ACTION DES POISONS SUR LES CELLULES ISOLÉES

de la lymphe dans les phénomènes secrétaires, qu'on a étudié l'action lymphagogue des différentes substances.

Heidenhain a classé les lymphagogues en deux classes : ceux qui augmentent la production de la lymphe aux dépens du sang, ceux qui l'augmentent aux dépens des tissus. Dans le premier groupe, il faut placer les substances qui font perdre au sang la propriété de se coaguler et qui exercent une action analogue sur la lymphe; tels sont les peptones, les décoctions de muscles d'écrevisses ou de têtes de sangsue officinale; d'après Dickinson, la partie active de la tête de sangsue est une albumose qui détruit le ferment de la fibrine. Signalons encore comme lymphagogues hématogènes les extraits de l'intestin du chien, l'albumine de l'œuf, les extraits du corps des anodontes; ces Mollusques renfermeraient une substance qu'on a proposé d'appeler Purticarine et qui, par son action sur la lymphe, expliquerait l'urticaire que provoque parfois l'ingestion des huîtres et des moules.

Parmi les lymphagogues qui agissent aux dépens des tissus, il faut citer le sucre de raisin, l'urée, les sels, c'est-«à-dire diverses substances diurétiques.

D'après Merukowicz, la muscarine, la nicotine, la vératrine augmentent la sécrétion de la lymphe, tandis que la pilocarpine (Heidenhain) est sans action.

Action des poisons sur les cellules isolées et sur les leucocytes. — Quand ils ont pénétré dans le sang, qu'ils modifient ou non la constitution de ce liquide, les poisons vont porter leur action sur les diverses cellules et sur les organes de l'économie. On peut étudier facilement leur influence sur certaines cellules isolées et rechercher, par exemple, les modifications qui surviennent dans les mouvements des cils vibratils: quelques substances les arrêtent : acide carbonique, quinine, cadmium, bismuth; d'autres les stimulent : cuivre, or, argent; d'autres ne les modifient pas : fer, plomb, antimoine (Bocci); de petites doses de sels de potassium ou de sodium excitent les cils vibratiles, de hautes doses les paralysent.

Mais c'est surtout sur les leucocytes que s'est portée l'attention des observateurs ; les poisons peuvent exercer sur les cellules blanches trois effets différents : augmentation ou diminution du nombre; modification des mouvements; attraction ou répulsion.

Parmi les substances qui provoquent la leucocytose, nous citerons les amers, les essences à odeur intense, les corps gras volatils. Un grand nombre de toxines microbiennes jouissent de la même propriété; tels sont surtout les produits du staphylocoque doré; il est probable que, dans tous les cas, le processus est semblable et consiste en une prolifération active au niveau des organes ou des tissus servant à la formation des globules blancs, notamment au niveau de la rate, des ganglions et de la moelle des os.

Pour étudier l'action des substances sur les propriétés physiologiques

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des leucocytes, on opère généralement sur du sang ou de la lymphe qu'on examine au microscope sur une platine chauffante. On peut employer le sang de tous les animaux vertébrés ou invertébrés. Pour les Mammifères, c'est le sang du cheval qui donne les meilleurs résultats.

En faisant agir diverses substances sur les leucocytes ainsi isolés, on voit que quelques-unes arrêtent leurs mouvements, les empêchent d'émettre des pseudopodes, et par conséquent suppriment la diapédèse : tels sont l'acide phénique, l'acide salicylique, la quinine; ce dernier corps agit déjà à la dose de 2/4000 (Binz).

M. Maurel, qui a poursuivi de patientes recherches sur ce sujet, prétend qu'il y a une relation entre la toxicité d'une substance et son action sur les leucocytes ; ainsi il faut une dose semblable de strychnine pour tuer les leucocytes d'un animal ou pour tuer l'être lui-même. L'atropine tuerait cent fois plus facilement les leucocytes de l'homme que ceux du lapin, ce qui est en rapport avec la résistance de cet animal; enfin il y aurait un certain antagonisme entre l'atropine et la pilocarpine. En employant des cultures microbiennes, M. Maurel a observé que la sensibilité des leucocytes est en rapport direct avec la virulence du microbe.

Plusieurs substances ont la propriété de détruire complètement les leucocytes et de diminuer ainsi le nombre qui s'en trouve dans le sang; telle est, d'après Albertoni, la pancréatine.

On a beaucoup parlé dans ces derniers temps des propriétés chimiotactiques des substances, propriétés qu'on divise en positives et négatives, suivant qu'il se produit une attraction ou une répulsion des cellules mobiles. C'est sur des végétaux que Pfeffer découvrit la chimiotaxie; les travaux de Bordet et Massart et de Gabritchewsky ont établi qu'un grand nombre de poisons ont la propriété d'attirer les leucocytes vers le point où on les introduit; c'est ce qu'on observe, par exemple, en injectant sous la peau de l'asparagine, divers sels minéraux, et surtout des toxines ou des protéines microbiennes. Tous les corps ne produisent pas cet effet; quelques-uns sont indifférents, comme l'eau, le glycogène, le bouillon, la peptone, l'acide phénique; d'autres semblent exercer une action répulsive; tels sont les sels alcalins en solution concentrée et surtout l'acide lactique.

Enfin un dernier groupe est représenté par les anesthésiques, comme le chloroforme, le chloral; ceux-ci empêchent la diapédèse, probablement en paralysant l'activité des leucocytes. Mais nous n'avons pas à insister sur tous ces faits qui seront étudiés avec détail à propos des infections.

Action des poisons sur le système nerveux. — Presque toutes les substances toxiques sont capables de provoquer des troubles ou de produire des lésions au niveau du système nerveux.

Suivant que les effets prédominent sur telle ou telle partie, on a pu diviser les poisons en poisons cérébraux, bulbaires, médullaires, poisons des nerfs, poisons des terminaisons nerveuses, motrices ou sensitives.

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Cette division est séduisante, parée qu'elle donne des points de repère et facilite l'étude des phénomènes; malheureusement elle est artificielle, comme toutes les classifications, et a le grand de' fout de ne pouvoir servir à une théorie générale des substances toxiques; car la plupart des poisons produisent des effets différents sur les diverses espèces animales ; pour nous borner aux Vertébrés, nous allons voir, par quelques exemples, que les phénomènes sont souvent complètement dissemblables chez l'homme, les Mammifères et les Batraciens.

Chez l'homme, le cerveau est prédisposé, par son fonctionnement si actif, aux localisations toxiques; il n'est épargné que par quelques rares substances comme la digitaline, la strychnine, le zinc et le cuivre. Les autres poisons peuvent provoquer des troubles cérébraux, mais leur action n'est pas fatale ; dans les intoxications comme dans les infections, la prédisposition individuelle, innée ou acquise, joue le rôle principal, dans la genèse des accidents. Ceux-ci sont représentés par de la céphalalgie, des modifications sensorielles, de l'inaptitude au travail; il est possible que les animaux éprouvent également certains troubles subjectifs que nous ne pouvons évidemment pas apprécier; niais quand l'intoxication est plus grave, l'homme est pris de délire; et ce symptôme, qui peut être facilement reconnu chez les animaux, est aussi rare chez eux qu'il est fréquent dans notre espèce.

Voilà des raisons suffisantes pour rendre précaire toute tentative de classification; c'est toujours une affaire de plus ou de moins. Ainsi le mercure n'est certainement pas un poison cérébral; pourtant son administration modifie notablement le caractère et rend l'homme timide et perplexe; ce serait, d'après Kussmaul, un des exemples les plus remarquables de l'action qu'un médicament peut exercer sur le moral.

Au contraire, les bromures passent pour représenter des sédatifs du cerveau et du bulbe; cette assertion est exacte quand il s'agit de l'homme, mais chez la grenouille , ces substances portent leur action sur la moelle; chez l'homme ce sont les réflexes bulbaires qui s'éteignent, chez la grenouille, ce sont les réflexes médullaires. La caféine excite puis déprime le cerveau chez l'homme; c'est pour lui un poison cérébral, c'est un poison médullaire chez les animaux. ïl en est de même de la morphine : cet alcaloïde est bien moins hypnotisant pour les animaux que pour l'homme; en revanche il exerce une action bien plus marquée sur la moelle; il produit, chez le chien, une parésie du train de derrière qui lui donne un aspect spécial, une démarche hyénoïde (Cl. Bernard); chez le chat, la morphine produit de l'excitation, comme l'a montré M. Guinard; chez les bovins elle amène de l'ivresse, chez le cheval des mouvements de manège, enfin chez la grenouille elle provoque un vrai tétanos.

Les exemples de différences semblables abondent dans la science, nous en citerons encore deux : les sels d'argent sont des excitants du système nerveux chez les grenouilles, des paralysants chez les Mammifères; l'acide

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phénique provoque du tétanos suivi de paralysie chez les Batraciens et les Mammifères, il produit, chez l'homme, la paralysie d'emblée.

Si nous envisageons simplement ce qui se passe chez l'homme, nous pouvons citer des différences non moins curieuses. Reprenons la morphine; qui ne sait que ses effets varient notablement d'un sujet à l'autre? Tantôt elle produit de l'excitation, des vomissements, des maux de tète, tantôt elle amène un bien-être et un sommeil calme. Ces modifications individuelles sont encore moins marquées que les modifications symptomatiqucs imposées par la race; les Malais, toujours excités par ce poison, sont pris d'accès de manie, désignés sous le nom à'onwk, qui les poussent à verser le sang et à tuer toutes les personnes qu'ils rencontrent. Voilà donc des phénomènes qui rapprochent cette race humaine inférieure de certains animaux.

La pathologie comparée donne de nombreux exemples de modifications analogues; nous n'en citerons qu'un seul : chez la Ranci esculenta la caféine produit un tétanos d'origine médullaire; chez la Renia temporaria, elle agit sur les muscles et épargne presque complètement la moelle.

Il existe certains poisons dont l'action porte d'une façon à peu près égale sur tout l'ensemble du système nerveux, ou du moins des parties centrales ; le type le plus intéressant est représenté par la guanidine : cette substance agit sur le cerveau, la moelle, les terminaisons des nerfs moteurs ; elle produit une épilepsie d'origine cérébrale ; elle actionne le bulbe, les centres du vomissement et de la respiration; elle excite la moelle, les nerfs, les muscles eux-mêmes, car des secousses s'observent sur les muscles des membres amputés ; son action s'étend encore sur les terminaisons nerveuses intra-cardiaques ; puis à une deuxième période toutes les parties qui ont été excitées se paralysent et la mort arrive par arrêt de la respiration.

Parmi les substances qui semblent agir sur l'ensemble du système nerveux, il convient de citer encore l'aconitine et le lactucarium; ce dernier corps, d'après Skworzoff et Sokolewski, paralyse successivement les mouvements volontaires, les réflexes, frappant la moelle de haut en bas, puis les nerfs périphériques, en les atteignant du centre vers la périphérie.

Les autres poisons ont une action plus spécialisée sur chaque partie des centres; aussi, malgré les réserves que nous avons dû faire, allons-nous les étudier en conservant la division classique en poisons cérébraux, médullaires, etc.

Poisons cérébraux. — On considère souvent le chloroforme et l'éther comme représentant de vrais poisons cérébraux; il est certain que ces substances paralysent les centres psychiques avant d'atteindre la moelle, ce qui permet de les employer en thérapeutique. Mais le chloroforme n'est pas en réalité un poison cérébral; c'est un poison protoplasmique, agissant sur toutes les cellules, et frappant aussi bien les leucocytes que les bactéries ou les végétaux supérieurs. Ces réserves n'empêchent pas de recon-

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naître que ses principaux effets portent sur le système nerveux et notamment sur l'encéphale P) ; il commence par produire une légère excitation qui s'étend même aux centres bulbaires, ce qui explique la fréquence de la syncope au début de la chloroformisation ; on a pu soutenir, il est vrai, que l'exaltation initiale tenait à des réflexes ayant pour point de départ les terminaisons nerveuses au niveau du nez, de la gorge ou du larynx ; elle fait défaut, en effet, quand on pratique les inhalations, par une plaie trachéale, ou qu'on insensibilise les premières voies au moyen de la cocaïne.

L'éther et le chloral agissent à peu près comme le chloroforme. Pourtant M. Richet a mis en évidence une différence curieuse entre ces trois substances; les recherches de cet auteur, confirmées par Bubnoff, Heidenhain, de Yarigny, Franck et Pitres, démontrent que le chloroforme et l'éther suppriment à la fois l'excitabilité de l'écorce et de la substance blanche sous-jaccnte, tandis que le chloral n'agit que sur la substance grise.

A ce point de vue, la morphine se comporte comme le chloroforme; elle abolit simultanément l'excitabilité des deux substances cérébrales. De même que le chloroforme, elle peut produire une première période d'excitation, qui manque chez certains sujets ou existe seule chez d'autres. C'est donc une substance qui est déjà moins hypnotisante, puisqu'elle n'exerce son action que chez certains hommes et, sous ce rapport, n'agit pas chez beaucoup d'animaux. Cl. Bernard, qui a étudié avec soin l'action des alcaloïdes de l'opium, dit que la morphine est moins somnifère que la narcéine et la codéine chez les animaux, tandis qu'elle l'est beaucoup plus chez l'homme.

11 serait sans intérêt de dresser une liste complète des hypnotiques, parmi lesquels, il convient de rappeler le bromoforme, le chloralose, le trional, le sulfonal, le protoxyde d'azote, la coumarine, etc. ; il est beaucoup plus important de chercher à pénétrer le mécanisme mis en œuvre par ces divers agents.

Deux grandes théories sont en présence : l'une invoque une action des poisons sur la circulation, l'autre une altération anatomique des cellules nerveuses.

Les partisans de la théorie vasculaire se divisent eux-mêmes en plusieurs camps; quelques-uns, avec Ackermann, pensent que les hypnotiques produisent l'anémie cérébrale; Carter observa au contraire de l'hyperémic; Robert obtint tantôt l'un tantôt l'autre phénomène; enfin de Beeck et Verhoogen ont constaté que la base du cerveau est congestionnée, tandis que la convexité est anémiée.

La théorie anatomique ne semble pas mieux assise ; esquissée par

(*) Dans une communication récente (Société de Biologie, 15 juin 1895), M. de Tarchanow a montré qu'à la suite de la chloroformisation on pouvait observer chez les grenouilles un certain nombre de troubles psychiques (phénomènes hallucinatoires, actes agressifs, attitudes passionnelles, etc.).

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Cl. Bernard, elle a été défendue par Binz ; pour cet auteur, les hypnotiques, aussi bien le chloroforme que la morphine, rendent les cellules cérébrales granuleuses, obscures et troubles; il y aurait là une action spécifique qui ne s'observerait pas avec les poisons non hypnotiques; mais on a objecté à Fauteur que plusieurs substances, qui ne produisent pas les mêmes effets physiologiques, déterminent des altérations cellulaires semblables.

Les bromures rentrent aussi dans le groupe des poisons cérébraux; ils diminuent l'excitabilité de la zone corticale, comme l'ont démontré des expériences pratiquées sur des chiens, puis abolissent les réflexes bulbaires chez l'homme, les réflexes médullaires chez les animaux; enfin, quand l'action est poussée plus loin, ils finissent par paralyser tous les centres réflexes; dès lors la strychnine cesse de produire les convulsions, chez la grenouille, bien que l'animal soit encore capable d'exécuter des mouvements volontaires. Ce dernier résultat a conduit Krosz à émettre sur l'action des bromures une théorie ingénieuse qui a été acceptée par Eulenburg et Guttmann ; ces substances aboliraient les relations entre les centres psychiques cérébraux et les nerfs sensibles, cérébraux et bulbaires chez l'homme, médullaires chez les animaux.

Il est une série de poisons qui ont la propriété de déterminer un ensemble de phénomènes désignés sous le nom d'ivresse. Les alcools, les aldéhydes, les essences rentrent dans ce groupe, auquel nous pouvons ajouter divers alcaloïdes, comme la quinine et l'atropine, des glycosides comme la caféine, des gaz comme le protoxyde d'azote, et même l'acide carbonique.

L'alcool, qui agit peut-être en provoquant des modifications vasculaires, peut-être par une excitation directement transmise aux cellules, porte ses effets sur le cerveau, puis sur le cervelet; cette nouvelle localisation explique l'incoordination motrice; plus tard le bulbe et la moelle sont atteints et leur imprégnation se traduit par une légère accélération, suivie du ralentissement et parfois de l'arrêt des mouvements respiratoires. Il est à remarquer que, tout en frappant l'ensemble des centres nerveux, l'alcool atteint plus profondément la sensibilité que la motricité.

Les aldéhydes agissent de même, mais leur action anesthésique est plus rapide et plus marquée.

Ces substances, par l'excitation qu'elles provoquent au début et par la paralysie consécutive, ont donc quelques points de rapport avec le chloroforme; seulement la période d'excitation est ici beaucoup plus accusée, plus longue; ce qui permet de considérer les alcools et les aldéhydes comme des excitants, tandis que le chloroforme peut se ranger parmi les paralysants de l'activité cérébrale.

De l'alcool nous rapprochons tout naturellement le protoxyde d'azote, qui provoque également une phase ébrieuse, généralement gaie, et détermine ensuite une période anesthésique analogue à celle que produit le chloroforme. Son action diffère suivant la façon dont on l'administre :

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mélangé à l'oxygène, il produit l'ivresse; inhalé pur, il amène l'asphyxie et tue par arrêt de la respiration, avec des convulsions finales; mais, si l'on pratique la respiration artificielle, on sauve facilement le sujet.

La caféine a été comparée parfois à la morphine; mais les phénomènes narcotiques sont ici beaucoup moins marqués et moins durables, l'excitation est, au contraire, beaucoup plus longue. Suivant les individus et suivant les habitudes, le café amène parfois des effets différents et, comme tous les toxiques, il devient, à la longue, indispensable au jeu régulier des fonctions. Des personnes qui n'y sont pas accoutumées ne peuvent dormir quand elles prennent une tasse de café au repas du soir; réciproquement, des hommes habitués au café ont de l'insomnie quand ils n'en prennent pas. 11 faut remarquer d'ailleurs que le café n'agit pas ton à fait comme la caféine; ses effets sont bien plus complexes, ce qui tient au grand nombre de substances qu'il renferme et qui lui donnent une assez grande toxicité. Si l'on injecte une infusion de café dans les veines d'un lapin, on le tue quand on a introduit une quantité de liquide contenant 0gr,04 de caféine; il meurt avec du tremblement, des convulsions, des contractions intestinales. Or, en injectant 0S',05 de caféine pure à un deuxième lapin, on n'observe aucun trouble notable. La contre-expérience a consisté à étudier le résidu d'infusions de café débarrassées de caféine; ce résidu s'est montré très toxique et a tué par arrêt du cœur (Aubert, Masse).

Si, dans un grand nombre de pays, le café sert d'excitant habituel, dans diverses contrées orientales, on emploie, dans le même but, d'autres poisons cérébraux tels que l'opium ou le haschich; ce dernier enivre sans rien faire perdre de la connaissance; il donne seulement des hallucinations agréables et gaies. Le chanvre indien qui sert à le préparer contient plusieurs substances actives : un alcaloïde volatil, la cannabinine ; un alcaloïde non volatil, le tétanocannabine, qui agit comme la strychnine; un glycoside, la cannabine; un hydrate de carbone, le cânnabène; un résidu amorphe, le cannabinon; ce dernier corps, est toxique et produit du délire; la cannabine au contraire est un hypnotique.

Dans plusieurs pays la muscarine est employée à cause des troubles cérébraux qu'elle provoque; or on peut démontrer, même chez la grenouille, l'action de cet alcaloïde sur le cerveau : il suffit d'opérer sur une grenouille atropinisée; la muscarine abolit les mouvements volontaires sans toucher aux actes réflexes.

On ne peut considérer la nicotine comme un poison cérébral ; il faut reconnaître cependant que les différents principes du tabac exercent une action manifeste sur les facultés psychiques. On prétend qu'à petite dose le tabac excite l'aptitude au travail et rend l'intelligence plus claire et la parole plus rapide; à doses plus élevées, il engourdit les facultés cérébrales et produit des troubles marqués de la mémoire et de la parole. Mais les effets ne sont pas attribuables exclusivement à la nicotine, dont bien des auteurs nient la présence dans la fumée du tabac : il faut tenir compte de

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la nicotianine, des bases pyridiques dont quelques-unes agissent comme la nicotine et d'autres exercent une action stupéfiante, des produits de combustion et notamment de l'oxyde de carbone. Toutes ces substances se réunissent pour agir sur les centres depuis le cerveau jusqu'à la moelle et particulièrement sur le bulbe. La nicotine peut néanmoins jouer un rôle; quand on manie cette substance, dans un but expérimental, on ne tarde pas à éprouver les effets que produit le tabac chez les personnes qui n'y sont pas accoutumées : céphalalgie, vertige, ivresse. On peut, même chez les animaux, observer une excitation cérébrale très marquée : nous avons vu un lapin chez lequel les injections sous-cutanées de nicotine provoquaient une sorte de délire qui le faisait courir dans tout le laboratoire ; l'expérience a été répétée 8 fois, avec le même résultat. Hâtons-nous d'ajouter qu'il s'agissait là d'une disposition particulière, les autres animaux présentant surtout des manifestations médullaires.

C'est aussi en étudiant sur l'homme qu'on s'est rendu compte des manifestations cérébrales provoquées par certains poisons végétaux, comme la santonine, qui a pu amener l'aphasie (Bail), la cocaïne, la vératrine, Taconitine, qui ont produit du délire et du vertige.

Les phénomènes subjectifs désignés sous le nom d'ivresse quinique se traduisent par des bourdonnements d'oreille, de la céphalalgie, des vertiges. Il s'y joint souvent des battements carotidiens, des troubles visuels, parfois une perte de la sensibilité tactile ; dans quelques cas plus rares, on a observé du délire ou de l'aphasie ; plus souvent, survient un assoupissement, un sommeil plus ou moins profond qui a fait parfois considérer la quinine comme un hypnotique.

Parmi les autres alcaloïdes dont l'action sur le cerveau se traduit par des phénomènes d'ivresse ou de délire, il faut citer l'atropine. Mais le délire et les hallucinations que provoque cette substance sont généralement plus intenses et revêtent un caractère furieux. Puis, après la période d'excitation, survient, comme toujours, une période d'un sommeil parfois comateux. Le délire atropinique ne s'observe pas seulement chez l'homme; il est également très marqué chez les chiens auxquels on a injecté une forte dose de cet alcaloïde; il est dû à un trouble des zones psychiques du cerveau dont l'excitabilité est augmentée, comme le démontre l'expérience directe. L'hyoscyamine semble douée d'une action analogue à celle de l'atropine, tandis que, d'après Ledenburg, l'hyoscine, son isomère, aurait au contraire pour propriété de diminuer et d'éteindre l'excitabilité cérébrale. La physostigmine produit des troubles qui varient d'une espèce à l'autre ; chez la plupart des animaux, c'est un poison paralysant ; chez le chat, c'est un excitant et, chez l'homme, un convulsivant; injecté à des cobayes rendus épileptiques par la méthode de Brown-Séquard, il a la propriété de déterminer l'apparition d'un accès.

D'autres produits d'origine végétale peuvent encore amener de l'ivresse : tels sont les poisons du seigle (seigle enivrant); les accidents sont dus à la présence de l'acide témulentique et de la témulentine qui exercent une

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action paralysante sur le cerveau, la moelle, les nerfs cardiaques, et à la téniuline (Hofmeister) qui excite le cerveau et la moelle et détermine secondairement la paralysie. La témuline est un vrai poison protoplasinique, produisant la narcose chez tous les animaux.

La térébenthine affaiblit aussi et paralyse le système nerveux chez les animaux à sang chaud, après avoir produit de l'ivresse, au moins chez le chien; la benzine est un excitant et, à haute dose, un narcotique; le camphre produit chez l'homme de l'incohérence et des hallucinations gaies ; les animaux qui en reçoivent courent comme des enragés, puis sont pris de convulsions épilept d'ormes et succombent sans paralysie. Au contraire chez les Batraciens, le camphre, comme la térébenthine, produit la paralysie sans déterminer d'excitation.

Poisons médullaires. — Le type des poisons médullaires est représenté par la strychnine. Nous n'avons pas besoin de rappeler les nom breuses expériences qui, depuis celles de Magendie, ont établi définitivement que la strychnine agit sur la moelle et que le tétanos strychnique est un phénomène réflexe, se produisant à l'occasion de toute excitation légère. Un animal, placé de façon à ne ressentir aucune impression externe ou dont on a sectionné les racines postérieures, ne présentera pas de secousses convulsives.

La grenouille est, comme on sait, extrêmement sensible à l'action de cet alcaloïde; une dose de 0mgr,01 suffit à provoquer un tétanos typique, une dose de 0mgr,05 est souvent mortelle (Falck). En employant de faibles quantités, on peut distinguer trois périodes à l'empoisonnement ; au début, ranimai présente une exagération des réflexes; le moindre frôlement le fait tressaillir; si on l'excite, il saute encore, mais ses membres sont raides, et souvent après le saut les membres postérieurs restent un instant étendus, comme inertes; — la deuxième période est tout à fait caractéristique ; elle est constituée par un tétanos presque continu; les membres antérieurs sont ramenés le long du corps s'il s'agit d'une femelle, fléchis sous le ventre s'il s'agit d'un mâle; l'animal reste immobile, présentant de violentes convulsions toniques à l'occasion du moindre frôlement, d'un simple souffle d'air, souvent d'une excitation sensorielle, comme l'approche d'un objet près des yeux; suivant la dose introduite, la respiration persiste ou est suspendue; — puis survient une troisième période où le tétanos disparaît, l'animal est dans la résolution absolue ; la paralysie remplace l'excitation. Malgré la gravité de son état, la grenouille pourra guérir à la condition d'être placée en un endroit humide; la respiration cutanée est suffisante pour subvenir aux besoins de l'organisme Souvent, au moment du rétablissement, on voit reparaître des convulsions tétaniques.

La strychnine produit donc, sur la moelle, deux effets diamétralement opposés; elle l'excite d'abord, la paralyse ensuite; mais, si l'on emploie d'emblée des doses élevées, la première manifestation disparait et l'on observe simplement de la paralysie. Le même phénomène peut être obtenu

sur les Mammifères, comme l'a montré M. Richet; il suffit, pour cela, de maintenir la vie au moyen de la respiration artificielle.

La strychnine atteint presque exclusivement Taxe bulbo-médullaire ; l'analyse chimique a fait retrouver l'alcaloïde dans la moelle, le bulbe, le pont de Varole, où il se localise au niveau de la substance grise. Le cerveau est respecté et les quelques troubles psychiques qu'on observe à la période terminale semblent causés par l'asphyxie. Si, comme Ta fait Rossbach, on sépare la moelle et l'encéphale et si l'on maintient la vie au moyen de la respiration artificielle, l'animal peut manger tranquillement les aliments qu'on lui offre, tandis que le reste de son corps est agité de convulsions toniques.

Les nerfs sont également épargnés par le poison, sauf les terminaisons sensitives qui sont excitées. Les muscles ne semblent pas atteints; ils sont seulement épuisés à la suite des violentes secousses dont, ils ont été agités. Pourtant, suivant quelques auteurs, les fortes doses de cet alcaloïde paralyseraient les terminaisons nerveuses à la manière du curare.

Les êtres inférieurs sont relativement peu sensibles à l'action de la strychnine : les Hirudinées, les Crustacés ne meurent que difficilement dans une solution de cet alcaloïde ; les Anémones y vivent longtemps, présentant seulement une série de contractions et de dilatations successives.

Les autres alcaloïdes de la noix vomique, la brucine et l'égasurine, possèdent les mêmes propriétés que la strychnine, mais a un moindre degré. La brucine notamment est douze fois moins active.

Un des poisons qui rappelle le plus la strychnine par les accidents qu'il provoque, est celui que sécrète le microbe du tétanos; il est constitué par une matière albuminoïde qui semble contenir dans sa molécule un élément alcaloïdique ; celui-ci a longtemps été considéré comme la vraie toxine alors qu'il n'en représente qu'un dérivé.

Il existe probablement un certain nombre de poisons autogènes qui tiennent sous leur dépendance les phénomènes convulsifs de certaines maladies. Nous avons rappelé, à propos des auto-intoxications, que plusieurs auteurs expliquent de cette façon les convulsions de l'épilepsie, de l'éclampsie puerpérale ou infantile, de la tétanie; cette dernière névrose comprend plusieurs types cliniques dont quelques-uns sont sûrement d'ordre toxique : telles sont les tétanies produites par la mucine, par les poisons de l'ergot, les toxines de l'estomac et les substances qui prennent naissance après l'extirpation du corps thyroïde.

Pour revenir aux alcaloïdes, nous trouvons une série de substances exerçant des effets analogues à ceux que la strychnine provoque. Nous citerons particulièrement la calabarine, la tétanocanabine, et surtout la cytisine qui n'agit pas quand on l'introduit par l'estomac, parce que des vomissements abondants la rejettent; la cytise est broutée impunément par certains animaux comme les chèvres; dans les pays où la plante est abondante, en Dalmatic par exemple, le lait où passe la cytisine peut produire des accidents toxiques.

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Les alcaloïdes du quinquina sont plus ou moins convulsivants ; la cinchônine vient en première ligne; la quinine, à petite dose, augmente l'excitabilité des réflexes, et parfois produit chez la grenouille un tétanos comparable à celui de la strychnine ; à hante dose elle amène la paralysie, comme le fait ce dernier alcaloïde.

L'opium renferme, comme on sait, plusieurs principes convulsivants. La thébaïne agit comme la strychnine; la papavérinc est convulsivante pour la grenouille à dose de 2 ou 5 centigrammes; la narcotine ne produit que des secousses légères; la morphine amène des convulsions chez la grenouille : les spasmes qu'elle provoque à la période préagonique chez le lapin semblent dus à l'asphyxie et à l'accumulation de l'acide carbor nique. Enfin la narcéine n'est pas du tout convulsivante.

Parmi les autres substances organiques tétanisantes, il faut citer l'acide phénique, qui agit sur la grenouille comme la strychnine et, comme elle, amène secondairement une paralysie complète de la moelle. Chez les animaux à sang chaud, la paralysie est précoce; chez l'homme elle se produit d'emblée, sauf chez le jeune enfant où Ton observe parfois quelques convulsions. 11 est à remarquer que l'acide phénique, par son action physiologique, diffère notablement du thymol et de la créosote qui sont simplement des paralysants.

Les importantes recherches de P. Bert ont établi que l'oxygène est un violent poison quand il se trouve en excès dans le sang. 11 suffit, pour s'en convaincre, de placer des animaux dans l'air comprimé, ou mieux dans l'oxygène pur (*), les accidents éclatent dès que le sang contient 30 pour 100 d'oxygène, au lieu de 20; la mort arrive quand il en contient 55 pour 100. On voit alors les animaux pris de convulsions terribles, toniques et cloniques; au moment de la mort, le sang est noir; le cœur bat après la cessation apparente de la vie.

De même que la plupart des poisons, l'oxygène n'agit pas seulement sur les animaux; la germination s'arrête à une pression de 10 atmosphères, les grains de blé sont tués, la bactéridie charbonneuse s'atténue, les bactéries chromogènes cessent de sécréter leur pigment.

Nous ne pouvons citer toutes les substances convulsivantes d'origine minérale. Nous nous contenterons de signaler les sels de potasse, qui expliquent en partie l'action de certaines urines. Les sels d'ammoniaque agissent de même; ils amènent la mort au milieu de convulsions semblables à celles que provoque la potasse; Legrosa reconnu qu'en injectant des sels ammoniacaux dans les veines d'animaux qu'on venait de sacrifier, on déterminait l'apparition de mouvements spasmodiques qui pouvaient les faire tomber de la table où ils se trouvaient.

Le pouvoir convulsivant d'un grand nombre de bases organiques peut être modifié ou supprimé par l'introduction d'un radical alcoolique : c'est

(*) Phiijppon, Effets produits sur les animaux par la compression et la décompression. Journal de l'anat., 1894.

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ce qui a lieu pour les ammoniaques composées et pour les corps de la série xanthique. Filehne a montré que l'adjonction successive du radical méthyl fiiisait perdre aux composés xanthiques leur action sur la moelle et les transformait en poisons musculaires ou plutôt en poisons agissant sur les terminaisons motrices, a la manière du curare.

Il nous reste enfin à mentionner une substance qui produit sur la moelle une action assez spéciale, c'est la cantharidine. Elle provoque parfois des convulsions tétaniques, comme la strychnine, mais elle exerce une action très particulière sur les centres de l'érection, soit en excitant directement la moelle (Giacomini), soit en agissant d'une façon réflexe, grâce aux inflammations qu'elle détermine dans l'appareil génito-urinaire : il en résulte du priapisme ou de la nymphomanie. Les anciens auteurs rapportent des histoires assez curieuses, concernant des sujets qui avaient pris contre la fièvre des préparations de cantharide. Chauvel, en 1570, a observé un homme qui répéta le coït 40 fois dans une nuit, et Chabrol, en 1572, cite le cas d'un individu qui, en deux nuits, avait pratiqué le coït 97 fois et avait eu 10 éjaculations spontanées.

Nous arrivons maintenant à des substances qui, tout en excitant primitivement la moelle, provoquent très rapidement sa paralysie. L'atropine, la nicotine, sont dans ce cas; chez les animaux à sang froid, l'atropine détermine une paralysie d'emblée, frappant le cerveau et la moelle; cet état peut durer deux ou trois jours et parfois, au moment où l'amélioration se produit, l'animal présente quelques secousses convulsives. Quant à la nicotine elle produit des mouvements spasmodiques plus ou moins rapides, et parfois, chez les animaux à sang chaud, des mouvements de manège, des cris, un spasme des clignotantes qui sont ramenées sur les globes oculaires. Ces phénomènes durent peu, et bientôt l'animal tombe dans la résolution : la respiration est brève et saccadée, les membres antérieurs, plus atteints que les postérieurs, sont généralement re jetés en abduction, perpendiculairement à l'axe du corps. Cette attitude spéciale, jointe à l'occlusion oculaire par les clignotantes, et à l'exagération de la sensibilité réflexe achève de donner un aspect très particulier à cet empoisonnement. Si la dose est mortelle, la terminaison fatale a lieu par progrès de la paralysie, souvent avec des convulsions finales.

Chez les grenouilles, les phénomènes d'excitation sont également passagers, mais on les met très facilement en évidence chez les animaux décapités; vingt-quatre heures après la décapitation, une injection de nicotine est capable de ramener les réflexes qui persistent parfois pendant deux ou trois jours (Frensberg). La période de paralysie se traduit par une attitude particulière, encore plus marquée que chez les Mammifères : les pattes de devant sont appliquées l'une contre l'autre et portées en avant (attitude de la prière) ou au contraire étendues le long du corps ; la tête est inclinée; les cuisses sont maintenues à angle droit sur l'axe du corps, les jambes fléchies.

La pilocarpine, la lobéline agissent à peu près comme la nicotine; la

ACTION DES POISONS SUR LE SYSTÈME NERVEUX

saponine produit dos convulsions passagères, rapidement suivies de paralysie; il en est de même des sels de vanadium ou de nickel. La théobromine, d'après Mitscherlisch, est paralysante si l'absorption est lente, convulsi vante si elle est rapide.

11 existe un assez grand nombre de substances qui produisent des phénomènes différents suivant l'animal sur lequel on opère. La colchicine, l'aconitine ont une action excitante sur la moelle de la grenouille, tandis qu'elles sont plutôt paralysantes chez les Mammifères ; il en est de même de l'albuminate d'argent. Le manganèse produit justement des effets contraires : il paralyse la grenouille et amène des convulsions chez les Mammifères. Les différences de réaction vis-à-vis des sels de fer sont encore plus curieuses : la grenouille est paralysée, le chien et le chat tombent dans le collapsus, le lapin est pris de convulsions.

Les effets de l'ergotine ne sont pas moins variables : ce poison produit de la paralysie chez la grenouille; au bout de cinq à six jours les animaux se remettent, mais parfois ils sont repris, quelques jours plus tard, d'une paralysie secondaire à laquelle ils succombent. Chez les Mammifères, l'ergot amène de l'anesthésie, des troubles de la coordination motrice et, plus tard, une paralysie absolue avec perte des réflexes; chez l'homme on retrouve encore, comme phénomène paralytique, de l'anesthésie cutanée, mais ce qui domine, ce sont les spasmes, les convulsions et les contractures.

Les substances vraiment paralysantes sont représentées par la valériane, le thymol, la créosote, l'antipyrinc, les sels d'aluminium, de molybdène, de tungstène Encore est-il que plusieurs de ces poisons peuvent produire des effets différents : ainsi la valériane est un excitant chez le chat et détermine chez cet animal des mouvements eboréiformes ; l'antipyrine, à dose de 1 à 4 grammes, empêche le tétanos strychnique, mais, donnée à dose de 8 ou 10 grammes, elle produit elle-même des convulsions; le tungstène amène la mort au milieu de convulsions dues à l'accumulation de l'acide carbonique, tandis que le molybdène n'a pas le même effet, car il tue par arrêt du cœur.

Poisons bulbaires. — En étudiant l'action des poisons sur le cerveau et sur la moelle, nous avons déjà dit quelques mots des troubles qui peuvent survenir au niveau du bulbe. C'est souvent en frappant cette partie des centres nerveux que les substances toxiques amènent la mort; il se produit une paralysie de la respiration ou une syncope cardiaque.

Le chloroforme, par exemple, met en action ces deux procédés. Au début de l'anesthésie, il peut déterminer une excitation bulbaire qui aboutit à l'arrêt du cœur; à une période plus avancée, c'est l'arrêt de la respiration qui cause généralement la mort. Mais, dans la plupart des cas, les centres bulbaires résistent à l'action du chloroforme, ce qui a permis d'utiliser cet agent comme anesthésique et de le faire inhaler pendant un temps fort long. Le danger n'existe que lorsque l'air contient plus de

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4 pour 100 de chloroforme, ou que l'arrivée brusque d'une grande quantité de cette substance inhibe les centres bulbaires.

La plupart des poisons qui agissent sur le bulbe peuvent, suivant les doses, produire des phénomènes d'excitation ou de paralysie. Leur action ne se localise pas sur tel ou tel centre fonctionnel ; elle est seulement plus marquée sur un centre que sur un autre ; mais on ne peut admettre de poisons exclusivement respiratoires, circulatoires ou convulsivants ; il y a seulement des prédominances qui permettent de grouper les toxiques.

Dans plusieurs cas, les convulsions sont d'origine bulbaire. Les expériences de Planât, Roeber et celles plus récentes de Ricciardi (') ont mis le fait hors de doute en ce qui concerne la picrotoxine; Gioffrcdi et Ricciardi ont établi qu'elle ne détermine aucun trouble du côté de la moelle; elle n'a pas d'action convulsivante chez les animaux dont le bulbe est détruit.

De la picrotoxine, vrai type des poisons bulbaires, nous rapprocherons la santonine, qui produit chez la grenouille un relâchement musculaire suivi de convulsions; si l'on sectionne la moelle au-dessous du bulbe, les convulsions cessent aussitôt. La localisation bulbaire est extrêmement nette chez les Mammifères, où Ton observe une série de troubles portant sur les nerfs crâniens, notamment sur la deuxième et la septième paires.

La cicutoxine, la cinchonine, la digitalirésine agissent également sur le bulbe; la cornutine produit des convulsions épileptiformes qui persistent quand on a détruit les centres corticaux (Robert).

Parmi les poisons convulsivants nous devons citer spécialement l'absinthe. Les belles recherches de M. Magnan ont parfaitement démontré que l'épilepsie absinthique est d'origine bulbaire, car elle se produit encore chez le cobaye et le pigeon dont on a détruit le cerveau. Si l'on sectionne la moelle au-dessous du bulbe, l'accès part de la moelle allongée et plus tard s'étend à la moelle épinière. D'autres essences agissent de même; mais, d'après M. Magnan, Falcool ne produirait pas de convulsions; il paralyse les centres et empêche même les convulsions absinthiques; il ne faut pas conclure cependant que l'alcool est l'antidote de l'absinthe; s'il existe entre eux un certain antagonisme physiologique, il n'y a aucun antagonisme toxique et les animaux qui reçoivent les deux poisons succombent beaucoup plus vite que ceux qui en reçoivent un.

L'acide carbonique représente une sorte d'excitant physiologique, de régulateur des fonctions bulbaires. On admet que c'est lui qui stimule l'action des centres respiratoires. Mais arrivc-t-il en excès, l'excitation trop violente pourra se traduire par un acte inhibitoire ; si l'on fait respirer brusquement un mélange de 70 à 80 pour 100 d'acide carbonique, la mort surviendra aussitôt par arrêt du cœur ou de la respiration, et l'on trouvera le sang rouge dans les artères, parfois dans les veines, ce qui supprime l'idée d'une asphyxie et force à admettre un réflexe. A dose

(4) Ricciardi, Les convulsions picrotoxiniques. La Presse médicale, 4 août 1894.

ACTION DES POISONS SUR LE SYSTÈME NERVEUX

moins élevée, l'acide carbonique produit un ralentissement de la respiration et des battements cardiaques qui n'ont plus lieu après la vagotomie ; en même temps il élève la pression artérielle. Les centres respiratoires, vaso-moteurs et circulatoires subissent des modifications rythmiques simultanées (Traube et Hering).

C'est par leur action bulbaire que les poisons modifient le rythme respiratoire. Une des plus remarquables sous ce rapport est représentée par la morphine; sous son influence, la respiration se ralentit, puis s'arrête, tandis que les autres fonctions bulbaires se paralysent plus tard; le centre vaso-moteur résiste longtemps; chez des chiens qui ont reçu 1 gramme de cet alcaloïde dans les veines, une excitation douloureuse ne modifie* plus la respiration, mais élève notablement la pression.

La plupart des substances qui tuent par arrêt de la respiration, agissent sur le bulbe. Parmi celles dont on a le mieux étudié l'influence, nous citerons la vératrinc, ce poison musculaire qui paralyse en même temps le centre respiratoire; la solanine, qui porte ses effets sur les centres respiratoires et cardiaques; l'aconitine, qui, après avoir produit une légère excitation, arrête également la respiration. L'alcool, l'acide salicylique, la cantharidine agissent de même. Pour les sels de fer, les opinions sont partagées; quelques auteurs admettent que les effets sont dus à une action réflexe; la paralysie respiratoire s'observerait à la suite de l'ingestion et s'expliquerait par une excitation des filets terminaux du vague et du sympathique au niveau de l'estomac (Franzolini et Baidisseraj.

L'action de la fumée de tabac est plus complexe. Nous avons vu que ce produit agit sur le cerveau et la moelle; le bulbe est également atteint, comme en témoignent les vomissements, les sueurs, la salivation, les troubles pupillaires, l'excitation des vaso-constricteurs (Cl. Bernard). A. une période avancée, les différents systèmes se paralysent, la mort ne tarde pas à arriver par arrêt respiratoire.

Enfin, il nous faut signaler les effets de l'acide eyanhydrique. A haute dose, ce violent poison amène une inhibition bulbaire; à dose moyenne, il excite, puis paralyse les centres respiratoires et circulatoires; la respiration devient pénible; puis, après un grand spasme convulsif et inspiratoire, elle s'arrête pour reprendre ensuite, faible, superficielle, espacée par de longues poses, jusqu'au moment où survient l'arrêt final. La section des pneumogastriques ne modifie en rien ces phénomènes.

Plusieurs des substances que nous avons signalées produisent des vomissements : telles sont la morphine, la nicotine et surtout l'apomorphine. De petites doses d'apomorphine sont simplement vomitives; des quantités plus élevées provoquent de la salivation, de la dilatation pupillaire, du collapsus et amènent la mort dans le coma. Chez les animaux qui ne vomissent pas, comme les lapins, on observe une excitation suivie d'une paralysie bulbaire. C'est en agissant sur le centre bulbaire que les principaux vomitifs provoquent leurs effets. Nous reviendrons sur leur étude à propos des troubles de l'appareil digestif.

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Actioyi sur les nerfs périphériques. — La plupart des poisons ne produisent pas de troubles sur les nerfs périphériques ou n'agissent que par contact direct. Un nerf plongé dans une solution de quinine subit une exaltation passagère suivie de paralysie. La morphine diminue la sensibilité des nerfs qui avoisinent le point d'injection; elle augmente puis affaiblit l'excitabilité des nerfs moteurs; à haute dose, elle produit la diminution sans exaltation préalable. Il survient en même temps un trouble assez curieux : à l'état normal, pour produire des contractions semblables en agissant sur un nerf, il faut des courants d'autant plus intenses, que l'excitation est portée plus près du muscle; dans l'empoisonnement morphinique, c'est le contraire qui a lieu; le courant doit être d'autant plus fort qu'on se rapproche plus du centre.

Peu de substances agissent sur les troncs nerveux ; de grosses quantités d'atropine et d nyoscine paralysent les nerfs moteurs de la périphérie vers le centre ; encore est-il que les troubles ne s'observent que chez la grenouille.

Le bromure à très haute dose, la saponine, sauf quand elle est introduite par restomac, peuvent aussi produire un certain degré de parésie; mais, le plus souvent, ce sont les terminaisons nerveuses sensitives ou motrices qui sont atteintes.

Action des poisons sur les terminaisons sensitives et motrices. — Le type des poisons agissant sur les terminaisons sensitives est représenté par la cocaïne, qui produit dans la sensibilité des troubles comparables à ceux que le curare amène dans la motricité.

La pipéridine, d'après Kronccker et Fliess, agirait comme la cocaïne, tandis que la pipérine exalterait la sensibilité périphérique. La colchicine, la sapotoxine paralysent les terminaisons sensitives. L'acide prussique possède la propriété d'abolir la sensibilité de toutes les parties qu'il touche ; il anesthésie la peau du doigt soumise à ses vapeurs ; il supprime la conductibilité des nerfs sur lesquels on le fait arriver.

Un courant d'acide carbonique insensibilise les muqueuses et les parties dépourvues d'épiderme; on a mis à profit cette propriété pour le traitement de certaines plaies douloureuses ou du cancer de l'utérus. Si le courant gazeux est projeté sur le larynx, il se produit une série d'actes inhibitoires aboutissant à l'insensibilisation d'une partie ou de la totalité du corps.

Quelques poisons exercent surtout une action excitante sur les terminaisons nerveuses; pour les nerfs sensitifs, il faut citer la vératrine; pour les nerfs moteurs, la nicotine.

La vératrine a une action locale très marquée, qui explique les éternuements et le larmoiement qu'elle provoque; appliquée sur la peau, elle produit une rougeur violente suivie d'anesthésie et plus tard de la formation de petites vésicules.

La nicotine excite les terminaisons intra-musculaires des nerfs moteurs, suscitant des spasmes fibrillaires, et plus tard de la paralysie. La

ACTION DES POISONS SUR LE SYSTÈME NERVEUX

physostigmine produit aussi des contractions fibrillaires simulant parfois les convulsions, puis elle paralyse les terminaisons nerveuses.

Le poison qui agit sur les terminaisons motrices est bien connu aujourd'hui, c'est le curare. Nous n'avons pas besoin de rappeler les mémorables expériences de Cl. Bernard, qui ont permis à l'illustre physiologiste de préciser le point où se localise l'action toxique. On sait que, dans l'empoisonnement par le curare, les excitations portées sur la moelle ou les nerfs ne produisent aucun mouvement ; mais les muscles restent capables de se contracter; or, si l'on jette une ligature sur l'abdomen d'une grenouille, et qu'on serre suffisamment pour arrêter toute circulation, en laissant intacts les nerfs lombaires, l'injection du curare dans le segment antérieur du corps ne produit aucun trouble dans le train de derrière; toute excitation centripète est suivie de mouvements réflexes dans les membres postérieurs; le poison n'agit donc ni sur la moelle ni sur les nerfs, et, comme il épargne les muscles, force est d'admettre que son action porte sur les plaques motrices.

Pfluger et Benzold admettent que l'intégrité des muscles est absolue; mais les expériences de Gréhant et de Quinquaud, complétant celles de Rossbach et de Mendelsohn, ont établi que les muscles curarisés réagissent moins énergiquement que les muscles normaux; c'est ce qu'on observe également chez la grenouille et chez ,1e chien. Quant aux nerfs, ils semblent d'abord surexcités, mais, sous l'influence de doses élevées, ils se paralysent à leur tour, ainsi que les autres parties de l'organisme; comme le font remarquer Nikolski et Dogiel, le curare à haute dose est un poison protoplasmique ; il supprime les mouvements de toutes les cellules, y compris les leucocytes.

Il n'en reste pas moins établi qu'aux doses habituelles l'action se localise sur les terminaisons nerveuses des muscles striés; les muscles lisses sont longtemps épargnés, ce qui explique la résistance des Invertébrés, comme l'escargot ou les astéries.

Plusieurs substances produisent des effets analogues à ceux du curare. Brown et Fraser ont montré qu'il en est ainsi pour les composés méthodiques de divers alcaloïdes, méthylstrychnium, méthylmorphium, méthylnicotium. Mais les bases curariques les plus intéressantes sont celles qu'on rencontre dans les produits putréfiés et qu'on désigne souvent sous le nom de ptomatocurarines ; on en trouve dans les cadavres, dans les levures pourries (Harkawy), dans la bière (Hermann); la mytilotoxine de Brieger agit comme le curare; les tétrodons du Japon produisent une substance analogue, mais qui possède en plus la propriété de paralyser rapidement les centres bulbaires, vaso-moteurs, respiratoires et cardiaques.

Il existe encore des substances qui agissent comme le curare, quand on les injecte h haute dose, ou qu'on étudie leur action à une période avancée de l'empoisonnement. La cicutine, l'aconitine (Gréhant), peut-être le camphre et la strychnine, rentrent dans ce groupe; seulement leur action est fort complexe. Ainsi la cicutine paralyse d'abord les terminai-

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sons motrices, puis les terminaisons sensitives, la moelle, le cerveau, et les terminaisons du pneumogastrique.

Poisons musculaires. — L'action des poisons sur les terminaisons motrices nous conduit à étudier les modifications qui peuvent se produire dans le muscle lui-même.

On a souvent nié l'existence de poisons qui agiraient directement sur la fibre musculaire. 11 est certain qu'on peut toujours admettre que les courants électriques ne produisent des contractions que par l'intermédiaire des terminaisons nerveuses et que les poisons qui troublent la contractilité des muscles modifient la partie ultime du système névro-moteur. Cette conception est exacte pour un grand nombre de poisons considérés à tort par quelques auteurs comme des poisons musculaires.

La guanidine, par exemple, produit chez la grenouille des contractions fibrillaires qui pourraient faire penser à une action sur le muscle luimême; en réalité, elle excite les terminaisons intra-musculaires des nerfs moteurs; si, en effet, on l'injecte à un animal curarisé, il ne se produit plus de contractures. Le musc agit de même.

Au contraire, la vératrine représente un vrai poison musculaire, car ses effets ne sont modifiés ni par la section de la moelle ou des nerfs, ni par la curarisation.

En injectant une faible dose, par exemple 0mgr,I, de sulfate cle vératrine dans le sac lymphatique d'une grenouille, on voit bientôt la démarche de l'animal se modifier; les mouvements deviennent difficiles; si l'on pince une patte, la grenouille retire vivement le membre irrité,

Fig. io. — Influence des secousses galvaniques sur le muscle gastro-cnémien d'une grenouille

vératrinisée.

mais une fois fléchis les muscles restent contractures dans cette nouvelle position et l'animal ne peut les ramener que lentement à leur situation première. Cette simple analyse montre que la, vératrine transforme le deuxième acte de la contraction; le raccourcissement se produit d'une façon normale, mais la décontraction se fait lentement, comme s'il s'agissait d'un muscle lisse.

La méthode graphique précise ces résultats ; elle établit que l'excitation latente reste normale, que la contraction est aussi brusque que d'habitude, mais plus énergique, de telle sorte que le style s'élève souvent deux ou trois fois plus haut qu'avant l'empoisonnement; puis la décontraction se

ACTION DES POISONS SUR LES MUSCLES

produit lentement ; le muscle met souvent 40 et 50 fois plus de temps que d'habitude pour revenir à l'état flaecide. Les effets sont les mômes, qu'on agisse directement sur le muscle, ou indirectement par le nerf, mais si Ton fait passer une série d'excitations suffisamment rapprochées, on observe bientôt une modification assez curieuse; la décontraction finit par se produire et le muscle réagit pendant un certain temps d'une façon presque normale ; ce fait , découvert par van Bezold, a été vérifié par un grand nombre d'expérimentateurs et apparaît nettement sur le tracé ci-contre que nous avons recueilli dans ces conditions.

On a fait bien des hypothèses pour expliquer l'action de la vératrine. Un premier fait semble établi; c'est qu'il s'agit d'une contraction musculaire et non d'un tétanos; car si l'on emploie une patte de grenouille galvanoscopique, on obtient une secousse et non une tétanisation. Pour expliquer cette contraction anomale, on aurait pu invoquer un défaut dans le processus qui ramène la myosinc à l'état de masculine. Mais Fick soutient au contraire que c'est la substance raccourcissante qui se produit en excès; il appuie son opinion sur ce que la contraction d'un muscle vératrinisé dégage plus de chaleur que la contraction d'un muscle normal.

Si la vératrine peut être considérée à faible dose comme un excitant musculaire, capable de rendre sa contractilité à un muscle épuisé, à doses plus élevées, elle devient paralysante : 7) à 5 milligrammes suffisent chez la grenouille à produire cet effet. A une période avancée de l'empoisonnement, la paralysie s'étend aux terminaisons intra-musculaires des nerfs moteurs, puis aux troncs nerveux eux-mêmes.

Tous ces résultats ont été obtenus sur la grenouille ; les phénomènes sont beaucoup moins nets chez les Mammifères dont les muscles, d'après Marfori, ne présentent pas de modifications.

Parmi les substances qui agissent comme la vératrine, il faut citer l'aconitine (Weyland) et l'oxydicolcbicine qui se produit dans l'organisme par oxydation de la colchicinc; cette dernière n'influencerait pas la contraction musculaire (Jacobi).

La caféine, la théobromine et la cocaïne produisent des modifications fonctionnelles non moins curieuses que la vératrine. Voit, puis Johannsen, ont établi que les effets de la caféine diffèrent suivant qu'on opère sur la Rana temporaria ou sur la Rana esculenta.

Chez la première espèce, les muscles deviennent blancs, exsangues, ils se raccourcissent comme sous l'influence de la chaleur; le microscope permet de constater la disparition des stries transversales, tandis que les stries longitudinales apparaissent plus nettement et que le sarcolemme se détache par places. Au début de l'empoisonnement, le myographe montre un raccourcissement de la partie descendante : plus tard le muscle est rigide et ne se contracte plus. Ces effets ne sont pas modifiés par la section des nerfs ou la curarisation. En se fixant ainsi sur le muscle, la caféine perd la propriété d'agir sur la moelle; au contraire, quand on opère sur la Rana esculenta, on constate que les muscles ne sont presque pas

atteints, mais qu'il se produit un violent tétanos. Chez la Rana temporaria, le tétanos peut s'observer; mais c'est un phénomène de retour, apparaissant au bout de deux ou trois jours, quand les troubles musculaires se dissipent .

Chez les animaux à sang chaud, ce sont les phénomènes nerveux qui dominent; la rigidité musculaire n'a été observée que sur le chat, et encore était-elle peu marquée (Johannsen).

La caféine rentre comme on sait dans le groupe xanthique ; or d'autres corps appartenant à la même famille chimique ont une action très curieuse sur les muscles. La paraxanthine, injectée à une grenouille verte, rend fort lente l'exécution des mouvements (Salomon); l'hypoxanthine et la créatinine excitent la contractilité musculaire et diminuent le temps de repos du muscle fatigué ; ce dernier phénomène expliquerait , pour quelques auteurs, les bons effets du bouillon.

La plupart des poisons agissant sur les muscles produisent simplement de la paralysie ; ils ont tous un caractère commun qui appartient déjà à la caféine, c'est d'agir sur le cœur; nous les retrouverons donc à propos des poisons cardiaques : ce sont pour la plupart, non des alcaloïdes, mais des glycosides. C'est ainsi que les principes actifs de la digitale, digitaline, digitonine, digitoxirésine, digitalirésine et surtout digitoxine ont la propriété de paralyser les muscles à insertion osseuse. Les saponines paralysent les muscles, striés ou lisses, sauf quand elles sont introduites par le tube digestif; il en est de même des solvines, de l'émétine, des principes actifs de l'inée, de YUpas antiar, de la Tanghinia venenifera, mais leur action sur le cœur est si rapide que les modifications de la contractilité musculaire sont rejetées au second plan.

Les poisons narcotiques s'accumulent dans les muscles et peuvent y produire des troubles importants. L'alcool s'y trouve en assez grande abondance, et, d'après Gréhant et Quinquaud, diminue la puissance musculaire. Le chloroforme abolit d'abord les mouvements volontaires, puis il paralyse les terminaisons nerveuses et enfin fait perdre au muscle son excitabilité, sans affaiblir sa force électromotrice (Ranke). Chez les animaux empoisonnés par cette substance, la rigidité cadavérique se produit rapidement, ce qui tient, semble-t-il, à une coagulation de la myosine, que le chloroforme précipite de ses solutions. L'éther, l'amylène, agissent comme le chloroforme, mais plus lentement ; le nitrite d'amyle amène une paralysie rapide du muscle (Pick). Quelques poisons ne produisent de troubles que lorsqu'on les injecte dans le bout périphérique d'une artère : les muscles irrigués par les vaisseaux deviennent rigides sous l'influence du chloral (Zuber), tandis qu'ils se paralysent sous l'action de l'atropine. D'autres alcaloïdes, comme la morphine, la nicotine, la conicine, semblent ne produire aucun trouble sur le système musculaire.

On n'a guère recherché jusqu'ici l'action des poisons microbiens sur les muscles. Le seul microbe étudié à ce point de vue est le Bacillus coli, dont les produits stérilisés amènent, dans les muscles de la grenouille,

ACTION DES POISONS SUR LES MUSCLES

des modifications de la contractilité qui rappellent celles de la fatigue : contractions moins énergiques, fusions des secousses, décontractions très lentes ('); il est peut-être permis d'invoquer ces résultats expérimentaux pour expliquer la fatigue si considérable que ressentent les malades atteints de diarrhée intense; on sait qu'il se produit, dans ce cas, mie véritable intoxication par les produits solubles de Bacilhis coli, qui pullule alors avec une activité insolite.

Un grand nombre de substances inorganiques agissent sur le tissu

Fig. 46. — Action des produits solubles du Bacillus coli communis sur la contractilité musculaire. A, muscle normal ; B et C, muscle empoisonné. — Bobines à 10e'" (A), 8e'" (B), oc"' (C).

musculaire; l'acide carbonique, d'après Brown-Séquard, excite les muscles comme il excite le système nerveux. L'ammoniaque, outre ses effets sur la moelle, produit chez la grenouille des contractions fibrîllaires par action directe sur le muscle ; il suffit du reste de placer un fragment de muscle sous une cloche et de faire pénétrer dans l'air une trace d'ammoniaque, pour obtenir une série de mouvements spasmodiques. L'excitation fait place plus tard à de la paralysie, comme l'avait déjà reconnu Orfila sur les Mammifères.

(*) Roger, Étude sur la toxicité des produits solubles du Racillus coli communis. Arcfr. de physiol., 1893, p. 505.

Les travaux de Blacke, de Rabuteau, de Harnaek, de Robert (l) ont établi qu'un grand nombre de métaux représentent des poisons musculaires. Parmi les métaux alcalins il faut citer le potassium, qui serait le plus actif ; viendraient ensuite, d'après Harnaek etDietrieh (2), le rubidium, puis le césium, le sodium et l'ammonium; le lithium serait sans influence. Le potassium paralyse rapidement les muscles striés y compris le myocarde ; cette action a été bien étudiée par Cl. Bernard, Pelikan, Setscbenow au moyen du sulfocyanure de potassium; mais elle n'appartient pas exclusivement à ce sel ; elle dépend du potassium et non de l'acide sulfocyanique.

Les métaux terreux comme le calcium, le strontium et, le plus toxique de tous, le baryum, agissent aussi sur le cœur et sur les muscles et semblent épargner presque complètement le système nerveux ; mais les troubles cardiaques rendent l'étude assez difficile. Aussi obtient-on de meilleurs résultats en s'adressant à d'autres substances, aux sels de cuivre par exemple (*). Ceux-ci provoquent la mort des Mammifères, par arrêt de la respiration; au moment où l'animal succombe, les muscles des membres postérieurs et le diaphragme sont complètement inexcitables. En opérant sur la grenouille, on reconnaît que l'albuminate de cuivre provoque d'abord quelques légères contractions fibrillaires, puis paralyse les muscles suivant un ordre qui varie avec le point d'introduction : si l'injection a été faite dans les veines, le cœur est atteint de bonne heure et peut s'arrêter avant tout autre phénomène.

Le zinc, le cadmium agissent comme le cuivre ; le plomb a une action semblable, mais moins nette ; l'antimoine ou plutôt le tartre stibié a la propriété de diminuer la hauteur des contractions musculaires (Buehheim); l'arsenic n'amène qu'une paralysie tardive (Robert) ; et le manganèse semble sans action.

Les faits que nous avons rapportés démontrent que nombre de substances agissent principalement où accessoirement sur le système musculaire. Presque toutes déterminent des paralysies ; quelques-unes exaltent d'abord la contractilité du muscle, comme le font la vératrine, la caféine et la quinine, mais cet effet est passager et fait bientôt place à un affaiblissement.

Nous ne pouvons terminer ce qui a trait aux poisons musculaires, sans signaler les toxines qui se produisent dans le muscle lui-même pendant son fonctionnement ; les expériences de Ranke et de Kroneckcr ont montré que la fatigue donne naissance à des substances nocives qui peuvent rester localisées à un groupe musculaire, et faire disparaître ses propriétés contractiles. Qu'on fasse passer, à travers ces muscles, un courant d'une légère solution de chlorure de sodium ou de sang oxygéné

(*) Robert, Ucber den Einfluss verschiedencr pbarmakologiscber Agentien auf die Muskclsubstanz. Arch. fur exper. Pathol. und Pïiarmakol., B. XV, p. 22.

(2) Harnack und Dietrich, Ueber die Wirkungen des Rubidium und Cœsiumcblorids auf den quergestreiften Muskel des Frosches. Ibid., B. XIX, p. 153.

(3) Roger, Note sur les propriétés toxiques des sels de cuivre. Revue de médecine, 1887. p. 888.

ACTION DES POISONS SLIK LES MUSCLES

et la eontraçtilité reparaît. Voilà un exemple bien intéressant d'une autointoxication partielle et locale.

Action des poisons sur le sympathique et sur les muscles lisses. — L'action que les poisons exercent sur le système névro-musculaire de la vie organique sera étudiée à propos des divers appareils qui renferment des fibres lisses et auxquels se distribuent les rameaux du sympathique? nous n'envisagerons ici que quelques faits généraux.

Bien des substances ont la propriété d'exciter les fibres musculaires lisses : les unes comme l'antimoine, le baryum, la digitaline et la nicotine, provoquent des contractions de ces éléments et, à hautes doses, amènent leur paralysie; d'autres, comme la strychnine, agissent par l'intermédiaire du système nerveux et par le mécanisme de Faction réflexe ; elles déterminent aussi des contractions au niveau des muscles lisses et produisent un état spasmodique des vaisseaux, de l'utérus, de la vessie, de la rate.

Les phénomènes sont parfois fort complexes; ainsi le sulfate d'atropine, augmentant l'excitabilité des fibres lisses, provoque des coliques, de la diarrhée et, du côté de la circulation, une constriction des vaisseaux sanguins; en même temps, il diminue la sensibilité réflexe, et, à haute dose, paralyse le système qu'il avait d'abord excité. Mais tous les muscles lisses ne sont pas également impressionnés par l'atropine ; cet alcaloïde paralyse rapidement le sphincter irien, puis les fibres du tube digestif, tandis qu'il n'agit que fort peu sur la vessie. On a longtemps discuté pour savoir où se localisait l'action du poison; est-ce sur le muscle, est-ce sur les terminaisons nerveuses. Spilman et Luchsinger font remarquer, à ce propos, (pie l'atropine ne paralyse que les fibres lisses du tube digestif; chez le chat par exemple, elle atteint la partie inférieure de l'œsophage et épargne la partie supérieure dont la musculature est striée; ce résultat tend à démontrer que l'atropine agit directement sur les libres lisses et non sur les ganglions nerveux qui président à leurs mouvements. C'est aussi à sa structure spéciale que l'iris des oiseaux (Kierer) et des tortues (Gysi), qui est formé de fibres striées, doit son insensibilité à l'action de l'atropine.

La pilocarpine exerce sur les muscles lisses, comme sur la plupart des autres systèmes, une action inverse de l'atropine : elle excite les fibres de la vessie, de l'utérus, de l'intestin. Mais le vrai excitant des fibres lisses est représenté par l'ergot de seigle. L'ergot ou plutôt l'ergotine fait contracter les vaisseaux sanguins en agissant sur l'élément contractile. Cette action que nous étudierons à propos de la circulation ne se manifeste pas seulement sur les vaisseaux; elle est également marquée sur l'utérus, notamment sur l'utérus gravide; il s'agit encore d'une action musculaire, qui persiste après la section de la moelle.

Signalons l'existence de poisons paralysant d'emblée les fibres musculaires lisses ; la morphine, par exemple, exerce une action locale sur l'intestin et empêche la production des mouvements consécutifs aux exci-

LES INTOXICATIONS

tations (Jacobi); la cocaïne abolit d'abord la contractilité de l'iris et, à baute dose, agit sur les muscles de l'intestin et des vaisseaux.

L'action sur le système lisse est donc analogue à celle qu'on observe sur les muscles striés. Pourtant il faut bien remarquer qu'un même poison peut agir différemment sur les deux systèmes; de plus les poisons qui paralysent les fibres lisses semblent moins nombreux que ceux qui paralysent les muscles striés; enfin il n'existe pas pour ces derniers de substance ayant une action comparable à celle qu'exerce l'ergot de seigle.

Action des poisons sur les organes des sens. — Les modifications qui peuvent se produire du coté de la vue sont, comme on sait, fort nombreuses et ont été souvent mises à profit par les ophtalmologistes, dans un but diagnostic ou thérapeutique.

Les troubles de l'appareil visuel sont de deux ordres : les uns, de nature objective, peuvent être facilement étudiés par l'observateur et sont susceptibles d'être reproduits chez les animaux; les autres consistent en des modifications subjectives qui ne peuvent être élucidées que par les relations qu'en fait le sujet.

Les phénomènes les plus faciles à saisir sont ceux qui portent sur les mouvements de l'iris. Un grand nombre de poisons produisent le myosis ou la mydriase et plusieurs d'entre eux déterminent, en même temps, des troubles de l'accommodation.

Les poisons myotiques sont fort nombreux, nous citerons spécialement la morphine, la muscarine, la pilocarpine, la physostigmine. Leur action n'est pas encore parfaitement élucidée. Néanmoins Robert pense qu'on peut les classer en trois groupes.

Certains poisons agissent, non quand on les instille dans l'œil, mais lorsqu'on les injecte dans les veines ou sous la peau; ils produisent une paralysie des centres, car l'énucléation amène la dilatation du sphincter; exemple, la morphine.

Le deuxième groupe comprend les poisons qui produisent un myosis spastique périphérique, c'est-à-dire qui excitent les terminaisons du nerf oculo-moteur ; l'effet est produit aussi bien quand la substance est introduite dans l'organisme ou déposée sur l'œil ; elle persiste après l'énucléation; elle disparait sous l'influence de l'atropine: telles sont la muscarine, la pilocarpine, la nicotine.

Enfin le troisième groupe est représenté par le plus important de tous les myotiques, la physostigmine ou ésérine : d'après Harnack, c'est une substance qui produit un spasme du muscle lui-même.

Cette classification est excellente, malheureusement on n'est pas toujours fixé sur le mécanisme mis en œuvre par les différentes substances toxiques; peut-être même le mode d'action varie-t-il suivant, les espèces animales. Ainsi la morphine est considérée comme donnant un myosis paralytique central chez l'homme, car l'effet disparaît par excitation du