CHAPITRE VI

LES AUTO-INTOXICATIONS A L'ÉTAT NORMAL

La vie cellulaire. — Toxicité des extraits de tissus. — Les leucomaïnes. — Toxicité du sang, des urines. — Étude des poisons urinaires. — Variations de la toxicité urinaire dans les diverses conditions physiologiques. — Toxicité de la bile et des sécrétions gastro-intestinales. — Poisons de l'air expiré.

La vie cellulaire. — Toute manifestation vitale est nécessairement liée à une destruction organique.

Cette loi, établie sur un grand nombre de recherches expérimentales, a été développée d'une façon admirable par Cl. Bernard et par Herbert Spencer. Elle a trop d'importance au point de vue de la pathologie générale, pour que nous ne l'étudiions pas avec quelques détails.

Supposons un instant une masse de protoplasma, placée dans un liquide nutritif, dont la composition reste constamment la même. Nous avons vu que ce qui caractérise essentiellement la matière vivante, c'est la possibilité de s'assimiler certains principes hétérogènes; ceux-ci, abondamment répandus dans notre hypothèse autour de la cellule, serviront à son accroissement qui se fait toujours d'après le même plan; des principes relativement simples se groupent sous forme d'agrégats plus complexes et en même temps plus instables, et ce passage du simple au complexe, et du relativement stable à l'instable, s'accompagne d'une certaine absorption de force qui passe à l'état latent.

Si l'être placé dans ces conditions ne manifestait aucune activité, c'està-dire ne dégageait aucune force, il s'accroîtrait indéfiniment : ce serait un exemple de vie éternelle. On ne peut guère concevoir, même théoriquement, la possibilité d'une pareille situation; car cet être est soumis à une série de forces incidentes, qui viennent constamment agir sur lui, et tendent à modifier sa position d'équilibre instable. Or, les lois de la mécanique le démontrent : ou l'équilibre instable sera complètement rompu et le corps tombera à l'état d'équilibre stable, c'est ce qui carac-

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térise la mort; ou le corps réagira et tondra à revenir à son état primitif d'équilibre instable. Cette réaction, dont le fléau de la balance nous donne une image assez exacte, ne peut s'accomplir que par suite d'un dégagement de force; il se fera donc une opération inverse de celle qui préside à l'accroissement de la matière vivante; il se produira une désagrégation des molécules organiques, qui retomberont à un état plus simple et plus stable : c'est Je deuxième processus caractéristique de la vie; c'est la désassimilation.

Ainsi donc la désassimilation, c'est-à-dire la destruction organique, nous apparaît comme une conséquence nécessaire des conditions mêmes dans lesquelles nous sommes et des lois physiques auxquelles aucun corps ne peut se soustraire. Un double mouvement se passe constamment au sein de la matière vivante :

Assimila/ ion, c'est-à-dire passage du simple au complexe, du relativement stable au plus instable, s'accompagnant d une certaine absorption de force : c'est la création organique ;

Désassimilation, c'est-à-dire passage du complexe au plus simple, de l'instable au plus stable, s'accompagnant d'un certain dégagement de force : c'est la destruction organique, mais c'est aussi la manifestation de l'activité vitale.

Cette continuelle alternative de composition et de décomposition, de création et de destruction, d'absorption et de dégagement de force, nous représente la véritable image de la vie; c'est parce qu'elle manifeste ses propriétés vitales que la matière vivante est frappée de mort.

Les matériaux qui proviennent de la désassimilation, et qui sont incapables de céder de nouveau de la force, sont des substances inutiles; ils sont rejetés hors de la cellule et passent dans le milieu ambiant. On ne peut concevoir que ces substances puissent de nouveau être reprises par l'être vivant, et ramenées à un état d'organisation complexe; il n'est guère possible d'admettre ce va-et-vient incessant de la matière, et l'expérience d'accord avec l'induction démontre que les produits de la désassimilation ne sont plus aptes à servir à la nutrition de l'être qui les a excrétés. Ils pourront représenter un aliment pour des individus d'espèce différente; mais, pour ceux qui les ont rejetés, ces corps sont complètement inutiles, ils sont même nuisibles.

La toxicité des produits de désassimilation constitue une propriété générale dont quelques exemples donneront une idée.

Prenons une bactérie quelconque et semons-la dans un bouillon de culture. Pour cet être unicellulairc, le milieu organique se confond évidemment avec le milieu ambiant; si nous plaçons le microbe dans des conditions eugénésiques, lé développement se fait abondamment : puis il se ralentit et s'arrête. Est-ce parce que tous les aliments ont été consommés? Non, car il reste encore plus de substances nutritives qu'il n'en faut pour subvenir aux besoins de l'être, et on aurait beau ajouter de nouveaux aliments, la végétation ne reprendrait pas. 11 faut donc admettre

que le milieu a été vieié par des substances toxiques, et cette conception s'appuie aujourd'hui sur un grand nombre de faits. A peine si nous avons besoin de rappeler que plusieurs agents de putréfaction sécrètent de véritables antiseptiques, comme l'acide phénique. Il y a longtemps déjà, M. Raulin a montré que VAspergillus higer produit une substance qui est analogue à l'acide sulfocyaniquc et arrête le développement de la plante; si Ton ajoute un peu de sulfate de fer au liquide de culture, le poison ne prend plus naissance et la récolte est bien plus abondante. L'exemple de la levure est aussi saisissant : l'alcool qu'elle sécrète arrête les manifestations vitales qui peuvent continuer plus longtemps, si on soutire cette substance, au fur et à mesure qu'elle se forme. C'est justement ce qui a lieu dans l'organisme des animaux : les produits versés dans le sang sont transformés par différentes glandes, et surtout parle foie; ils sont éliminés par divers organes et particulièrement par les reins. La démonstration de la toxicité urinaire serait la démonstration d'une continuelle auto-intoxication, si l'organisme ne recevait constamment des substances toxiques d'origine alimentaire ; or, il est difficile de faire un départ exact de ce qui provient des cellules, de ce qui provient du tube digestif. Essayons néanmoins d'élucider certains côtés de la question.

Toxicité des extraits de tissus. — Il suffit de réfléchir à la constitution chimique des tissus pour comprendre déjà qu'ils renferment des substances toxiques; tous, en effet, contiennent de la potasse, et ce métal est capable de produire des accidents très graves quand il vient à être mis en liberté. On en trouve une notable quantité dans l'urine; mais la plus grande partie provient de l'alimentation, ce qui explique que, pour un même poids, les herbivores sécrètent 9 fois plus de KC1 que l'homme. Malgré cette grande quantité de potasse circulante, les tissus des herbivores ne sont pas plus riches en potasse que ceux des autres animaux; on peut admettre qu'en moyenne 1 kilogramme d'animal contient 2sr,7 à 5 grammes de KC1. Ces chiffres sont sujets à de grandes variations; les expériences de Feltz et Ritter ont montré que si la quantité des sels potassiques augmente dans le sang, les tissus peuvent s'en emparer, suivant un coefficient de saturation qui varie de l'un à l'autre.

Le chlorure de potassium, injecté dans les veines, étant toxique à doses de 0gr,18 ou 0gr,20 par kilogramme, on voit que 1 kilogramme de tissus contient environ de quoi tuer 14 ou 15 kilogrammes. Mais puisque la potasse constituante, c'est-à-dire faisant partie de la molécule organique, n'est pas toxique, puisqu'elle le devient quand elle est mise en liberté, nous avons là un exemple frappant d'auto-intoxication par une substance indispensable à la vie, quand sa quantité vient à augmenter dans le milieu organique ; nous avons en même temps un exemple de la haute toxicité qu'acquiert une substance quand elle cesse de faire partie de l'organisation, si complexe et si instable, de la molécule vivante.

Ce que nous disons de la potasse, nous pouvons le répéter de toutes les

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matières, minérales ou organiques, qui entrent clans la constitution des tissus.

11 est vrai que les matières minérales, antres que la potasse, ne présentent guère d'importance pour notre sujet : les sels de soude ne sont guère nocifs, ce qui est bien en rapport avec leur abondance dans les milieux liquides; les autres sels sont trop peu abondants ou servent de charpente à des tissus de vitalité trop obscure pour entrer en ligne de compte.

Arrivons donc aux matières organiques. Nous nous heurtons ici à une difficulté très grande; il est impossible de les obtenir telles qu'elles existent dans l'organisme vivant ; leur complexité et leur instabilité s'accommodent mal aux manipulations nécessaires pour les retirer des tissus ; quelle que soit la façon de préparer un extrait, il est peu probable qu'il contienne les matières sous l'état qu'elles affectaient pendant la vie.

Pour pratiquer un extrait, il faut toujours opérer sur des animaux qu'on vient de sacrifier et agir aussi vite que possible pour éviter les modifications qui surviennent après la mort. Le moyen le plus simple consiste à plonger immédiatement le tissu dans de l'eau bouillante; mais si l'on arrête ainsi les phénomènes cadavériques, on altère notablement la constitution des éléments; on coagule la plus grande partie des albuminoïdes dont le rôle est très important.

Les mêmes objections s'appliquent au procédé qui consiste à recevoir le tissu finement haché dans de l'alcool; on produit encore une coagulation qu'il faut éviter et, en outre, il n'est pas prouvé que certaines matières organiques, au contact de ce liquide, ne donnent pas naissance à des corps nouveaux.

Reste une méthode fort simple, que nous avons souvent employée : elle consiste à pratiquer des extraits au moyen de l'eau salée à 6 ou 7 pour 1000. Dans ce cas, il est vrai, on n'arrête pas instantanément les manifestations vitales; le mal ne serait pas grand si, comme on a l'habitude de le dire, les cellules continuaient simplement à vivre dans le tissu de l'animal qu'on vient de sacrifier. Cette affirmation, bien que généralement admise, n'est pas tout à fait exacte; la vie est caractérisée par un double mouvement de création et de destruction : c'est le second processus qui persiste seul. Ce n'est donc plus une vie normale; c'est une désorganisation de la matière qui ne semble même pas se faire suivant le type habituel. Il suffit, pour s'en convaincre, de réfléchir à ce qui se passe au niveau du foie : après la mort, le glycogène disparait et est remplacé par du sucre; qui nous dit que des substances inoffensives ne sont pas de même transformées, pendant qu'on pratique l'extrait, en des substances toxiques? On ne peut répondre que ces substances se forment également pendant la vie, puisque le tissu subit des modifications importantes aussitôt après la mort : il devient acide, se coagule et acquiert de nouvelles propriétés réductrices (Ehrlich).

LES INTOXICATIONS

Les modifications que produit la coagulation ressortent de quelques expériences (*) qui justifieront les réflexions précédentes.

Le sérum ou le sang défibriné d'un animal normal, injecté dans les veines d'un autre animal de même espèce, détermine constamment une élévation notable de la température. Il semble donc naturel de conclure que le sang contient une substance thermogène; or une pareille affirmation serait complètement erronée. Si l'on prend du sang dans une artère et si on le fait pénétrer immédiatement dans les veines d'un autre animal, la température ne s'élève pas et parfois s'abaisse légèrement. Le sang, tel qu'il est dans les vaisseaux ne renferme donc pas toute formée une substance thermogène ; mais il suffit d'une modification, relativement légère, comme la coagulation spontanée ou la défibrination, pour la faire apparaître. Que penser dès lors des expériences où l'on se propose de rechercher des substances toxiques ou thermogènes au niveau des tissus ; leur présence dans les extraits ne prouve nullement leur existence dans l'organisme vivant : il est même impossible de savoir si les manipulations ont eu pour résultat de mettre en liberté des corps entrant dans la constitution de la molécule vivante ou si elles ne les ont pas formés de toutes pièces aux dépens de la matière organique.

Ces résultats, quelque peu décevants, laissent toujours planer un doute sur la légitimité des conclusions à tirer des expériences touchant la toxicité des humeurs et des tissus; ils doivent mettre en garde contre les tentatives de l'analyse chimique appliquée soit aux parties constituantes de l'organisme, soit aux produits de sécrétion des microbes.

Malgré ces réserves, nous ne devons pas laisser de côté les résultats auxquels ont conduit les recherches pratiquées sur les tissus animaux. Si les expériences ne démontrent pas que les toxines obtenues préexistaient dans l'organisme, elles établissent au moins qu'elles peuvent en provenir.

Voyons donc les expériences entreprises sur ce sujet.

M. Bouchard (2), en se servant de l'eau bouillante ou de l'alcool, a constaté qu'il faut l'extrait de 216 grammes de muscles ou de 117 grammes de foie pour amener les convulsions et la mort. Les extraits alcooliques des tissus donnent une salivation abondante; mais, si l'on supprime la potasse qu'ils contiennent, on constate que les doses, tout à l'heure mortelles, ne produisent plus aucun accident et qu'il fout les augmenter considérablement pour produire des troubles appréciables ; ce qui démontre que les matières organiques solubles dans l'alcool n'ont qu'une toxicité assez légère.

Dans le but de moins altérer les substances constitutives, nous avons

(') Roger, Influence des injections intra-venineuses de sang; artériel sur la température. Bulletin de la Société de biologie, 25 novembre 1893. — Action des extraits des muscles, du sang- et de l'urine sur la température animale. Archives de physiologie, 1er avril

(2) Bouchard, Leçons sur les auto-intoxications. Paris, 1887.

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opéré à froid, au moyen de l'eau salée à 0 pour 1000 (!) et, après avoir filtré le liquide obtenu, nous l'avons injecté dans les veines, avec une grande lenteur.

Dans ces conditions, les extraits de 22 à 23 grammes de rein ou de cerveau (12 à 14 grammes par kilogramme d'animal) ont déterminé des accidents passagers; pendant quelques heures, les animaux ont paru malades; ils étaient immobiles et somnolents, mais dès le lendemain ils étaient rétablis.

Les extraits de foie injectés à dose de 28 à 42 grammes (14 à 20 par kilo), amènent la mort en quelques heures; à la fin de L'injection, les animaux semblent anéantis et ne se meuvent qu'avec peine ; les pupilles se rétrécissent et deviennent bientôt punetiformes; puis, au bout de une heure ou deux, une diarrhée très abondante se produit ; la respiration s'accélère, la prostration augmente et la mort arrive, précédée parfois de légères convulsions. A l'ouverture du thorax, on constate que le cœur continue à battre et que le sang qu'il renferme est liquide.

La toxicité du tissu musculaire est bien plus faible; des doses correspondant à 102 et 127 grammes de muscles (60 a 80 par kilo) ne déterminent que du myosis et une diarrhée passagère. Pour tuer les animaux, il faut généralement l'extrait de 155 à 196 grammes (90 à 95 par kilo); les troubles sont semblables à ceux que détermine le poison hépatique : prostration, anéantissement, diarrhée, myosis, respiration rapide et superficielle, mort sans convulsions ou après des convulsions légères; persistance des battements cardiaques.

Si l'on chauffe les extraits des muscles ou du foie à 60 degrés pendant une heure, il se produit un gros coagulum ; le liquide obtenu après liltration a perdu la plus grande partie de sa toxicité; c'est donc aux matières albuminoïdes contenues dans les tissus qu'il faut rapporter la plupart des accidents que nous avons signalés. Mais si les albuminoïdes jouent le rôle principal, il faut faire une part à d'autres substances : les recherches de M.Bouchard le démontrent. Enfin des expériences que nous avons poursuivies établissent encore que les extraits aqueux préparés à froid ou à chaud aussi bien que les extraits alcooliques renferment des substances thermogènes que nous avons étudiées dans les muscles et dont M. Rouques(2) a démontré la présence dans la plupart des organes ou des tissus.

Foa et Pellacani ont constaté que l'injection intra-vcineuse des dilutions aqueuses de tissus frais, amenait la mort avec des symptômes d'asphyxie aiguë, par suite de la coagulation du sang dans le cœur droit et dans les vaisseaux de la petite circulation. D'après leur action nocive, les auteurs rangent les tissus de la façon suivante : cerveau, capsules surrénales, tes-

(*) Roger, Toxicité des extraits des tissus normaux. Bulletin de la Société de biologie, 31 octobre 1891.

(*) Rouques, Substances tbermogènes extraites des tissus animaux sains. Thèse de Parts,

LES INTOXICATIONS

ticules, reins, glandes lymphatiques, foie; la rate ne produit généralement aucun accident .

Indépendamment du ferment fibrinogène, les capsules surrénales contiennent un poison spécial, amenant la prostration, le collapsus, la paralysie. D'autres tissus possèdent aussi une action particulière : en injectant des extraits du corps thyroïde, nous avons observé chez les animaux des amaigrissements extraordinaires.

Multiplicité des poisons contenus dans les tissus, telle est la conclusion à laquelle nous arrivons : l'analyse physiologique nous a permis de dissocier diverses toxines animales ; mais il faut avouer que les résultats sont encore bien incomplets et que l'analyse chimique ne fournit que des renseignements incertains sur la nature des corps dont l'expérimentation démontre la toxicité.

Si la chimie a négligé l'histoire des toxalbumines physiologiques, elle est parvenue à des résultats fort remarquables touchant les bases, analogues aux alcaloïdes végétaux, qui proviennent du dédoublement des albuminoïdes. Ce sont ces corps auxquels M. Gautier a donné le nom de leucomaïnes pour rappeler leur origine et leur nature (Xzùvmim, blanc d'oeuf). Mais la plupart d'entre eux sont peu ou pas toxiques : c'est ainsi que la créatine, la base la plus abondante de l'extrait de viande, est inoffensive; la xanthocréatinine (Gautier), à dose élevée, produit seulement un peu d'abattement et des vomissements; la plasmaïne, extraite par M. Wurtz du sang normal, n'a pu empoisonner que la grenouille.

La choline, qui se trouve en assez grande quantité dans le sang, les muscles, les glandes, est également peu toxique (Brieger). Gomme alcaloïde vraiment actif, nous ne trouvons que la névrine qui tue à dose de 0gr,04 par kilo, et se rencontre dans le cerveau. Il faut ajouter quelques bases non définies, qui ont été retirées des urines, de la salive ou de la rate (Morelle).

Le tableau suivant donnera une idée du grand nombre de leucomaïnes qu'on a pu déceler dans l'organisme des animaux supérieurs. Il est intéressant d'en rapprocher les alcaloïdes trouvés dans le venin de certains batraciens, la samandarine par exemple, dans la laitance des poissons (protamine de Miescher), dans les eaux où ont vécu les oursins ou dans les liquides des kystes hydatiques (Mourson et Schagdenhauffon). Ges différents produits établissent une analogie de plus entre les animaux et les végétaux : Les trois bases névriniques, choline, névrine, bétaïne, les bases xanthiques, adénine, hypoxanthine, xanthine se rencontrent dans les deux règnes; on sait d'ailleurs que la caféine et la théobromine qui appartiennent au groupe xanthique se rapprochent des bases animales.

LES AUTO-INTOXICATIONS A L'ÉTAT NORMAL

Bases xanthiques

Bases

Pancréas de bœuf.

Nombreux tissus ani-

CsH8Azs. . .

Kossel <

maux.

Jeunes pousses végétales.

Plasmaïne. . . .

C5H15Az3. . .

R. Wurlz

Sang.

Sareine ou hypoxanthine .

J G5lî4Az40 . .

Schcrer-Strccker. .

Urines, différents tissus, leucocytes.

Pousses végétales.

Xanthine . . . .

C5H4Az402 . .

Marcel

Mêmes origines.

\ ! si ' 1 ) l » \ • 1 ( 1 1 1 M 1 i '

I r>i i i m ■ ' 1 1 1 m h m ii . .

C4H3Àz50.

Paroxanthine. . .

C7H8Az402. .

Salomon

Urines.

Hétéroxanthine . .

c6n6Az4o2 . .

Gautier

Urines ' Guano.

Guanine

C5HUz50 . .

Unger

' Muscles, glandes, pou- ' nions.

G7HsAz409 . .

Wcidel

Schutzcnbergcr. . .

Muscles, glandes.

Levure.

Créatine

C4H9Az502 . .

Chcvreul

Muscles, cerveau, sang.

Créatinine. . . .

C4H7Az50 . .

Urines, lait, sueurs.

Crusocréatinine. .

G5H8Az40 . .

Xanlbocréatininc .

GsII10Az40 . . J

Amphicréatinine .

C9H19Az704. .

Muscles.

Base

C^H^Az^O5 . \

Base

C"Ha5Az1108 •

i Gholino .

Bases ) ièvriniques . j Névrine

Bétaïne

Base l non classée . \

Bases non définies,

Spermine

CMI13AzO-

C8H13AzÔ C5HllAz02

C10Il2GAz4

Strecker

\ Scheiblcr / Liebreich

Pœhl.

Muscles, sang, bile,

leucocytes.

Jaune d'œuf.

Champignons, graine?

de légumineuses.

Mêmes origines.

Betteraves.

Urines.

Sperme, leucocytes.

! Bouchard , Poucbet.

Lépine et Guérin.

Villiers, Thudieum.

£ Spica et Paterno. . .

( Coppola

Gautier. . . .

Morellc

Mourson et Schlag- ) ^ ^e denhaiiffen . . . \

Urines.

Sang.

Salive Rate.

Toxicité du sang. — Une méthode indirecte permet d'établir que des substances toxiques existent au niveau des tissus, et sont constamment mises en liberté. 11 suffît, en effet, de démontrer leur présence dans Ifliquide chargé de les recueillir, c'est-à-dire dans le sang et dans les sécrétions qui servent à leur élimination, particulièrement dans l'urine.

En étudiant le sang on se heurte aux mêmes objections, sinon aux mêmes difficultés, qu'en opérant sur les tissus; les poisons sont en trop petite quantité pour qu'on puisse songer à les mettre en évidence entre animaux de même espèce. Il faut employer des animaux d'espèce différente, et dès lors la démonstration n'est pas convaincante, ou bien il faut

LES INTOXICATIONS

agir sur des extraits de sang et dès lors on ne sait si l'on opère sur des corps préexistants ou formés au cours des manipulations.

La transfusion du sang entre animaux d'espèces différentes ne démontre rien pour le sujet qui nous occupe actuellement. Elle ne présente pas moins un très grand intérêt, car elle conduit à des notions théoriques importantes et de plus elle a permis d'étudier l'auto-intoxication qui se produit au cours des maladies les plus diverses.

On peut employer, pour les recherches, soit le sang total, tel qu'il est dans les vaisseaux, soit le sang défibriné, soit le sérum.

La première méthode est de beaucoup la meilleure, mais elle est peu pratique. Aussi a-t-on recours généralement aux deux autres procédés. Or en injectant, dans les veines du lapin, du sang de chien défibriné, nous avons vu (*) que la toxicité de ce liquide, pris au niveau de l'artère fémorale, était assez constante; pour tuer le lapin, il faut introduire de 24 à 26 centimètres cubes par kilogramme. Le sang de la veine porte est généralement plus toxique, il tue en moyenne, à la dose de 10 centimètres cubes, parfois a la dose de 4 ou 5, celui des veines sus-hépatiques à la dose de 25 centimètres cubes. La toxicité du sang étranger dépendant, comme nous le verrons, des matières albuminoïdes, on est conduit à supposer que les albumines du sang porte ont des caractères particuliers et doivent subir, avant d'arriver à leur état parfait, une transformation dans le foie.

Dans ces derniers temps, plusieurs expérimentateurs se sont occupés de déterminer le pouvoir toxique du sérum sanguin.

En pratiquant des injections intra-veineuses chez le lapin, Rummo et Bordoni(2) ont trouvé les toxicités suivantes pour 1 kilogramme d'animal :

Homme 10 cm3 Veau 15 cm3.

Bœuf 8 Poulet 20

Brebis 12 Anguille 0,05

Les chiffres donnés par les autres expérimentateurs sont un peu différents : pour le sérum humain, Massion trouve également 10 centimètres cubes, mais Leclainche et Rémond donnent 23 et Charrin 27. D'après MM. Mairet et Bosc(3), qui ont poursuivi sur ce sujet une série d'expériences fort remarquables, la toxicité du sérum humain varie de 12,5 a 18 centimètres cubes, soit en moyenne 15 centimètres cubes. Les mêmes auteurs trouvent que le sérum du chien est toxique pour le lapin entre 17 et 27 centimètres cubes, soit en moyenne 21 centimètres cubes. Enfin, nous avons constaté, avec M. Cadiot, que le sérum du cheval n'est pas toxique pour le lapin; on peut en injecter 40 cà 45 centimètres cubes par kilogramme sans produire aucun trouble.

Les phénomènes déterminés par les injections de sérum humain sont

il) Roger, Action du foie sur les poisons. Thèse de Paris, 1887, j). 97.

(2) Rummo et Rordom, Tossicita dcl siero di sangue. La Kiforma medica, ott. 1880.

(3) Mairet et Rose, Diverses notes dans les Comptes rendus de la Soc. de biol., 1894.

TOXICITÉ DU SANG.

décrits par Rummo et Bordoni de la façon suivante : chez un lapin <pii a repu par kilogramme 10 centimètres cubes, les mouvements respiratoires deviennent plus superficiels et plus fréquents; les pupilles se rétrécissent puis se dilatent, la démarche est incertaine; la température s'abaisse, ranimai tombe paralysé et, quatre à cinq minutes après l'injection, il succombe après avoir présenté quelques mouvements convulsifs.

Si la dose a été moins considérable, la survie varie de quinze minutes à douze heures et la mort survient par paralysie progressive.

Le sang de la brebis est plus paralysant, celui du poulet plus convulsivant; le sang des mammifères est très toxique pour certains oiseaux , mais les variations sont assez grandes : ainsi G centimètres cubes de sérum de bœuf tuent I kilogramme de poulet, tandis que c20 centimètres cubes sont sans effet chez le pigeon. Entre animaux d'espèces voisines, le sang ne produit pas d'accidents notables; on peut, sans inconvénient, injecter du sang de lièvre à un lapin, du sang de poule à un pigeon.

Le sang et le sérum sont également toxiques quand on les introduit dans le péritoine, mais c'est à la condition d'employer des doses quatre l'ois supérieures à celles qui tuent par injections intra-veineuses (Rummo et Bordoni).

On a beaucoup discuté sur le mécanisme des accidents consécutifs aux transfusions de sang étranger.

Un grand nombre d'auteurs invoquent une destruction des globules rouges contenus dans le sang transfusé et une dissolution partielle de ceux que possède ranimai mis en expérience. Or les produits de destruction des hématies sont extrêmement toxiques, comme Tout établi Naunyn, Ranke, Schiffer, Hogyes, en injectant du sang défibriné dont les éléments figurés avaient été détruits par des gels et des dégels successifs.

Rummo et Bordoni objectent à cette explication que l'action dissolvante du sang étranger est assez légère, qu'elle n'est pas modifiée quand on fait passer le sérum à travers un filtre de porcelaine, ce qui, par contre, diminue le pouvoir toxique. Enfin, il résulte des recherches de ces auteurs qu'il n'y a aucun rapport entre le pouvoir toxique et le pouvoir cytolytique du sang des diverses espèces qu'ils ont étudiées.

Kôhler, Naunyn admettaient que le sang hétérogène produisait des coagulations, grâce au ferment de la fibrine, mis en liberté. Pianizzi, Albertoni, Landois, Hueter insistèrent sur l'oblitération des capillaires provoquée par les globules altérés et Ponfick sur les altérations rénales.

M. Hayem invoque les coagulations qui se produisent quand on injecte du sang ou du sérum et dont il décrit trois variétés : 1° les caillots par stase qui se forment dans les points où la circulation sanguine est arrêtée : c'est ce que produit le sérum des animaux de même espèce; 2° la précipitation granuleuse qu'on obtient en injectant au chien du sérum de bœuf ou de cheval; 5° la coagulation en masse, occupant le cœur droit et les vaisseaux y attenant ; on l'observe en injectant au lapin du sérum de chien. Mais si l'on vient à chauffer le sérum entre 56 et 59 degrés.

LES INTOXICATIONS

de façon à détruire ses propriétés globulicides (Daremberg), on abolit, du même coup, son pouvoir coagulant.

MM, Mairet et Bosc ont mis très heureusement à profit cette action de la chaleur pour séparer les propriétés coagulantes des propriétés toxiques. Ils ont reconnu en effet que la transfusion du sérum hétérogène produit des coagulations; en ouvrant le thorax au moment même de la mort, on voit que le cœur bat encore et Ton constate la présence de caillots dans les artères pulmonaires. Or le sérum chauffé a perdu son pouvoir coagulant et pourtant il a conservé la plus grande partie de sa toxicité. De même, si l'on ajoute à 50 centimètres cubes de sérum de chien, 0gr,5 de chlorure de sodium et 1 gramme de sulfate de soude, on abolit son action coagulante; néanmoins le liquide est encore .toxique à la dose de 25 centimètres cubes par kilogramme.

On peut donc conclure que le sérum est vraiment toxique : ses effets ne sont pas dus aux substances minérales, car les cendres sont inoffensives (Albertoni), ni aux matières cristalloïdcs, car le liquide qui passe à travers la membrane du dialyseur n'a pas d'action notable, ils doivent être attribués aux matières albuminoïdes que l'alcool précipite.

Les poisons du sang agissent sur les différents appareils; nous avons déjà signalé leur action sur le système nerveux: et sur la respiration, qui devient de plus en plus superficielle et finit par s'arrêter. Chez les mammifères, le cœur serait peu atteint; il bat encore chez le lapin qui succombe après injection de sérum de chien. Les résultats sont plus intéressants si l'on opère sur des animaux à température variable; le sang du lapin est celui qui arrête le plus promptement les mouvements du cœur de la grenouille; le sang du bœuf est, à ce point de vue, le moins toxique. Entre ces deux extrêmes, et en ligne progressive de toxicité, se placent les sérums d'agneau, de brebis, de veau, d'homme et de poulet (Rummo et Bordoni).

Le sérum exerce encore une action très marquée sur la température; qu'il provienne du chien ou du lapin, son injection amène une élévation thermique qui varie de 0,5 à 1°,5 et se prolonge pendant plusieurs heures. Ce résultat, que nous avons établi sur un assez grand nombre de recherches, a été confirmé par MM. Mairet et Bosc; ces expérimentateurs ont reconnu, comme nous l'avions déjà indiqué, que le chauffage à 60 degrés ne supprime pas le pouvoir thermogène. Mais cette action sur la température n'appartient pas au sang total, c'est-à-dire au sang tel qu'il est dans les vaisseaux; il n'apparaît qu'après dêfîbrination ou coagulation spontanée.

Entre animaux, de même espèce, les transfusions ne produisent pas de manifestations toxiques ; quand on injecte à un lapin du sang provenant d'autres lapins, on doit, pour amener la mort, introduire des quantités très considérables; d'après M. Bouchard, il faut, par kilogramme, 126 centimètres cubes de sang défibriné, ou 125 centimètres cubes de sérum, ou l'extrait, préparé à chaud, de 400 centimètres cubes de sérum.

Si la toxicité du sang est peu considérable, c'est parce que les sub-

TOXICITÉ DE L URINE NORMALE

stances nocives ne font que traverser ce liquide pour s'éliminer rapidement au dehors. On est donc conduit, en dernière analyse, à rechercher les poisons au niveau des émonctoires et à demander à la sécrétion rénale la démonstration d'une formation continuelle de substances toxiques dans l'organisme.

Toxicité de V urine. — A la suite de quelques recherches préliminaires de Segalas, Vauquelin, Frerichs, l'étude de la toxicité urinaire a été abordée par Feltz et Ritter (*), puis reprise par M. Bouchard (2), qui a publié sur ce sujet une série de travaux d'une importance capitale.

D'après M. Bouchard, l'urine filtrée et neutralisée est toxique pour le lapin, à la dose moyenne de 40 centimètres cubes par kilogramme; en vingt-quatre heures, un homme sécrète 1200 centimètres cubes, c'està-dire une quantité d'urine suffisante pour intoxiquer 50 kilogrammes de matière vivante. Si l'homme pèse 65 kilogrammes et si l'on admet qu'on puisse lui appliquer intégralement les résultats obtenus sur le lapin, on voit qu'il met cinquante-deux heures à produire la quantité de poison nécessaire à intoxiquer son propre poids.

M. Bouchard propose de désigner sous le nom à'urotoxie la dose d'urine qui tue 1 kilogramme; ainsi 40 centimètres cubes d'urine représentent généralement une urotoxie. Le coefficient urotoxique est constitué par la quantité d'urotoxies que l'homme fabrique par kilogramme et par vingt-quatre heures. On détermine ce coefficient en divisant, par le poids de l'individu, la quantité d'urotoxies produite en vingt-quatre heures.

Ainsi, un homme de 65 kilogrammes a émis en un jour 1200 centimètres cubes d'une urine dont 40 centimètres cubes tuent 1 kilogramme

de lapin; en vingt-quatre heures, il a émis — ^— -, soit 50 urotoxics. S'il

pèse 65 kilogrammes, le coefficient urotoxique sera jj|J = 0,460.

De nombreuses expériences ont démontré à M. Bouchard que ce coefficient urotoxique était généralement 0,461 et qu'il variait fort peu à l'état normal.

Après avoir établi le degré de toxicité de l'urine, il faut étudier les troubles que produit son injection. Bôcci (3) a tenté cette analyse expérimentale; en opérant sur la grenouille, il a obtenu une paralysie analogue à celle que produit le curare; les nerfs moteurs ont perdu leur action, les muscles continuant à se contracter; les nerfs sensitifs et les centres n'ont été atteints qu'à la période terminale de l'empoisonnement .

C'est à M. Bouchard que nous sommes redevables de l'étude la plus complète qui ait été faite sur ce sujet.

Quand on pousse dans les veines d'un lapin une injection d'urine, on

(') Feltz cl Ritter, Urémie expérimentale. Paris, 1881.

(2) Bouchard, Leçons sur les auto-intoxications. Paris, 1887.

(5) Bocci, Giftigkeit des menschliehen Ilarns. Centralblatt fùr die med Wiss., 1882

voit survenir d'abord un myosis qui va en augmentant; à la fin, les pupilles sont punctiformes. En même temps, la respiration s'accélère, l'animal devient somnolent, il urine abondamment et à plusieurs reprises; sa température s'abaisse, enfin il succombe dans le coma, le plus souvent sans convulsions, parfois après avoir eu des convulsions légères. 11 est fréquent d'observer, à la fin, de l' exophtalmie et une dilatation plus ou ou moins marquée des vaisseaux de l'oreille.

Quand on veut rechercher à quelles substances est due la toxicité de l'urine normale, on se heurte à de grandes difficultés.

On peut éliminer certains corps qu'on serait tout d'abord tenté d'incriminer.

L'urée n'est pas la cause des accidents, car cette substance est peu toxique; il en faut 6gl',31 par kilogramme pour amener la mort, mais elle explique une des propriétés de l'urine, la diurèse; l'urée est un diurétique physiologique.

L'acide urique peut être introduit à la dose de 0gr,30 sans produire de troubles. La créatinine est inoffensive, comme l'ont montré les expériences de Ranke et de Schiffer; les matières odorantes n'ont pas d'action, car on peut les chasser par la chaleur sans modifier la toxicité de l'urine

En ce qui concerne les matières colorantes, l'accord n'est pas près d'être établi. M. Bouchard décolore l'urine au moyen du charbon animal et lui fait perdre ainsi le tiers de sa toxicité. Mais, comme le fait remarquer l'auteur, l'expérience est très complexe, car le charbon retient une foule de substances plus ou moins bien déterminées. MM. Mairet et Bosc ont abordé le problème par une autre méthode : ils ont essayé de séparer les matières colorantes et ont constaté que leur injection était suivie d'accidents à peu près semblables à ceux que produit l'urine totale. Ils ont conclu que les matières colorantes représentent la partie essentielle de la toxicité urinaire. Cette opinion, admise également par Thudicum, nous paraît exagérée. Car l'urine, décolorée par le charbon, a été dépouillée de bien des substances, notamment de toutes ses matières colorantes, et pourtant elle est encore très toxique. D'un autre côté, Marette a bien établi qu'il n'y a pas de rapport entre la toxicité de l'urine et sa coloration; enfin, en employant la dialyse, nous avons constaté que la partie qui traverse la membrane et qui comprend les matières colorantes est peu active, tandis que les substances qui ne dialysent pas, malgré leur absence de coloration, renferment des poisons énergiques. Il est donc probable que, par leur procédé, MM. Mairet et Bosc ont entraîné, avec les matières colorantes, différentes substances nocives.

Tout le monde est d'accord pour reconnaître que l'urine renferme une substance minérale toxique : la potasse. Mais son action ne peut expliquer la toxicité totale de l'urine.

En vingt-quatre heures, un homme élimine 2g,,5 à 5 grammes de potasse comptée en chlorure. Or ce sel est toxique, chez le lapin, à dose de 0gr,18. En supposant même que toute la potasse fût éliminée à l'état

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de chlorure, c'est-à-dire à l'état le plus toxique, elle serait capable de tuer 14 à 16 kilogrammes; les autres sels (sodium, calcium, magnésium) tueraient 5 à 7 kilogrammes ; autrement dit, les sels de potasse représentent au maximum 45 pour 100 de la toxicité totale de l'urine; les autres sels minéraux 12 pour 100.

Yoilà ce que montre le calcul. Or, si au moyen de l'acide tartrique on débarrasse une urine normale de la potasse qu'elle contient, on lui fait perdre 55 pour 100 de sa toxicité; ce chiffre est encore trop élevé, car l'acide tartrique entraîne diverses substances toxiques. Une meilleure démonstration nous est fournie par la dialyse, car les substances minérales se trouvent parmi les matières qui traversent la membrane, c'est-àdire dans la portion qui est la moins toxique.

Les sels de potasse, malgré leur importance, ne suffisent donc pas à expliquer l'action de l'urine, et l'on doit rejeter, sur ce point, l'opinion trop exclusive de Feltz et Ritter et de Stadthagen.

Or, les recherches de M. Bouchard démontrent en effet que l'urine renferme sept substances toxiques, auxquelles il convient d'en ajouter une huitième, découverte plus récemment :

1° Une substance diurétique, l'urée;

2° Une substance narcotique, de nature organique, que le charbon ne retient pas et que l'alcool dissout;

5° Une substance sialogène, qui se trouve en trop petite quantité nour produire ses effets, quand on injecte l'urine en nature, mais qui agit quand on emploie des extraits alcooliques ; c'est une substance organique que le charbon ne retient pas et que l'alcool dissout ;

4° Une substance convulsivante, de nature minérale, la potasse.

5° Une substance convulsivante, de nature organique, que le charbon retient et qui est insoluble dans l'alcool ;

6° Une substance myotique, qui se comporte comme la précédente. On pourrait penser, d'après les expériences de MM. Mairet et Bosc, que les deux dernières substances ne sont autre chose que les matières colorantes Mais Mme Eliacheff, dans des recherches très bien conduites, a montré que le poison myotique, contrairement aux pigments, ne traverse pas la membrane du dialyseur, et récemment M. Marette a fait voir que le poison myotique, qui résiste à une température de 80 degrés, est détruit à l'ébullition ;

7° Une substance hypothermisante, de nature organique, que le charbon fixe, que l'alcool précipite et qui, d'après nos recherches, ne passe pas à la dialyse ;

8° Enfin une substance hyperthermisante, qui est soluble dans l'alcool et traverse la membrane du dialyseur (*).

9° On pourrait ajouter encore un poison cardiaque, minéral, la

(*) Roger, Note sur le pouvoir thermogène des urines. Comptes rendus de la Société de biologie, 17 juin 1893. — Application de la dialyse à l'étude de la toxicité urinaire. Ibid., 16 juin 1894.

LES INTOXICATIONS

potasse, et un poison cardiaque organique, surtout abondant au cours des maladies infectieuses (Lusini).

L'emploi de la dialyse, qui permet de séparer la substance thermogène de la substance hypothermisante, conduit à d'autres résultats assez curieux. La partie qui traverse le parchemin est peu toxique, tandis que les matières non dialysables sont beaucoup plus toxiques que l'urine en nature: elles tuent les animaux au milieu de la narcose, rarement avec des convulsions, et produisent de la diarrhée, quelquefois de l'hématurie et surtout des abaissements de température qui peuvent atteindre jusqu'à 5 et 7 degrés. Les matières qui passent au dialyseur sont antagonistes des premières; car si l'on réunit les substances que la dialyse a séparées, le mélange redevient aussi peu actif que l'urine totale.

Les matières toxiques qui restent sur le dialyseur sont donc fort énergiques et pourtant leur quantité est minime. En opérant avec 42 litres d'urine, Mme Eliacheff n'a obtenu que 5g, ,8 de produits non dialysables, il y en a donc 0gr,138 par litre ou 0gl ,195 dans l'urine des vingt-quatre lie ures.

11 n'existe aucun rapport entre la toxicité de l'urine et sa densité, son acidité, sa richesse en urée, sa teneur en azote total, sa coloration. Il semble qu'il y ait une relation assez nette entre le pouvoir nocif et la richesse en acides sulfo-conjugués (Marotte); ceux-ci provenant des fermentations intestinales, il y a dans ce fait un résultat intéressant qui démontre une fois de plus que la toxicité de l'urine tient, en grande partie, aux putréfactions qui se passent dans le tube digestif.

Enfin, l'urine peut renfermer des alcaloïdes, mais ceux-ci n'entrent <pie pour une faible part dans la toxicité totale, puisque les matières solubles dans l'alcool et celles qui passent à la dialyse sont de beaucoup les moins actives. Pourtant il est juste de reconnaître que l'urine renferme des bases ou plutôt des substances toxiques solubles dans l'éther et surtout abondantes après la fatigue (Adduco). L'extrait éthéré de 16 à c25 grammes est capable de tuer une grenouille; mais pour le lapin, il faut employer l'extrait de 1500 grammes (Schiffer). D'après Chibrert et Izarn, les urines émises huit heures après le réveil contiennent 5 fois plus d'alcaloïdes qu'à aucune autre période de la journée; or, les recherches de M. Bouchard démontrent que c'est justement à ce moment que leur toxicité atteint son maximum.

En résumé, la toxicité de l'urine est un fait établi aujourd'hui d'une façon indiscutable et, si nous ne connaissons pas d'une façon suffisante la nature des poisons qui entrent dans sa constitution, nous possédons déjà quelques renseignements précieux qui pourront servir de point de départ pour des recherches complémentaires.

Les travaux de M. Bouchard, en précisant la dose mortelle de l'urine normale, ont soulevé quelques objections.

C'est ainsi que Pavesi prétend qu'on ne peut trouver aucun chiffre fixe en injectant l'urine d'un même individu; il pense que les animaux réa-

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gissent d'une façon très différente et constituent de mauvais réactifs; d'après cet auteur le coefficient toxique varierait de 0,5 à 0,7. Il doit y avoir évidemment un défaut de technique dans ces recherches, car tous ceux qui ont repris la question, ont été frappés de la constance des résultats et de la précision fournie par la méthode des injections intra-veineuses.

MM. Mairet et Bosc, tout en confirmant d'une façon générale les recherches de M. Bouchard, ont obtenu des chiffres un peu différents. Comme le font remarquer ces auteurs, cela tient à ce quils injectaient l'urine plus lentement; il faudrait, d'après eux, (37 centimètres cubes en moyenne pour tuer 1 kilogramme de lapin, 100 centimètres cubes pour 1 kilogramme de chien; chez ce dernier animal, les résultats seraient encore plus fixes et plus précis que chez le lapin. Les mêmes auteurs ont constaté que bien souvent, quand les animaux ne succombaient pas immédiatement, ils présentaient des troubles trophiques cutanés et finissaient par mourir plus tard; on trouvait, à l'autopsie, des congestions viscérales et des hémorrhagies de la pie-mère.

Si nous passons maintenant à l'étude de l'urine émise par les animaux, nous voyons que ce liquide est généralement beaucoup plus toxique, ce qui tient à la plus grande quantité de sels potassiques ingérés et excrétés en vingt -quatre heures.

Le tableau suivant, emprunté à des recherches que nous avons poursuivies avec M. Charrin(1), met ces faits en évidence. Nous avons classé les animaux d'après leur coefficient urotoxique.