande l'hypochlorite de soude et surtout le chlorure de chaux. Phisalix et Bertrand font ohserver que le chlorure de chaux n'a qu'une action purement locale ; il détruit sur place le venin et s'oppose à son ahsorption en mortifiant les tissus.

L'un de nous a fait des recherches encore inédites sur l'action antitoxique du permanganate de potasse. Les deux glandes à venin d'une grosse vipère à cornes, conservées dans la glycérine depuis trois mois, sont triturées avant l'expérience dans 10 centimètres euhes d'eau distillée. La première moitié de cette solution est injectée, en deux fois, à trente-cinq minutes d'intervalle, dans le tissu cellulaire sous-cutané du flanc d'un cobaye pesant 165 grammes.

Vingt minutes après l'inoculation de la dernière dose, l'animal fait quelques bonds, a un commencement de paraplégie, présente une forte dyspnée. Quatre minutes plus tard, la respiration est rapide, irrégulière; les convulsions augmentent surtout dans les membres antérieurs, la paraplégie devient complète ; étendu sur le côté l'animal ne peut se relever. Au bout de sept minutes, quelques petits mouvements convulsifs se produisent; la respiration se ralentit énormément, devient rare, difficile; le ventre est très ballonné, la sensibilité cornéenne est très diminuée. Il meurt quarante minutes après l'injection de la seconde partie du poison. Le cœur continue à battre régulièrement pendant plusieurs minutes. Ce venin n'est pas un poison cardiaque; il parait exercer surtout son action sur les centres bulbo-médullaires qui sont, du reste, congestionnés.

Un cobaye, de la même portée que le précédent, ne pesant que 150 grammes, reçoit sous la peau du flanc la même quantité de venin; elle est additionnée de 20 centigrammes de permanganate de potasse. Au moment où le premier cobaye mourait, le second ne présentait qu'un peu de torpeur, qu'un léger assoupissement, sans paraplégie. Il n'a succombé qu'au bout de vingt-quatre heures, avec des troubles parétiques et des frissons.

On peut donc conclure que cette addition de permanganate de potasse a notablement atténué les effets et diminué la virulence de ce venin de vipère cornue. Cependant le permanganate ne parvient pas à empêcher Penvenimation ; mais il a l'avantage d'en ralentir l'action et, par conséquent, d'augmenter les chances de succès de la sérothérapie antivenimeuse (2).

(*) Phisalix, Société de biologie, 29 février 1896.

(2) Calmette, Étude expérimentale du venin de naja tripudians, et exposé d'une méthode de neutralisation de ce venin dans l'organisme. Ami. de l'Inst. Pasteur, mars 1892.

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

Non seulement le sérum des animaux immunisés est capable d'agir sur les venins in vitro, mais il est encore préventif et thérapeutique et peut agir indifféremment sur tous les venins de serpents et même sur le venin des scorpions.

Fraser, qui a confirmé les expériences de Calrnette, a isolé, par dessiccation du sérum des animaux immunisés, une substance solide, pulvérulente, un antivenin qui jouit des mêmes propriétés curativcs. Il existe dans le sérum des serpents qui renferme des substances antitoxiques immunisantes. Calmette(1) a remarqué que le pouvoir toxique du sang de l'ophidien ne varie guère suivant le serpent qui l'a fourni, tandis que les venins présentent, au contraire, entre eux de grandes différences de toxicité.

Pour obtenir un sérum antivenimeux en quantité suffisante, on immunise un cheval avec des doses progressivement croissantes de venin mélangé à une quantité graduellement décroissante d'hypochlorite de chaux à 1 /60e. Ces injections sont renouvelées tous les quatre à cinq jours pendant six mois et on emploie successivement les venins appartenant à plusieurs espèces de serpents. Le sérum du cheval immunisé doit avoir une activité d'au moins 1/10 000e. Il est éprouvé de la même manière que les sérums antidiphtérique et antitétanique. L'injection de ce sérum faite par Lépinay à un Annamite mordu par un naja a donné d'excellents résultats.

Après avoir lavé la plaie, au-dessus de laquelle on a placé un lien constricteur, avec une solution récente d'hypochlorite de chaux (dilué à 1 gramme pour 60 grammes d'eau bouillie) ou de permanganate de potasse, il faut injecter le plus tôt possible dans le tissu cellulaire souscutané, au niveau du flanc, de 10 à *20 centimètres cubes de sérum antivenimeux suivant l'intensité du venin et la date de la morsure. Peut-être dans les cas graves serait-il utile de faire des injections intra-musculaires. Puis, Calrnette recommande d'injecter autour de la morsure et dans son trajet 8 à 10 centimètres cubes de la solution d'hypochlorite de chaux. Une solution concentrée de permanganate de potasse pourrait aussi détruire sur place le venin qui n'aurait pas encore été absorbé. Enfin, dans son instruction pour l'emploi du sérum anti venimeux, Calrnette conseille de n'administrer au malade ni alcool, ni ammoniaque, et de ne jamais cautériser le membre mordu soit au fer rouge, soit avec des substances chimiques. D'après Gautier, les venins des serpents ressemblent aux toxines microbiennes « par le côté important de l'accoutumance et de la vaccinabilité, par la complexité de leur constitution, leur résistance aux agents chimiques divers ».

Sérums divers (2). — L'incertitude de leur action thérapeutique nous permet d'être bref. Des tentatives de sérothérapie ont été faites contre la

(1) Calmette, Aun. de Vins t. Pasteur, et Société de biologie, 15 janvier 1894. (-) Lusdouzy, Les sérothérapies. Pans, 1898, p. 275. — Roux, Sur les sérums anti toxiques, Ann. de l'Inst. Pasteur, 1894, p. 722. — Roger, Les maladies infectieuses. Paris, 1902.

[GILBERT et BOINET ]

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

septicémie du slaphylococcus pyosepticus (Richet et Héricourt), le hogcholéra (Metchnikoff, Selander), le rouget des pores (Metchnikoff, Emmerich et Mastbaum) , la septicémie aviaire (Metchnikoff, Pfeiffer, Behring et Nissen), le charbon symptomatique (Duenschmann), la pyocyanobacillose, la protéobaciltose (de Nittis), la maladie des chiens (Roger et Cacliot), la clavelée (Duclcrt, Pourquier). Nous nous contenterons de mentionner les essais de sérothérapie contre la lèpre (Carrasqnilla), le rhumatisme poly 'articulaire aigu (Weiss), le choléra infantile (Reinach), la coqueluche (Kelaïtidès), la scarlatine (Kelaïtidès, Roger, Moser), la rougeole (Weisbecker), h variole (Béclère, Chambon et Saint-Yves Ménard), la staphylococcie ( Viquerat, Kose, Capman) (*), le typhus récurrent (Gabritchewsky), le typhus exanthématique (Legrain, Raynaud). Dans la plupart des cas, c'est le sang des convalescents qui a fourni le sérum utilisé contre la même maladie. Il contient, en effet, des substances immunisantes douées, parfois, de propriétés curatives suffisantes. Les principes de la sérothérapie ont été appliqués à Y in fection colibacillaire (Césaris Demel et Orlandi, Salvati et Gaetano). Albarran et Mosny ont obtenu quelques bons résultats dans l'infection urinaire due au colibacille au moyen d'injections de sérum provenant d'animaux vaccinés par des inoculations alternantes de filtrats et de cultures virulentes. Malgré les recherches de Strauss, Finger, Babès, la vaccination antimorveuse n'est pas encore utilisable. La même remarque s'applique à la sérothérapie antirabique étudiée par Babès, Tizzoni et au sérum destiné à guérir la pneumococcie (Mosny, Foa et Carbone, Emmerich et Fawisky, Arkharoff, Bunzl-Federn, Panne). Des pneumoniques ont été améliorés par les injections de sérum provenant d'animaux immunisés (Klemperer, Foa, Janson, de Renzi). Audéoud prétend avoir abrégé la durée de la pneumonie en injectant du sérum de pneumonique convalescent. Righi aurait guéri, en trois jours, un cas de méningite aiguë dans lequel le sang renfermait du pneumocoque, au moyen d'une injection de sérum fourni par un convalescent de méningite pneumococcique.

La sérothérapie anticharbonneuse, sur laquelle Behring, Hankin, Ogata, Roux et Metchnikoff, Zacharoff, Emmerich, Sclavo, Marchoux, Pane et Trapani ont publié de très intéressants travaux, n'est pas encore applicable au traitement de la pustule maligne chez l'homme.

De nombreuses recherches ont été faites dans le but de trouver un sérum efficace, curateur et préventif, contre la fièvre typhoïde.

Les expériences de Brieger, Framkel, Sanarelli, Ghantemesse et Widal, Kitasato, Bitter, Bruschettini, Beumer et Peiper, Flinck, Pfeiffer et Kolle, montrent la possibilité de vacciner les animaux contre la fièvre typhoïde et d'obtenir un sérum possédant des propriétés préventives et curatrices. Klemperer et Lévy ont traité avec succès cinq dothiénentériques au moyen

(l) Neisser et "Wechsberg, Ucber des Staphylotoxin. Zstchr. f. Hyg., Infections Krankh., Leipzig, 1901, XXXVI, 299-549.

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

du sérum de chiens qui avaient reçu, dans le péritoine, des cultures virulentes non modifiées. En 1896, Chantemcsse s'est servi uniquement de sérum de cheval immunisé pour traiter trois typhiques; la température a haissé progressivement tous les jours et, chez l'un d'eux, la première injection a été suivie de la disparition du délire. Lœlïïer et Abei ont immunisé des chèvres contre le bacille typhique et le colibacille; Demel et Or landi vantent, dans les cas d'infection éberthienne, l'emploi du sérum d'animaux vaccinés contre le bacteriutn termo.

En 1 892, Stcrn, Chantemessc et Widal avaient déjà constaté que le sérum d'anciens typhiques possédait un certain pouvoir curateur. Walger a traité avec succès 4 cas de fièvre typhoïde en employant le sérum sanguin de typhique convalescent. L'un de nous avait utilisé cette même méthode en 1895, sans résultat bien appréciable. Pour obtenir une action réellement thérapeutique, il conviendrait d'injecter des doses bien plus considérables de sérum de convalescent. Un nouveau sérum antityphique vient d'être préconisé par M. Chantemcsse (*). Il agirait à la façon d'un excitant phagocytaire ; il serait préventif, anti-infectieux et antitoxique, il a fait tomber la mortalité à 6 pour 100. Les essais sérothérapiques de Sanarelli contre la fièvre jaune, de Gabritchewsky contre la fièvre récurrente sont assez encourageants.

La vaccination anticholérique a été pratiquée, en 1885. par Ferran, puis par Haffkine (1892) qui, en 1895, a pu inoculer 42 179 personnes, sans aucun accident. Le pourcentage des atteintes cholériques est de 59 pour les non inoculés, de 1 pour les inoculés; le pourcentage des décès atteint 13,21 pour les premiers et se réduit à 0,71 pour les seconds. Haffkine associe la sérothérapie à la vaccination pour éviter l'infection cholérique pendant le temps nécessaire à l'immunisation du sujet.

Parmi les tentatives de sérothérapie anticholérique, nous indiquerons celles de Freymuth, qui a traité trois cholériques par des injections de sérum provenant de convalescents de cette maladie. Les résultats sont incertains. Les immunisations expérimentales obtenues par Pawlowsky et Buchstab, Rainsom, Behring, Metchnikoff, Roux et Taurelli-Salimbeni n'ont pas permis d'obtenir un sérum curateur du choléra humain.

L'immunité des animaux domestiques vis-a-vis de la syphilis devait donner l'idée d'utiliser leur sérum contre la syphilis. C'est le point de départ des recherches thérapeutiques de Riehet et Héricourt, de Tommasoli, Mazza, Kollemann, Augagneur. Le sérum syphilitique, à la période tertiaire, a été injecté sans succès par Pellizari à des malades porteurs d'un chancre ou de syphilides secondaires. Gilbert et Fournicr ont traité leurs malades soit avec du sérum de syphilitiques avancés, soit avec du sérum fourni par des animaux auxquels ils avaient tantôt injecté à doses fortes et réitérées du sang de syphilitiques, tantôt inséré sous la peau à

(l) Voir Chantemesse, Sérothérapie de la fièvre typhoïde. Société médicale des hôpitaux de Paris, 15 nov. 1901.

[GILBERT et BOINET ]

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

diverses reprises des chancres syphilitiques. Les résultats qu'ils ont obtenus sur 17 malades ont été variables mais cependant, dans l'ensemble, favorables. Les mêmes réflexions peuvent s'appliquer aux recherches de Neumann, Richet et Héricourt, Barling, Triboulet, Blum et Mouchet, Bulé. La conclusion à laquelle ces divers auteurs sont arrivés est la suivante : la sérothérapie agit dans les cas de syphilis tertiaire néoplasique rebelle au traitement ordinaire, elle reste sans effet dans la syphilis secondaire et primaire. Le sérum d'âne est préférable à celui du chien, parce qu'il n'est que rarement suivi de réaction.

La thérapeutique spécifique de la tuberculose est assez complexe. Emmerich a employé Y hétérosérothérapie en injectant aux tuberculeux du sérum d'animaux immunisés contre la streptococcie. Koch, avec sa fameuse lymphe, dont l'un de nous fut un des premiers à signaler les dangers, avait recours à la toxinothérapie. Richet et Héricourt, en 1889, traitaient des lapins tuberculeux par des injections intra-péritonéales de sang de chien. Bertin et Picq, Bcrnbeim, Lépine se servirent du sang de chèvre. L'injection d'extraits d'organes (rate), prélevés sur ces animaux, ne réussit pas mieux.

On essaya alors d'immuniser des animaux soit avec le bacille de la tuberculose humaine, soit avec le bacille de la tuberculose aviaire, soit avec la culture stérilisée ou les produits solublcs des bacilles (*). Les recherches de l'un de nous (Congrès de médecine de Lyon, octobre 1894, et Société de biologie, 6 juillet 1895), de Behring, de Niemann, de Babès et Proca, ont montré que le sérum des animaux, soumis à des doses croissantes de tuberculine, était capable d'enrayer la marche de la tuberculose ou tout au moins de la ralentir. Les mêmes faits ont été constatés par Bernheim avec des cultures filtrées du bacille de Koch, ainsi que par Maffuci et di Testa avec des cultures chauffées à 100 degrés. Babès et Proca ont employé alternativement des cultures de tuberculose aviaire et humaine pour immuniser leurs animaux. Roger inocula à des poules des cultures de bacilles tuberculeux humains et des extraits d'organes de cobayes tuberculeux. Le 12 août 1895, c'est-à-dire dix mois après, l'un de nous, Maragliano, de Gènes, a communiqué au congrès de Bordeaux les résultats obtenus avec un sérum obtenu en injectant à des animaux : 1° des cultures de bacille tuberculeux chauffées à 100 degrés, stérilisées et filtrées, dont le principe actif consiste principalement en une substance analogue à la tuberculine de Koch, c'est-à-dire à l'extrait glycérine de ces cultures; 2° des cultures non chauffées, filtrées au Chamberland et concentrées dans le vide. Les premières renferment des protéines, les secondes des toxalbinnines. Les animaux sont immunisés avec un mélange de trois parties des premiers produits et une partie des seconds. Un centimètre cube du sérum obtenu possède 1000 unités antitoxiques. Le professeur Landouzy (loc. cit., p. 555) fait ses réserves sur

(*) Voir E. Weigert, Les tuberculincs. Thèse de Lyon, 1001-1902.

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

l'action thérapeutique antituberculeuse du sérum italien; il estime qu'il s'agit plutôt d'une médication antidotique, antituberculineuse, surtout efficace contre la toxinémie tuberculineuse et non contre l'infection tuberculeuse elle-même. La spécificité antimicrobienne ne paraît pas, dit-il, être l'affaire de ce sérum. En outre, Gilbert, de Genève, a obtenu la résorption en deux à trois semaines d'épanchements pleurétiques tuberculeux en pratiquant à c21 malades des injections sous-cutanées de liquide pleural provenant de pleurésie a frigore et renfermant une substance voisine de la tuberculine de Koch.

Enfin, Broca et Charrin se sont servis du sérum de chien, rendu tuberculeux, pour traiter des tuberculoses chirurgicales, en particulier celles de la peau; ils ont obtenu ainsi la guérison de lupus et d'ulcérations tuberculeuses. Roger et Hallopeau ont employé des cultures atténuées de streptocoques, ainsi qu'un mélange de cultures streptococciques et de cultures stérilisées de bacillus prodigiosus. Sur 7 malades, 1 a guéri, c2 ont été améliorés, 4 sont restés dans le même état. Ce sont surtout les lupus à tubercules végétants, fongueux, avec ulcérations étendues et profondes, qui ont été le plus favorablement influencés par ces toxines : elles agissent non sur le microbe, mais sur l'organisme, en augmentant sa puissance réactionnelle et la phagocytose. C'est, du reste, le mode d'action que l'on attribue aussi aux sérothérapies antisyphilitique et antituberculeuse, lorsqu'elles hâtent la cicatrisation des gommes ulcérées, des formes tertiaires néoplasiformes. En somme, dit Landouzy, la sérothérapie représente une des meilleures médications que nous sachions mettre au service de la natura medicatrix. Peut-être pourra-t-on utiliser l'action antimicrobienne du sérum des animaux traités avec l'arsenic et la créosote ('). Du reste, le sérum recueilli après l'administration assez prolongée de substances aidant à la guérison de la tuberculose favoriset-il l'agglutination du bacille tuberculeux par le procédé Arloing-Courmont? 11 est possible que les résultats thérapeutiques obtenus par l'un de nous, en 1894, avec le sérum d'animaux tuberculinés, tiennent en partie à ces modifications organiques. Ce sont des recherches que nous poursuivons actuellement.

C'est sans doute en stimulant les réactions organiques et la phagocytose ([lie les injections de cultures de streptocoques vivantes ou stérilisées ont pu améliorer des tumeurs malignes et, en particulier, des sarcomes (Lassar, Spronch, Coley, Friedrich, Kocher, Répin). C'est par le même mécanisme que doit agir la sérothérapie anticancéreuse , préconisée par Richet (2) et Héricourt, abandonnée aujourd'hui et sur laquelle on trouvera des renseignements dans les publications de l'un de nous (Congrès de

(*) Wiener, Comptes rendus de la Soc. biol. Paris, 1900, LU, 1075-1075.

(-) D'après une statistique récente du professeur Ch. Richet, les effets du sérum anticancéreux sont excellents mais passagers, si Lien qu'au bout de deux mois le mal reprend son cours, sans grandes modifications, après avoir notablement rétrogradé. (Voir la thèse de Beuetta dans les travaux de laboratoire du professeur Richet, t. IV.)

[GILBERT et BOINET ]

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

médecine de Bordeaux, août 1895, et Traité de thérapeutique appliquée de Robin; fascicule VII, page 152). Von Dungern a proposé, dernièrement, de combattre les néoplasies épithéliales, notamment le cancer, au moyen d'un sérum anti-épithélial, doué de propriétés cellulicides spécifiques, qui immobilise et tue les cellules à cils vibratiles, par exemple.

Sérums inorganiques. — Leur analogie d'action physiologique avec le sérum sanguin naturel fait rattacher abusivement leur étude à celle de la sérothérapie proprement dite. Les sérums artificiels les plus employés sont ceux de Hayem, Crocq, Leclerc, Cantani, Chéron, Luton. La solution contenant 7 grammes de chlorure de sodium pour 1000 grammes d'eau bouillie constitue un liquide physiologique non toxique et incapable de modifier sensiblement les éléments figurés du sang. L'organisme ne conserve, au maximum, que le dixième de son poids d'eau injectée (Dastre et Loye). Ces solutions peuvent être injectées à petites doses, de 10 à 100 grammes, dans le tissu cellulaire sous-cutané [sérothérapie minium). Elles sont utiles aux enfants atteints de diarrhée grave, d'atrophie, d'épuisement par misère ou mauvaise alimentation, de gastro-entérite; aux malades affaiblis* épuisés, déprimés, asthéniques, neurasthéniques, cachectiques, surmenés, ayant de la tendance à la lipothymie, aux convalescents. Elles excitent les activités cellulaires, les fonctions viscérales, en particulier la diurèse, apportent des modifications organiques, dynamiques et fonctionnelles. Elles jouent le rôle d'une étincelle dynamogénisante (Landouzy). Elles sont encore employées en lavements, en injections intestinales profondes et même en injections intrapéritonéales (Ponfick).

Les doses massives de sérum artificiel ont, en outre, la propriété de solubiliser les produits toxiques, de rendre la dépuration organique plus active; elles sont injectées soit sous la peau (hypodermoclyse, lavage interne de l'organisme) (Cantani), soit dans les veines. On emploie alors de fortes doses {sérothérapie maxima). D'après Bosc et Vedel, les effets de ces injections massives appliquées au traitement d'un certain nombre de maladies infectieuses (fièvre typhoïde, typhus, grippe, fièvres éruptives, pneumonie, septicémies médicales, chirurgicales, obstétricales) produisent : 1° comme effets immédiats (période de réaction), un frisson, un accès de fièvre, une accélération du pouls, de la respiration, une élévation de la pression sanguine, puis de la chaleur et des sueurs suivies d'un stade de descente et d'une phase post-réactionnelle ; 2° et comme effets éloignés (sur révolution de la maladie), une réaction intense et une stimulation heureuse des diverses fonctions et du système nerveux, de la diurèse avec augmentation des fonctions éliminatrices, l'augmentation du chiffre de l'urée. En somme, ce traitement prolonge souvent la vie, en diluant les toxines et en augmentant l'énergie cardiaque et l'élimination rénale.

Indications. — Les injections salines intraveineuses^) ont été prati-

(*) Hayem, Leçons sur les maladies du sang. Paris, 1900.

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

quées, en premier lieu, par Hermann et Jàhnichen, pendant l'épidémie de choléra de 1830-1832. Plus tard, Latta, médecin écossais, injecta d'un seul coup dans les veines trois litres de sérum et renouvela ces injections massives trois à quatre fois dans les vingt-quatre heures. La dose s'éleva à 10kg,630 en cinquante-trois heures. Magendie lit trois essais infructueux. Hayem reprit cette méthode, lorsque le choléra apparut en France, vers juillet 1884; il introduisait dans les veines deux litres et répétait ces injections trois à quatre fois par vingt-quatre heures. Ces injections ont été utilisées dans Y anémie ad vacuum, dans l'anémie aiguë post-hémorragique, dans le but de remplir les vaisseaux et de faire remonter la tension sanguine. Les expériences de Kroneker et Sander, Jolyet et Laf ont, Hayem, Dastre etLoye, Bosc et Vedel, Carrion et Hallion (*) ont montré les effets physiologiques des injections intra-veineuses sur la circulation, la respiration, les sécrétions, la thermogenèse, la résistance de l'organisme à ces lavages du sang et des tissus. Ils agissent non seulement par hydratation, comme dans le collapsus cholérique, mais encore en facilitant l'élimination des toxines dans les états septicémiques , dans les pyohémies, dans Y infect ion purulente, dans Vurémie, Y éclampsie, les auto-intoxications , Y empoisonnement acide du sang, le coma diabétique. Dans ces derniers cas, on associe au chlorure de sodium le bicarbonate de soude ou on n'emploie exclusivement que ce dernier sel.

Injections alcalines. — Elles peuvent être rapprochées des injections salines. Stadelmann combattait l'intoxication acide, à laquelle il rapportait le coma diabétique, par des injections intra-veineuses de sérum artificiel additionnées de bicarbonate de soude dans la proportion de 3 pour lOO.Lépine injecte, en pareil cas, des quantités plus considérables de ce dernier sel (10 en moyenne et même 25, 34 grammes) et en fait aussi ingérer de fortes doses. La guérison est exceptionnelle. L'un de nous a traité, sans succès, le coma diabétique par la saignée suivie d'une injection de sérum artificiel contenant une assez forte proportion de bicarbonate de soude. Enfin, Roque, Devic et Hugounencq ont remarqué que la toxicité du sérum sanguin, recueilli en plein coma diabétique, devenait six fois moins considérable si on lui rend son alcalinité normale par l'addition de bicarbonate de soude.

Chez les animaux, le lavage du sang au moyen de sérum artificiel n'empêche pas l'intoxication par le charbon, la morve, la maladie pyocyanique (Dastre et Loye) ; il n'est efficace dans les empoisonnements par la strychnine que s'il est pratiqué avant l'apparition de phénomènes nerveux; il retarde l'évolution de l'infection coli-bacillaire et en atténue les symptômes généraux (Bosc et Vedel) ; il n'a pas donné de résultats

[y] Hallion, Les sérums artificiels. Journ. de méd. de Paris, 1901, 2-5, XIII, 1 26-1 3 1 . — Crinon, Revue des médicaments nouveaux et de quelques médications nouvelles. Paris, KuefF, 1901, 8e édit, in-8, 428. — Vidal, Des sérums en thérapeutique. Les sérums organiques. Progrès méd. Paris, 1901, 3 s., XIII, 241-245. — Coudiuy, Quelques réflexions sur les sérums en thérap. Progrès méd., 3U5-307.

[GILBERT et BOINET ]

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

heureux clans un cas de collapsus typhoïdique et d'infection puerpérale (ïïayem).

Cette sérothérapie artificielle a remplacé actuellement la transfusion du sang, qui fut pratiquée, en 1667, par Emmerez, dans le hut de combat tic la viciation des humeurs et de remplacer un sang vicié par un sang normal. On employa 270 grammes de sang d'agneau. L'un de nous a vu, à Bordeaux, un pellagreux mourir immédiatement après l'injection intra-veincuse de 150 grammes de sang du même animal, faite au moyen d'un appareil muni d'un treillis en fil d'or empêchant le passage des caillots dans le torrent circulatoire. On pourrait augmenter les effets thérapeutiques du sérum artificiel en l'additionnant de globules rouges purs, en suspension. Les expériences d'Hédon (Arch. de méd. expér., mai 1902) montrent, en effet, que les globules ainsi transfusés paraissent survivre un temps assez long dans le corps de l'animal transfusé et ne se détruire que graduellement.

Les injections massives (') agissent non seulement sur les infections, les toxi-infections, les empoisonnements aigus volontaires, accidentels ou criminels, les intoxications, mais elles sont utiles lorsque la résistance organique est amoindrie (anémie, diarrhée), ou lorsque la tension vasculaire est diminuée. Elles sont indiquées dans les septicémies traumatiques, opératoires, puerpérales, médicales, et dans une série d'autres états infectieux tels que pyélonéphrite infectieuse, pneumonie infectieuse ou adynamique, infection streptococcique. Dans l'urémie, Huehard recommande les trois lavages (lavages de l'estomac, lavages de l'intestin, injections sous-cutanées d'eau salée). Elles ont rendu des services dans l'empoisonnement par l'oxyde de carbone, dans les brûlures étendues. Ces injections hypermassives sont favorables aux infectés; mais elles ont surtout des effets remarquables dans l'hypotension vasculaire, dans les hémorragies, car ce sérum remplace le liquide qui manque et a une action hémostatique dans le collapsus hémorragique résultant de la déplétion vasculaire rapide ou subite qui est consécutive aux blessures, aux opérations, aux accouchements, aux affections médicales hémorragiques, dans la dépression et le collapsus nerveux provoqué par un shock traumatique opératoire, anesthésique, ou par une commotion cérébrale. Petit (Soc. biol., 1901) vante l'utilité du sérum de cheval déposé dans le péritoine au cours des opérations abdominales.

Les lavages du sang ou hématocatharsie (P. Delbet) se recommandent par leur action sur l'élévation de la tension vasculaire, sur la coagulation du sang, sur les infections et les intoxications ; ils favorisent la diurèse, la diaphorèse, les sécrétions, sans produire une désintoxication véritable dans l'organisme, ils soutiennent les forces, alimentent le malade qui peut ainsi mieux résister.

Le mode d'action de ces injections massives est discuté. On admet

(*) Halliox, Les stîrums artificiels. Arch. de tkérap. Paris, 1901, IV, 53-47. — Collin, Injections massives et aseptiques du sérum physiolog. Arch. de thérap., 21-53.

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

qu'elles excitent L'endocarde et les ganglions cardiaques cl augmentent ainsi la tonicité du cœur, qu'elles favorisent les phénomènes osmotiques dans les tissus, qu'elles les hydratent, qu'elles conservent les hématies, qu'elles excitent les centres thermogènes et l'épithélium rénal. Il en résulte une élimination plus active des toxines diluées qui, comme le dit l'adage : Non exeunt nisi soluta. Une saignée préalable est parfois indiquée dans les états infectieux; elle enlève avec le sang une certaine quantité de matières toxiques et l'injection consécutive d'eau salée solubilise les produits et rend la dépuration organique plus active. Cette méthode a été dénommée saignée-transfusion (1).

La saignée agit favorablement sur les phénomènes graves d'origine mécanique et toxique. Les injections salines hypodermiques sont indiquées dans les intoxications et les infections, dans les hémorragies d'ordre médical, dans le collapsus algide, l'adynamie des lièvres graves, La transfusion saline est encore utile dans les toxémies et les infections. L'état du cœur et des reins est un des principaux éléments du pronostic. On admet que ces injections diminuent la durée de !" infection. Les faits que nous avons observés ne confirment pas cette idée. Cependant la marche générale de l'infection est favorablement influencée.

Sérum de Truneseck (2). — C'est une solution, à l'état concentré, des se! s alcalins contenus normalement dans le sérum sanguin. Elit; contient pour 100 centimètres cubes :K2So* — 0,40; Na2So4 — 0,44;Na2Cl — 4,92 ; NaWhO4 — 0,15; Na2C03 — 0,21 . Elle renferme donc dix fois plus de sels alcalins que le sérum normal. Ce liquide est transparent, salé, alcalin; sa teneur en sels est de 6,12 pour 100 et son poids spécifique atteint 1,04. D'après Truneseck, ce sérum élève le taux des sels alcalins dans le sang, augmente l'alcalinité de ce liquide, solubilise le phosphate de chaux qui incruste les parois artérielles, active les combustions organiques, ramène les échanges interccllulaires à un taux voisin de la normale et, en conséquence, régularise les fonctions des divers appareils, spécialement celles du cœur et des vaisseaux. Cette méthode, ajoute-t-il, n'est surtout indiquée que chez les artério-scléreux dont le sang a une faible teneur en sels alcalins, ce dont témoigne habituellement l'hyperacidité de l'urine. Le degré de l'acidité de l'urine sera le grand signe sur lequel on se basera pour instituer, reprendre ou suspendre la médication. Ce sérum ne guérit ni la sclérose, ni l'athérome des artères, il agit spécialement sur la dyspnée, l'asthme cardiaque, sur les paroxysmes dyspnëiques ; il est souvent efficace dans le traitement des méiopragies des artérioscléreux et calme certaines douleurs cardiaques. C'est un médicament tonique, dit avec raison P. Merklen (3), surtout applicable à l'asthénie el

(*) Villaru, Congrès international de médecine. Paris, 1900 (Section de Patlulogie interne). — Reynaud, Arch. prov. de m éd., 1900.

(2) Truneseck, Semaine médicale, 24 avril 1901.

y') Pierre Merklen, Les indications du sérum de Truneseck chez les artério-scléreux. Soc. méd. des hop., Paris, 5 juin 1902, p. 516.

GILBERT et BOINET ]

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

à l'hyperexcitabilité qui, chez les artério-scléreux, dépendent de lïnsuffisantc irrigation et des altérations nutritives du système nerveux. Ses principales applications thérapeutiques sont : l'ârtério-sclérose générale ou locale, la sclérose cardiaque (asthme cardiaque), Tartério-sclérose cérébrale avec symptômes de méiopragie (vertiges, troubles visuels, bourdonnements d'oreilles, mal vertigineux (Léop. Lévi)('), l'otite scléreuse. La dose de sérum à injecter sous la peau varie de 1 à 5 centimètres cubes; il est préférable, suivant Truneseck, de multiplier le nombre des riions <pic d'augmenter leur volume.

Sérum gélatine. — Lancereaux (2) a communiqué, en 1897. à L'Académie de médecine, \ cas de guérison anévrysmes traités par des injections sdus-cutanées de 100 grammes d'une solution contenant 20 grammes de gélatine par litre de sérum artificiel. Une série de faits cliniques et expérimentaux publiés par l'un de nous (5j établit que ces solutions de gélatine sont résorbées, niais avec une certaine lenteur, et qu elles paraissent augmenterdans une certaine mesure la coagulabilité du sang. Nous ajoutions encore : « Bien que ces injections n'aient pas encore déterminé ces caillots actifs, librineux, durs, fortement adhérents entre eux cl à la paroi, qui caractérisent la guérison définitive des anévrysnies, la méthode de Lancereaux a donné des améliorations notables et parfois in îspérées. Comme ces injections sous-cutanées de gélatine n'agissent pas sur la paroi anévrysmale, il est toujours utile de compléter leurs effets thérapeutiques en soumettant simultanément ces malades à la médication iodurée. » Se basant sur une statistique de 48 cas, Sorgo conclut que, dans les anévrysmes sacciformes de l'aorte, les injections sous-cutanées de gélatine amènent le plus souvent (15 fois sur 18) la coagulation du sang contenu dans le sac; elles échouent à peu près constamment dans les ané\ rysmes diffus.

Les travaux de Carnot ont introduit et consacré l'emploi de ce sérum gélatiné dans le traitement de diverses hémorragies. Ces injections souscutanées de sérum arrêtent assez souvent les hétuoptysies, les hématé- ; ses, les métrorragies ; elles sont utiles dans les pleurésies hémorragiques, le purpura hémorragique. Ce sérum rend encore de grands services eu applications locales (lavements, dans les hémorragies rectales\

(') Lkop. Lé vi, Traitement de l'arlério-sclérose cérébrale par le sérîîm inorganique. Gazette hebdom. de méd. et de chir., 0 oct. 1901. p. 952. — Le sérum de Truneseck. Presse méd., 15 janvier 1902, p. 52, 04, 579.

[-) Lancereaux et Paulksco, Traitement des anévrysnies par les injec'ions sous-culanées de gélati le. liull. de l'Acad. deméd., 22 juin 1897, 11 oct., 8, 29 nov. 1898, et Journal de méd. inte ne, 1 ' oct. 1898. — Voir Huchard, Bull, de l'Aead. de méd., 25 oct. et 15 nov. 1898.

(3) Boiîœt, Traitement par la méthode de Lancereaux d'un anévrysme de l'aorte ascendante, elc. Revue de méd., 1898, p. 509-515. — Voir aussi Revue de méd., 10 fév., 10 mai 1*897, 10 fév., 10 juin 1898. — Journal des praticiens, 1899. — A propos du traitement des anévrysmes de l'aorte par les injections sous-culanées de sérum gélatiné. Arch. prov. deméd. Paris, 1899, p. 255-205; voy. aussi p. 549-504,412-420, 714-750, même année. — Consultati n thérapeutique sur le diagnostic et traitement des anévrysmes de l'aorte. Journal des praticiens. Paris, 1899.

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

tamponnement nasal, dans les épistaxis; tamponnement vaginal, dans les hémorragies, dues à des fibromes et à des cancers utérins, ou à la grossesse) ; cnlin, cette action hémostatique locale est utilisée avantageusement dans les hémorragies consécutives aux plaies sous-cutanées, aux ruptures de varices, aux opérations chirurgicales.

Sérum de lait. — Lereboullet a fait, en 1899, une communication à l'Académie de médecine sur la sérothérapie reconstituante par le sérum (te lait qui agirait surtout par les sels qu'il contient. 11 est utile dans l'état de débilité et de dénutrition générale, dans les cas d'anémie, de chlorose, dans la neurasthénie, surtout s'il existe une grande dépression et un fort amaigrissement. Additionné de liqueur de Fowler, ce sérum a donné à MM. Gimhert et Lereboullet des améliorations bien nettes et prolongées dans les anémies graves et surtout dans les dyscrasies prétuberculeuses. D'après ces auteurs, toutes les maladies caractérisées par une débilité organique profonde sont justiciables de ce sérum qui relève les forces défaillantes et aide ainsi à la défense de l'organisme contre les agents infectieux. De plus, en ajoutant à ce sérum des médicaments vasomoteurs (strychnine, ergotine et quinine), on a obtenu de bons résultats dans le pemphigus grave, la maladie de Duhring. Ce sérum de lait serait aussi un succédané du cacodylate de soude dans les phtisies pulmonaires dont les lésions ne sont pas encore irrémédiables. Enfin, il constitue, comme l'huile stérilisée, un excellent véhicule pour les médicaments les plus actifs.

Malgré tous ces éloges, l'usage de ce sérum ne s'est pas répandu dans la pratique habituelle.

Vaccinations préventives. — Les inoculations de certains sérums thérapeutiques tels que ceux: de la diphtérie, du tétanos, de la peste, ne confèrent qu'une immunité passagère 11 ne s'agit pas là d'une immunité active qui entraîne des réactions organiques aboutissant à la production de substances protectrices. La sérothérapie se borne à introduire dans l'organisme du sérum bactéricide qui gène l'agent pathogène et du sérum antitoxique qui augmente la résistance des cellules aux toxines. Cette injection de sérum fourni par des animaux vaccinés est une excellente mesure prophylactique qui évite, dans une certaine mesure, le développement ultérieur de la diphtérie, du tétanos, de la peste, de quelques septicémies, de la fièvre puerpérale.

Chantemesse etWidal^), en 1888, ont conféré avec des substances solubles l'immunité contre le virus de la fièvre typhoïde. Cette immu-

(*) Chantemesse et Widal, Immunité contre le virus de la fièvre typhoïde conférée par les substances solubles. Ann. de l'inst. Pasteur, 1888, p. 54; Étude expérimentale sur l'exaltation, l'immunisation et la thérapeutique de l'infection typhique. Ann. rie l'inst. Pasteur, 1892, p. 755. — Deutsch, Contribution à l'étude de l'origine des anticorps typhiques. Ànn. de l'inst. Pasteur, 1890, p. 089. — Besredka, Étude de l'immunité de l'infection typhique expérimentale. Ann. de l'inst. Pasteur, 1901, p. 200.

[.GILBERT et BOINET ]

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

nisation contre la fièvre typhoïde a fait l'objet de recherches récentes. Déjà Pfciffer et Kolb avaient inoculé des cultures éberthiennes sur agar et chauffées à 56 degrés, à deux sujets qui, au bout de six jours, avaient dans leur sang une substance bactéricide spécifique analogue à celle que contient le sérum des typhiques convalescents. Le sang de 18 personnes à qui Wright et Semple avaient injecté des cultures de vingt-quatre heures présentait une réaction d'agglutination susceptible de préserver l'homme de la contamination typhique. Wissokovitch a immunisé 255 soldats; aucun d'eux n'a eu la fièvre typhoïde, tandis que 5 cas ont été observés chez les non inoculés. Wright et Leishmann ont décrit récemment les divers procédés employés pour la préparation du vaccin antitiphoïdique. Les Anglais, pendant la guerre du Transvaal, ont essayé de donner à leurs troupes cette immunisation antityphique. Les résultats obtenus ont été très médiocres. D'après Wright, les inoculations antityphiques pratiquées en Chypre et en Egypte ont fait baisser la mortalité et. la morbidité par fièvre typhoïde dans des proportions notables.

On peut encore citer, comme exemple de ces vaccinations préventives, la variolisalion, employée, en Chine, dès la plus haute antiquité, importée en Turquie en 1675, et propagée en Angleterre, en 1721, par Lady Montague. Cette variole inoculée a été abandonnée à cause de ses dangers de propagation et de la création possible de foyers épidémiques.

On inocule aussi un virus inoffensif, comme le vaccin (l) ordinaire de Jenner, pour préserver d'une affection grave, la variole.

Enfui, les vaccinations pastoriennes (2) que Ton obtient en inoculant des virus atténués, c'est-à-dire modifiés accidentellement ou expérimentalement, ont donné d'excellents résultats, surtout en médecine vétérinaire. Ainsi, avec cette vaccination contre le charbon, la mortalité est tombée, pour les moutons, de 10 à 0,94 pour 100 et, pour les bovidés, de 5 à 0,34 pour 100. Une immunité analogue a été obtenue pour la clavelée. 11 est possible que ce principe des vaccinations pastoriennes soit appliqué avec succès à la pathologie humaine en employant un ou plusieurs des procédés suivants d'atténuation : « conditions dysgénétiques des cultures, diminution de leur vitalité par les agents physiques ou chimiques, vieillissement, chauffage, exposition des cultures au soleil, addition de substances antiseptiques, d'oxygène comprimé, inoculations en série sur certaines espèces animales » .

Vaccination antirabique (3). — Elle consiste à produire un état

(1N Béclère, Chamdon et St-Yvls, Études sur l'immunité vaccinale. Ann. de VInst. Pasteur, 1898, p. 857; 1899, p. 81. — Calmette et Gue'rin, Recherches sur la vaccine expérimentale. Annales de VInst. Pasteur, 1901, p. 161.

[-) Voy. dans les Ann. de VInst. Pasteur Metciimkoff, 1897. p. 801 ; 1898, p. 81 ; Bordet, 1895, p." 462.

(z\ Gamaléia, Sur les vaccinations préventives et la rage. Ann. de VInst. Pasteur, 1887, p. 226.

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

réfractaire qui se développe plus rapidement que la maladie. L'immunité apparaît assez tôt pour empêcher la propagation du virus actif et pour mettre l'organisme en état de le détruire. Il n'existe pas d'analogie apparente entre la méthode d'inoculation contre la rage après morsure et les autres modes d'inoculation. L'injection intra-veincuse de virus rabique (') faite par M. Galticr aux ruminants leur procure l'immunité contre la rage sans maladie. Elle peut produire ses effets chez le bœuf en vingtquatre heures. Dans la méthode de Pasteur contre la rage, le vaccin est introduit en même temps que le virus. Il ne s'agit, pas ici d'un virus atténué, mais bien d'un virus renforcé. Pasteur avait reconnu empiriquement que, plus on insère de virus, moins on risque de tuer et plus on a chance de conférer l'immunité. Aussi multipliait-il les inoculations et se servait-il d'un virus de lapin, virus à courte incubation, à évolution brève, permettant d obtenir l'immunité après morsure avant que le virus rabique naturel commence déjà à évoluer. En 1888, Pasteur croyait que les moelles desséchées de ses lapins renfermaient un virus non atténué, mais raréfié et d'autant moins abondant que ces moelles sont plus anciennes, et il pensait que, si la dessiccation détruit le virus, elle respecte la matière vaccinante. Puisque désormais la matière virulente ne sert plus à rien, Bouchard se demande avec raison pourquoi on ne se limite pas à la moelle du quatorzième jour qui, après avoir cessé d'être virulente, est toujours vaccinante. Quoi qu'il en soit, la vaccination pastorienne contre la rage a fait tomber la mortalité de 16 à 0,28 pour L00(2). Ce chiffre était même de 0,25, 0,22 pour 100 en 1891 et 1892. A l'Institut Pasteur de Turin, il est descendu en 1896, à 0,25 pour 100. « En résumé, dit Bouchard, je ne me ferais pas vacciner en vue d'une morsure possible; mais je n'hésiterais pas à me faire inoculer après morsure. »

L'étude de la sérothérapie doit être complétée par quelques considérations sur la thérapeutique isopathique, sur Yimmunité, sur Y immunisation, sur les rapports entre les antitoxines du sang et les toxines infectieuses correspondantes, enfin sur le mécanisme de la guérison isopathique.

Thérapeutique isopathique. — Son principe se trouve dans cette phrase d'Hippocrate : Ce qui fait la maladie la guérit aussi. 11 était appliqué par Mithridate qui s'accoutumait progressivement aux poisons et qui employait, suivant Aristote, le sang des canards auxquels il faisait ingérer des toxiques. Cette médication isopathique a pour base œqualia œqualibus. C'est par ce mécanisme que survient l'immunité, parfois héréditaire, contre les venins.

(*) Krasmitski, Immunisation antirabique au moyen des injections intra-vasculaires du virus rabique. Ann. de Vins t. Pasteur, 25 juin 1902.

(2) Voir Vaccinations antirabiques, à l'Institut Pasteur en 1900 Viala, Annales de l'Institut Pasteur, 1901, p. 445.

[GILBERT et BOINET.}

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

Dans son poème De bello civill, Lucain (an GO après J.-G.) fait mention d'une peuplade africaine, les Psylles, qui jouissent, vis-à-vis du venin des serpents, d'une immunité héréditaire, transmissible aux enfants issus de parents de cette tribu. Si l'un des ascendants appartient à une autre peuplade, l'enfant succombe à l'épreuve consistant en une inoculation de venin d'aspic. La salive de ces Psylles immunisés était utilisée pour guérir les piqûres de serpents. Du reste, Wehrmann {Annales de Fins/il ut Pasteur, 1898) a montré (pie la ptyaline contenue dans la salive normale exerce sur le venin une action antitoxique très remarquable. Behring ;i remarqué, nussi, que la salive des chevaux, fournissant un sérum antitoxique, possède des propriétés antitoxiques manifestes.

Ces faits ont probablement joué un certain rôle dans le développement de la thérapeutique isopathique et tendent à expliquer cette phrase célèbre d'Hippocrate : « Ce qui fait la maladie la guérit aussi ».

Pline raconte <pie les Psylles et d'autres peuplades africaines traitaient les piqûres très vénéneuses des scorpions par la thérapeutique isopatliique. Il dit notamment : Hornini icfo putatur esse remedio ipsorum scorpionum cinis potus in vino.

Actuellement, les Bochimans, mordus par les serpents, introduisent dans la plaie une poudre préparée avec du venin desséché ou ingèrent une goutte de poison fiais.

Immunisation et immunité. — ■ Les principes actifs des poisons végétaux, dit Behring, peuvent donner lieu à une certaine immunisation. ('/est ainsi que 1 abrine, composée d'albumose et de globuline, étudiée chimiquement par Sidney Martin ( I S S 7 ) , isolée des graines d'Abrus precatorius (Jequirity) par Warden el Waddell (1884), offre des propriétés analogues à celles des toxines microbiennes. L'abrine exerce sur le sang non défibriné une action anticoagulante et agglutine les hématies dans le sang défibriné (Hellion). En 1891, Ehrlich immunise des animaux contre l'abrine et obtient un sérum antitoxique (antiabrine) . D'autres substances toxiques ont été isolées des plantes : la ricine (du Ricinus communis), la robine (du Robinia pseudoacacia), la phalline (de l'Agaricus plialloides), la crotine (du Croton tiglium).

L'état de la question de Y immunité a été bien exposé par Metchnikoff (') et par Behring (loc. cit.). La durée de l'immunité acquise est variable. D'après Behring, l'immunité conférée artificiellement aux animaux pré-

(*) Metchnikoff, Ann. de l'Inst. Pasteur, 1894, p. 706; 1889, p. 289; 1000, p. 1105. — I|\.ny>/, Ibid., 1899, p. 581. — Metchnikoff, L'immunité dans les maladies infectieuses. Paris. Revue génér. des sciences pures et appliquées, 1000. XI, p. 1210. — Behring, La sérothé rapie en thérapeutique, 1901. — Voy. aussi Buchner, Ucbcr Immunitàt. Wiener med. Blàlter, 1900, XXIII. 551. — Ehrlich, Toxine et antitoxine. Thérapie der Gegenwart. Berlin, 1901, n. Y.. Ul. 193, 200, et XIIIe Congrès intern. de méd. Paris, 1000, p. 28. — Wassermann, Zeitschrift fùr Hyg. and Infectionskrankh. Leipzig, 1001, XXVVII, p. 173. — Mebtexs. Beitrâge zur Immunitàt. Deutsche med. Wehnseh. Leipzig-Berlin, 1001. XXVII, 581.

— Arloing, Aperçu sur les théories actuelles de l'immunité. Lyon méd., 1001. XCYI, p. 501-

— Dreyer, Sur l'immunisation à l'aide des toxines. Comptes rendus du XIIl" Congrès international (sect. de bactér.). Paris, 1001). p. 45.

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

sente deux types : 1° un type histogène, dans lequel l'immunité est due à une modification des parties organisées de l'organisme; 2° un type hématogène ou plutôt humorigène dans lequel la cause de l'immunité tient à la présence de substances antitoxiques dans les humeurs de l'organisme. L'immunité humorigène ne se transforme jamais en immunité histogène, c'est-à-dire que l'immunité obtenue par l'incorporation d'antitoxine laisse intact l'état des tissus organisés vivants. El pourtant la mère possédant une immunité hématogène peut transmettre l'immunité à ses descendants par passage de l'antitoxine au moyen du sang chez le fœtus ou du lait chez l'enfant.

Ehrlich désigne sous le nom d'immunité passive celle qui a été obtenue par l'incorporation d'antitoxine et l'oppose à l'immunité active créée par l'injection de toxine (isopathie). Behring préfère la terminologie suivante :

1° Immunisation isopathique (active);

2° Immunisation autotoxique (passive).

A ce point de vue, il divise les poisons en deux groupes :

1° Poisons humoraux, qui agissent en provoquant une modification des cellules de l'organisme;

2° Poisons cellulaires, qui portent directement leur action sur les éléments vivants et organisés de l'organisme.

L'immunisation isopathique n'est possible qu'au moyen des poisons qui possèdent une affinité chimique pour les éléments cellulaires de l'organisme, capables de reproduction.

Quant aux poisons cellulaires, ils forment deux groupes :

1° Les poisons cellulaires généraux, tels que le sublimé, l'acide phénique, les bactéricides, les désinfectants, qui sont toxiques pour les cellules animales. (Elles sont six fois plus sensibles à leur action que la bactéridie charbonneuse, par exemple.)

c2" Les poisons cellulaires spécifiques, comme la toxine tétanique, la strychnine, une série de toxines infectieuses et d'alcaloïdes végétaux qui présentent une affinité spéciale pour certains groupes cellulaires.

Ces données permettent de conclure qu'une - immunisation isopathique contre tous les poisons généraux n'a que peu de chances d'être réalisée.

Les poisons cellulaires spécifiques, qui seuls peuvent servir à l'immunisation isopathique, forment deux groupes, selon qu'ils sont facilement ou difficilement dialysables à travers les membranes animales.

Behring croit que, seuls, les poisons spécifiques qui dialysent difficilement peuvent être utilisés pour V immunisation isopathique. Il ajoute que toutes les toxines actuellement employées dans ce but sont difficilement dialysables; enfin, tous les procédés destinés «à améliorer cette immunisation isopathique ont, en dernière analyse, pour effet ({'augmenter le volume de la molécule toxique. C'est ainsi qu'agissent les corps chimiques, les combinaisons d'iode, de chlore ou de

[GILBERT et B 01 NET ]

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

soufre. Behring et Ransom ont établi qu'avec une dose mortelle detoxine tétanique, atténuée par le trichlorure d'iode, la période d'incubation devient plus longue qu'avec une dose mortelle de toxine tétanique en nature. Ils attribuent ce fait à l'augmentation du volume de la molécule toxique.

En résumé, les poisons qui permettent d'obtenir l'immunisation passive dialysent difficilement et ne provoquent des symptômes morbides qu'après une période d'incubation.

Les venins, au contraire, sont facilement dialysables (Weir Mitchell) et ont, par conséquent, une période d'incubation de très courte durée.

D'après Pfeiffer, le pouvoir bactéricide ou la propriété bactériolytique s'exerce par l'intermédiaire de deux substances. L'une, qui se forme pendant l'immunisation, se trouve dans le sérum et ne devient active que snii> l'influence d'une seconde substance, le ferment, très peu stable, qui existe chez l'animal normal, se détruit rapidement en dehors de l'organisme et serait, d'après Bordet, identique à l'alexine du sérum normal, les recherches de Moxter sur le sérum spermatocide viennent h l'appui de cette théorie.

Par quel mécanisme se forment dans l'organisme les corps immunisants spécifiques, les antitoxines? Pour les uns (Buchner), elles ne seraient que des dérivés des toxines. Ehrlich réfute cette interprétation par les arguments suivants : 1" Il existe une disproportion extraordinaire entre la quantité de toxine incorporée et celle de l'antitoxine qui en résulte; 2" l'immunité active est bien différente de l'immunité passive, puisque, dans le premier cas, les tissus produisent de l'antitoxine au fur et à mesure de son élimination. Du reste, la production incessante de l'antitoxine par les cellules de l'organisme est établie par les expériences de Roux et Vaillard ; elle est activée par les stimulants de la fonction sécrétoire des cellules ainsi que le prouvent les injections de pilocarpine faites par Salomonsen et Madsen; 5° enfin, l'antitoxine diphtérique se trouve dans le sang d'animaux sains et indemnes de toute atteinte de diphtérie.

'Les antitoxines sont donc, d'après Ehrlich, des produits normaux de l'activité cellulaire. Cet auteur pense que des éléments organiques (chaînes latérales ou récepteurs) contiennent un groupe d'atomes (groupe Iiaptophore) qui fixe et emmagasine les toxines. Les cellules, sous cette influence, créent de nouvelles chaînes latérales qui, mises en liberté dans la masse sanguine, constituent les antitoxines. En vertu de leur origine même, elles renferment un groupe atomique doué d'affinité à l'égard de la toxine et susceptible de détourner cette dernière des organes qui sont particulièrement affectés par le poison (Ehrlich). Cette interprétation est constituée par les expériences de Wassermann sur l'action antitoxique du système nerveux normal ; elle explique la production d'antitoxines en quantité relativement considérable dans l'immunisation méthodique. Levaditi (Presse médicale, 17 nov. 1900) reproduit

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

les idées d'Ehrlicli et les résume ainsi : « Ce sont les chaînes dissoutes et libres qui constituent les antitoxines, substances essentiellement caractéristiques de l'immunité et qui possèdent à l'état de dissolution la même affinité spécifique, vis-à-vis des toxines, qu'elles avaient au moment où elles étaient encore attachées à la cellule ». Une molécule de toxine, de toxone ou de toœoïde, dit Ehrlich, fixe une quantité parfaitement déterminée et invariable d'anticorps. La production d'anticorps n'est, en dernière analyse, qu'une sécrétion cellulaire et nécessite l'intervention active des éléments cellulaires. De plus, ajoute Levaditi, les conditions qui, à un moment donné, déterminent la fixation du groupe liaptophore, ne sont pas suffisantes à l'activité du groupe toxophore. C/est la combinaison chimique du groupe liaptophore avec les récepteurs du protoplasma vivant, qui est la seule condition capable de rendre inutilisables ces récepteurs, de déterminer leur régénération et leur dissolution dans les humeurs, de créer, en un mot, le pouvoir antitoxique qui caractérise l'immunité contre les poisons bactériens.

Roux et Borrel ont soulevé la question de l'immunité générale et de l'immunité régionale en montrant que certains animaux immunisés qui supportent les toxines respectives introduites par la voie sous- cutanée ou veineuse succombent quand ces poisons sont inoculés directement dans le cerveau. Behring considère pourtant que la poule ou le cobaye immunisés qui succombent à l'injection intra-eérébrale de toxine tétanique, jouissent d'une immunité générale, et il estime qu'un individu est immunisé s'il résiste à Faction de toxines qui, introduites en quantités égales chez un autre sujet, entraînent sa mort.

On connaît l'innocuité de l'introduction par la voie stomacale des venins, des toxines diphtérique, tétanique, de la tuberculine. Les recherches de Ransom (1898) expliquent ces faits en montrant que les toxines sont très stables, qu'elles résistent aux digestions artificielles et que la toxine tétanique, administrée par l'estomac, se retrouve en grande partie dans les matières fécales. En résumé, si l'épithélium est intact, ces toxines passent dans le tube digestif sans être absorbées. Chez les jeunes animaux, la protection offerte par l'épithélium intestinal est moins efficace.

C'est par l'existence de causes physiques analogues, de l'obstacle apporté par les vaisseaux cérébraux au passage du poison dans les parties sensibles de l'encéphale, que Behring explique la résistance du lapin à des quantités considérables de morphine quand elles sont introduites par les voies stomacale, sous-cutanée, intra-veineuse. Semblable interprétation peut être appliquée à la poule qui résiste à des doses considérables de toxine tétanique injectées sous la peau, dans le péritoine et clans les veines, et qui présente tous les symptômes du tétanos après une inoculation intra-cérélirale d'une petite quantité de cette toxine.

Behring insiste encore sur l'immunité contre l'antitoxine (Antitoxinimmunitàt). Elle peut être démontrée expérimentalement chez les ani-

[GILBERT et BOINET ]

THÉRAPEUTIQUE GÉNÉRALE

maux immunisés par l'antitoxine qui possèdent bien une immunité souscutanée et sanguine, mais non une immunité cérébrale, comme les lapins, les cobayes, les chiens, qui ont été préparés avec la toxine antitétanique. Ces animaux traités par l'antitoxine tétanique succombent au tétanos, quand la toxine tétanique est injectée dans le cerveau. Si on inocule dans le cerveau une grande quantité de toxine, mélangée avec de l'antitoxine, le tétanos n'apparaît pas. La cause de la sensibilité du cerveau à la toxine réside dans ce fait, dit Behring, (pie ses vaisseaux ne laissent pas passer

I anti toxine qui circule dans le sang des animaux immunisés par l'antitoxine. En effet, le tétanos ne se produit pas, si, chez les animaux immunisés par l'antitoxine1, on blesse accidentellement ou intentionnellement les vaisseaux du cerveau pendant l'injection intra-cérébrale de toxine.

II serait donc indiqué, ajoute Behring, de rechercher les moyens de rendre les vaisseaux du cerveau perméables à l'antitoxine sans ouvrir le crâne.

Rapports entre les antitoxines du sang et les toxines infectieuses correspondantes. — En 1895, Behring a désigné sous le nom d'antitoxines du sang (Blutantitûxine) les substances spécifiques, contrepoisons, qui se trouvenl dans les sérums diphtérique et tétanique.

On admel actuellement que les antitoxines albuminoïdes du sang proviennent des cellules, qui ont subi sous l'influence des toxines diphtérique ou tétanique des modifications dans leur état et leur fonctionnement. Celte hypothèse est étayéc par les recherches d'Aronsohn (1890), qui ont permis de séparer dans le sang des animaux immunisés des substances albuminoïdes antitoxiques et non antitoxiques. Leur étude chimique est encore peu avancée. C'est leur l'onction seule qui permet de les différencier. L'action antitoxique est une fonction tout à fait spécifique des substances albuminoïdes; sa caractéristique est de n'agir (pie sur la toxine correspondante.

D'après Behring, les antitoxines sont des antidotes étiologiques qui produisent une désintoxication par action chimique dans l'organisme vivant.

En dehors des antitoxines spécifiques, on ne connaît que peu de substances qui, injectées non simultanément avec le poison, soient capables de le rendre inoffensif. Parmi ces substances, l'hyposulfite de soude est celle qui a été le mieux étudiée comme contrepoison des combinaisons de l'acide cyanhydrique (Lang, Heymans et Masoin). 11 se forme un sulfocyanate de sodium qui n'est pas toxique. Cette action antitoxique de l'hyposulfite de soude s'effectue en partie par l'intermédiaire des substances albuminoïdes du sang (Pascheles); elle est simplement préventive; elle manque, lorsque les symptômes d'intoxication existent déjà. 11 s'agit donc d'une simple immunisation antitoxique.

Si l'on met en présence la toxine et l'antitoxine tétanique, on voit, dit Behring, qu'il existe une désintoxication rapide in vitro. Les effets antitoxiques varient suivant : 1° la durée de l'action; c2° la température;

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

5° la nature des liquides qui ont servi à dissoudre la toxine et l'antitoxine.

Behring et Ransom ont constaté : 1° que l'action antitoxique est plus intense lorsque le mélange est injecté vingt-quatre ou quarante-huit heures après sa préparation; c2° que la combinaison chimique in vitro entre la toxine et l'antitoxine se fait plus complètement, lorsqu'on met en présence des solutions concentrées. D'après Knorr, une toxine dissoute dans une solution de NaCl à 10 pour 100 se laisse fixer par l'antitoxine correspondante, moins énergiquement que lorsqu'elle est dissoute dans l'eau distillée. Calmette et Wassermann ont conclu à l'absence de combinaison chimique in vitro en sappuyant sur les faits suivants : Dans un mélange de toxine et d'antitoxine devenu neutre (venin de cobra et sérum antivenimeux) (Calmette), toxine et antitoxine pyocyaniquc (Wassermann), on peut faire reparaître l'action toxique en chauffant le mélange. Les expériences de Martin et Cherry tendent cependant à établir que cette combinaison chimique a lieu: elles ont montré en effet que : 1° si on dialyse une solution contenant deux substances dont l'une contient des grosses molécules et l'autre des petites, la seconde seule traverse les membranes animales; 2° la molécule de toxine est beaucoup plus volumineuse que la molécule d'antitoxine. Ces auteurs ont, en effet, remarqué qu'en dialysant un mélange de venin et de sérum antivenimeux 50 minutes après sa préparation, le liquide qui traversait les membranes n'était pas toxique; il était, au contraire, doué de toxicité si la dialyse était instituée aussitôt après la préparation du mélange.

Behring a enfin remarqué que l'addition de substance cérébrale n'augmente pas les effets de l'antitoxine tétanique sur la toxine correspondante. Dans d'autres cas, l'addition de salive, de substances comme le trichlorure d'iode, de certains acides minéraux, ne détermine pas l'accroissement de l'action de l'antitoxine.

Mécanisme de la guérison isopalhique. — Elle est éclairée, d'après Behring, par la découverte dans le sang des antitoxines après les empoisonnements par des toxines microbiennes et par la formation dans le sang, au cours de certaines maladies infectieuses, comme le choléra, la lièvre typhoïde, de substances qui dissolvent ou tuent les bacilles pathogènes de ces deux dernières affections.

L'existence dans l'organisme immunisé des substances antitoxiques et antimicrobiennes explique aussi la guérison spontanée des maladies infectieuses et le développement de l'immunité par l'incorporation des substances infectieuses.

Comment se forment ces substances et quel est le mécanisme de leur mode d'action spécifique sur les bactéries respectives? Ehrlich a proposé une explication basée sur les deux faits suivants. Il a remarqué que les bovidés tuberculeux peuvent guérir à la suite de l'injection de doses progressivement croissantes de tuberculine; il a constaté encore que ces animaux une fois guéris possèdent un sérum antitoxique capable de neu-

[GILBERT et BOINET ]

traliser une dose mortelle de toxine tuberculeuse chez le cobaye. L'hypothèse d'Ehrlich se propose de répondre à cette double question : Pourquoi l'antitoxine tuberculeuse ne se forme-t-elle pas spontanément chez les tuberculeux? Pourquoi faut-il injecter des quantités considérables de poison pour amener la formation de l'antitoxine? La théorie d'Ehrlich peut cire résumée dans les deux propositions suivantes :

I. La toxine tuberculeuse n'est morbifique que pour les individus dont les cellules cl les tissus vivants renferment une substance capable de se combiner chimiquement avec cette toxine.

II. Lorsque la substance, qui fixe la toxine, vient à passer des cellules cl des tissus vivants dans le sang, elle devient l'antitoxine protectrice (préventive) et curative.

La première proposition ne tarda pas à trouver un appui dans les recherches de Ransom, Wassermann, sur la neutralisation exercée par la substance ner veuse sur la toxine tétanique.

Ehrlich apporte ;i la seconde proposition quelques éclaircissements complémentaires. Il pense que la cellule, qui neutralise la toxine, subit une perte de substance cl forme une nouvelle substance antitoxique en quantité supérieure ;i celle que la fixation de la toxine a pu détruire. C'est le surplus de la substance antitoxique régénérée qui est éliminé par la cellule el qui passe dans le sang. Il sera d'autant plus considérable que les injections de toxines seront (dus répétées. C'est pour cette raison, qu'à un moment donné une petite quantité de sang contiendra assez de substances antitoxiques pour exercer une action préventive et curative sur les toxines.

L'immunisation, au moyen des toxines, est, par conséquent, d'assez longue durée; elle est médiate, puisqu'elle exige le concours souvent répété de la cellule vivante; par contre l'immunisation par les antitoxines est directe, immédiate.

Cette hypothèse explique bien la guérison dans la pneumonie. Quelques objections ont été formulées. On s'est demandé pourquoi toutes les maladies infectieuses ne guérissent pas toujours? Ehrlich répond que, lorsque l'intoxication est trop intense, la cellule est tuée d'emblée; il ajoute que si l'intoxication se produit plus lentement, comme dans la rage, la tuberculose, la formation de substance neutralisante par régénération cellulaire existe bien mais que c'est son passage en quantité suffisante dans le sang qui fait défaut.

Quant à la guérison de la tuberculose des bovidés ou de la rage, à la suite de l'injection de toxines, elle peut être interprétée ainsi : ces doses de poison excitent la régénération cellulaire et favorisent le passage dans le sang d'antitoxine en quantité suffisante pour neutraliser le poison qui continue à être formé.

Ce n'est que dans une infection à marche lente que ce principe de thérapeutique isopathique peut être appliqué. Il serait nuisible dans les cas d'infections aiguës, puisque l'addition de nouvelles quantités de

LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES

poison risque, comme dans les expériences de laboratoire, d'aggraver la maladie et d'accélérer la mort (*).