PROCÉDÉS D'EXPÉRIMENTATION

liqiie, qu'il ne tue pas les lapins de 'i kilogrammes, à la dose de 10 centimètres cubes, par la voie intra-veineuse (').

Les travaux de MM. Joffroy et Serveaux offrent une tout autre précision. Ils ont été entrepris avec des garanties spéciales de rigueur scientifique. Ces auteurs ont, au préalable, essayé d'établir un déterminisme expérimental inattaquable, d'édifier une méthode à l'abri de toute critique.

Les procédés qu'on employait avant eux étaient passibles <robjections capitales. Les voies hypodermique, intramusculaire, intraveineuse et stomacale, adoptées pour l'introduction delà substance en expérience, sont défectueuses : elles donnent des résultats inconstants, contradictoires et viciés de toutes manières. La voie hypodermique est l'origine de ces vastes décollements cutanés, avec inflammation et abcès, qui avaient causé déjà de nombreux mécomptes à Dujardin-Beaumetz et Audigé, et fait condamner radicalement la méthode par M. Daremberg. Elle est douloureuse et provoque des réactions nerveuses qui masquent l'action propre de la substance injectée (Bouchard).

L'ingestion stomacale avait été rejetée par ces mêmes auteurs, et ils ne l'ont employée que comme moyen de comparaison : elle amène de fréquents vomissements, que la ligature de l'œsophage supprime, il est vrai, mais au détriment de la vitalité de l'animal; l'absorption est trop lente et laisse à l'organisme le temps de se défendre. Aussi l'ingestion stomacale n'a-t-elle guère d'utilité que dans l'étude de l'intoxication chronique.

Avec les injections intramusculaires, comme avec les injections sous-cutanées et avec Tingestion stomacale, on ignore la quantité de poison qui imprègne Torganisme (Bouchard. Leçons sur les auto-intoxications^ 1887) et la vitesse de cetle imprégnation. Il en est de même pour la voie péritonéale. « La c( nécessité de la présence de la totalité du poison dans le « sang montre bien que, si l'on veut faire des mensurations « exactes, il faut adopter exclusivement les injections intra-

('j Nouveau procédé de mensuration de la toxicité des liquides par la méthode des injections intraveineuses. Application ù la détermination de la toxicité des alcools. Archives de méd. expérim.y n« 5, !•' septembre 1895.

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« veineuses, et rejeterlcs injections sous-cutanées et intramus- « culaires. Dans les injections interstitielles, en eflet, on con- « naît bien la quantité de poison injectée, mais on ne sait rien (c sur la vitesse de résorption et les variations de cette vitesse ; « on ne peut évaluer à aucun moment la dose de poison concc tenue dans le sang. De plus, pendant cette résorption, il y a « élimination en dehors de l'organisme (^). Enfin Tintroduc- «< tion stomacale ou sous-cutanée des alcools est susceptible « de produire des coagulations dans les veines. » (J. et S.)

MM. Joffroy et Serveaux ont adopté la voie veineuse, mais avec un modus laciendi nouveau et à Tabri des critiques ordinaires. D'abord, ils remplacent la seringue par un vase de Mariolte, lequel fournit une pression constante et, par suite, donne au débit une vitesse uniforme et mesurable (ce qu'on obtient en élevant le vase à une hauteur déterminée). La vitesse optima de Tinjection est de i centimètre cube par minute et par kilogramme d'animal. Plus grande, elle amènerait des désordres mécaniques dans les vaisseaux et les viscères (ioxicité (le vitesse de Dastre et Loye); plus petite, elle permettrait Télimination d'une quantité plus ou moins considérable de poison par les émonctoires.

D'autre part, a(in d'obvier aux coagulations intravasculaires ou intracardiaques, qui se présentaient comme le principal grief contre la voie veineuse, ils ont mis à profit le pouvoir anticoagulant de l'extrait de sangsues, signalé par Haycraft [Birmingham med. Revie{K\ mai i885).

Après s'être assurés de l'innocuité de cet extrait, ils ont appliqué à la recherche de la toxicité des alcools, la formule suivante :

Tôtcs de sangsues hachées. ... i ij'ih 'à par kg d'animal. Eau Q. S. pour amener la solution alcoolique au titre choisi.

NaCl 8 p. loo du liquide total.

Pour évaluer la quantité de substance en expérience à injecter, les auteurs pèsent l'animal avant et après Tinjection, en tenant compte de l'urine émise.

('j Par les reins et les poumons.

PROCÉDÉS D'EXPÉRIMEyTATlON 6i

Enfin, MM. Joffroy et Serveaux ont élucidé la question du choix de Tanimal, qui préoccupait fort la plupart de leurs devanciers. Avec leur dispositif instrumental et leur méthode, il leur a été possible de déinontrer que les équivalents toxiques des alcools (intoxication aiguë), pour le chien, le lapin et le cobaye, sont sensiblement égaux, et de confirmer Tassertion de M. Daremberg : « Tanimal de choix est celui qui parait à « chaque expérimentateur le plus facile à manier ».

Ainsi pourvus d'une technique rationnelle, MM. JolTroy et Serveaux avaient encore à fixer certaines données du problème, dont les critiques du D"" Antheaume (voir p. 58) font comprendre Vimporlance. 11 restait à définir, par exemple, l'intoxication aiguë, à en tracer les limites. La définition que nous donnent MM. JofFroy et Serveaux de Véquivaleul toxique (dose toxique limite de Dujardin-Beaumetz et Audigé) est la suivante : l'équivalent toxique d'un corps est la quantité minima de matière toxique qui, contenue entièrement, à un moment donné, dans le sang d'un animal, tue fatalement un kilogramme de matière vivante.

Les expériences préparatoires qui ont abouti à cette conclusion, leur avaient, en effet, montré Timportance des deux conditions corrélatives suivantes : présence intégrale du poison dans le sang et choix d'une vitesse optima de l'injection.

La présence « actuelle » de la totalité du poison dans le sang, milieu intérieur des animaux, est absolument indispensable. Si, par exemple, comme c^ela se produit fréquemment au cours des expériences, l'animal injecté se met à uriner, il y a expulsion au dehors d'une certaine quantité de poison, et la close injectée qui, dans ces conditions, amène la mort, ne saurait être évidemment que supérieure à la dose toxique réelle. Elle est d'autant supérieure, que l'élimination a été plus abondante (').

En conséquence, l'injection doit être faite assez vite pour que TéUmination n'ait pas le temps de se produire, mais assez len-

(') L'élimination par exhalaison pulmonaire est rorcémcnt insignifiante, étant donné le peu de durée des expériences.

6i TOXICOLOGIE

tement aussi, pour que le poison aille temps d'agir complètement sur Torganisme.

Le procédé d'intoxication, qui consiste à injecter la matière toxique dans les veines d'un animal, jusqu'à ce que Ton observe les signes de la mort certaine (arrêt du cœur et de la respiration), n'a qu'une valeur relative, même lorsqu'on observe, dans la mesure du possible, les conditions précédentes. Il est certain que cette injection continue a introduit un excès de poison dans le sang, et fournit un équivalent toxique trop élevé (^). En effet, rien ne prouve que si l'on eût interrompu l'injection avant l'arrêt complet du cœur et de la respiration, la mort ne se fût pas produite quand même. « Il y a donc lieu de chercher à « déterminer Tinstant précis où l'animal a reçu exactement la « quantité de poison suffisante et nécessaire pour mourir; de « telle façon que si l'on arrête l'injection à ce moment, la mort « survienne à bref délai. » (J. et S.)

Ces considérations ont amené MM. Joffroy et Serveaux à distinguer deux équivalents toxiques : le premier, qu'ils nomment équivalent toxique « expérimental », correspond à la quantité depoison qu'on peut injecter pour provoquer la mort d'un kilogramme d'animal, lorsqu'on prolonge l'injection jusqu'à l'arrêt définitif de la respiration. Le second, qui mesure la toxicité vraie et qui, pour cette raison, a reçu le nom d'équivalent toxique «vrai », n'est autre chose que la quantité nécessaire et suffisante pour déterminer, par elle-même, la mort d'un kilogramme d'animal, dans un court délai,

La mensuration de la toxicité expérimentale ne fournit que des résultats relatifs, avons-nous dit, mais il n'est pas moins vrai quelle donne des renseignements sur le sens dans lequel Ut toxicité varie et quelle suffit à montrer qiCun alcool est plus toxique quun autre alcool,.. (J. et S.)

D'autre part, l'équivalent toxique expérimental est le seul qu'on puisse déterminer dans certains cas, par exemple lorsqu'on ne possède qu'une faible quantité de poison. La recherche de récjuivalent vx'ai nécessite, en effet, des expériences multiples et de nombreux tâtonnements.

i') Ne pas oublier que léquivulenl toxique varie en raison inverse de la toxicité.

ÉQUIVALENTS TOXIQUES EXPERIMENTAUX 65

Voici les équivalents toxiques expérimentaux de quelques alcools, obtenus par MM. Joffroy et Serveaux à Taide de leur méthode :

I* Alcool éthylique : 12, 65; 12,18 ; 1 1,60; 10,32; 10, 5i ; 1 1,69; 12,48.

Moyenne i i''%7o.

On remarquera que les différences entre ces chiffres sont loin d'atteindre les oscillations de i à 3, que Ton notait avec les injections intraveineuses ordinaires.

MM. Joffroy et Serveaux sont arrivés à des résultats identiques, avec Talcool rectifié, à peu près pur, du commerce, quelle qu'en fut Torigine : pommes de terre, grains, etc., etc.

'i"" Alcool méthylique. — Trois alcoolç méthyliques, de provenance et d'odeur un peu différentes, ont donné la moyenne suivante :

Le i*"" 23,75.

Le 2® 26,75.

Le 3® 25,55.

D'après MM. Joffroy et Serveaux, ces chiffres arriveront à se confondre, lorsqu'on pourra expérimenter un alcool méthylique chimiquement pur.

3° Alcool propylique, pur normal 3, 40.

4** — isobutylique i,45.

y — amylique o,63.

Toutes ces évaluations corroborent celles de Dujardin et Audigé, et satisfont à la loi de Uabuteau (augmentation de la toxicité avec le point d'ébullition et le nombre d'atomes de carbone).

Elles ont été ultérisurement confirmées, dans leur ensemble, par les expériences de G. Baer [Arch. fïir Anat, und PhysioL^ 1898, p. 283),

Cet auteur, tenant à se mettre dans les conditions de la pratique, a employé la voie stomacale : il faisait ingérer à des lapins, par la sonde, les divers alcools chimiquement purs. Ses résultats ont été d'une précision presque inattendue, et sont en accord, nous Tavons dit, avec ceux de Dujardin- Beaunietz et de Joffroy. Les voici résumés, d'après E. Arnould [Revue (T hygiène et de police sanitaire).