A. LAVER AN. — PALUDISME
sphériques, qu'il est impossible de distinguer les uns des autres, donnent naissance à ces deux formes parasitaires, et la plus grande analogie existe entre les corps sphériques à flagella qui dérivent des uns et des autres. Les corps sphériques dérivés des croissants ont seulement un contour plus marqué (double contour quand on emploie certains modes de préparation), et ils ne sont pas doués de mouvements amiboïdes; les flagella ont dans les deux cas le môme aspect.
4° Corps en rosace ou segmentés. — Les corps segmentés ou en rosace paraissent représenter, sinon le mode unique de reproduction, du moins un des principaux modes de reproduction de l'hématozoaire du paludisme. Les bords d'un corps sphérique libre ou adhérent à une hématie présentent des dentelures légères, peu profondes, c'est le premier degré de la segmentation ; en même temps les grains de pigment qui étaient disséminés dans cet élément se réunissent au centre en un seul amas (/, j, fig. 6). Bientôt les dentelures deviennent plus profondes, la segmentation s'achève, le corps sphérique est divisé d'une façon régulière en une série de segments, ce qui lui donne l'aspect qui a été désigné sous le nom de corps en rosace ou en marguerite. Les segments s'arrondissent et se séparent les uns des autres, si bien que le corps segmenté se décompose en fin de compte en une série de petits corps sphériques qui deviennent libres [h, /,). Les corps segmentés s'observent surtout à la première période des accès de fièvre.
On trouve enfin dans le sang palustre des corps hyahns, irréguliers, pigmentés (m, fig. 6), qui sont des formes cadavériques des parasites décrits plus haut et des leucocytes mélanifères qui se distinguent de ces derniers éléments par la présence d'un ou de plusieurs noyaux faciles à colorer par le carmin ou le bleu de méthylène (u, X, fig. 6).
Sur 432 cas dans lesquels j'ai constaté en Algérie la présence des parasites, j'ai noté :
Corps sphériques seuls 266 fois.
Corps en croissant seuls 43 —
Corps sphériques et corps en croissant 31 —
Corps sphériques et flagella 59 —
Corps sphériques, corps en croissant et flagella 33 —
Les corps sphériques seuls ou associés aux autres éléments ont donc été observés 389 fois sur 432 cas.
Les corps en croissant seuls ou associés aux autres formes, 107 fois.
Les flagella ont été rencontrés chez 92 malades.
Il était intéressant de savoir si les parasites se montraient plus ou moins nombreux dans le sang, avant, pendant ou après les accès.
Sur 79 examens faits peu de temps avant des accès, j'ai observé les parasites 79 fois.
ÉTIOLOGIE. 55
Sur 286 examens faits pendant des accès, je les ai observés 273 fois.
Sur 164 examens faits quelques heures après un accès de fièvre, je les ai observés 141 fois.
C'est donc un peu avant les accès ou bien au début des accès que l'examen du sang doit être fait.
Chez certains malades et en particulier chez certains cachectiques qui paraissent avoir acquis une tolérance très grande pour les parasites, ceux-ci se trouvent non seulement pendant toute la durée des paroxysmes, mais aussi dans l'intervalle des accès, et certaines formes (corps en croissant) ne disparaissent que lentement, alors même que le malade est soumis à la médication quinique.
Depuis que j'ai quitté l'Algérie, j'ai eu l'occasion d'examiner un certain nombre de soldats revenant des colonies et de passage ou en congé à Paris. Ces hommes venaient d'Algérie, de Tunisie, du Tonkin, de Cochinchine, du Sénégal, de Madagascar. Toutes les fois que j'ai pu faire l'examen du sang dans de bonnes conditions, c'està-dire au début d'un accès, j'ai trouvé des éléments parasitaires, et les éléments étaient les mêmes quel que fût le pays d'origine de la fièvre. J'ai pu également constater la présence de l'hématozoaire du paludisme dans du sang desséché qui m'a été envoyé de différents pays, notamment des Indes, du Brésil et de l'île Maurice.
Le parasite que j'ai décrit dès 1880 comme étant l'agent pathogène du paludisme a été retrouvé aujourd'hui par un grand nombre d'observateurs : E. Richard, Souhé, Vincent, Arnaud, en Algérie et en Tunisie; Sternberg, Councilman, W, Osier, James, Thayer et Hewetson en Amérique ; Marchiafava, Celli, Golgi, Guarnieri, Pietro Canalis, Grassi, Feletti, Antolisei, Angelini, Terni, Giardina, Bignami, Bastianelli en Italie; Vandyke Carter et Evans aux Indes; Metchnikoff, Sacharof, Khenzinsky, Romanovvsky en Russie ; Paltauf, Kahler, Bamberger, Hochsinger en Autriche; Plehn et Quincke en Allemagne; Babès et Gheorgiu en Roumanie; Enrique Morado et T. Coronado à Cuba; Canton à Buenos-Ayres ; A. Matienzo au Mexique; Fajardo à Rio de Janeiro; Van der Scheer à Batavia.
Tous ces observateurs ont vérifié l'existence dans le sang des malades atteints de paludisme, des éléments parasitaires décrits cidessus ; tous admettent que ces parasites sont la cause du paludisme mais quelques divergences existent au sujet de l'interprétation des faits et en particulier au sujet des rapports qui existent entre les différentes formes des parasites.
f. Faut-il admettre l'existence de plusieurs hématozoaires du paludisme ou d'un seul hématozoaire polymorphe? — Golgi a signalé des différences entre les parasites de la tierce et de la quarte; il a décrit ensuite avec Pietro Canalis une troisième variété de parasites donnant lieu aux fièvres irrégulières, variété caractérisée par les corps en croissant. Gualdi, Antolisei et Angelini, Thayer
56 A. LAVERAN. — PALUDISME.
et Hewetson ont publié des travaux favorables à cette opinion.
Sous le titre de fièvres irrégulières, Golgi et P. Canalis comprenaient : les fièvres intermittentes à accès subintranls, les intermittentes irrégulières à longs intervalles d apyrexie, la cachexie palustre.
Dans ses dernières publications, Golgi admet que les parasites des tierces, des quartes et des fièvres irrégulières peuvent se transformer l'un dans l'autre, qu'il s'agit par conséquent de simples variétés d'un seul et même parasite, mais la thèse de la pluralité des hématozoaires du paludisme a été reprise par d'autres observateurs.
Grassi et Feletti ont décrit cinq espèces d'hématozoaires du paludisme : hématozoaires de la tierce et de la quarte, hématozoaires produisant des fièvres pernicieuses (deux espèces), hématozoaire caractérisé par la forme en croissant donnant naissance aux quotidiennes, aux subcontinues et aux intermittentes à longs intervalles d'apyrexie (1).
Marchiafava et Bignami divisent les fièvres palustres en deux grands groupes : 1° fièvres qui prédominent en hiver et au printemps (quartes, tierces légères); 2° fièvres graves ou estivo-automnales comprenant les quotidiennes, les tierces graves, la plupart des subcontinues et des accès pernicieux. Les croissants seraient une des formes des parasites de ces dernières fièvres (2).
Les fièvres d'hiver sont toujours dans nos climats, voire même en Algérie et en Italie, des fièvres de rechute, il est donc difficile do comprendre comment on peut les attribuer à d'autres parasites qu'à ceux qui ont déterminé la première atteinte en été ou en automne; l'attribution des tierces légères à d'autres parasites que les tierces graves semble aussi peu défendable.
Mannaberg, en Autriche-Hongrie, a constaté 27 fois sur 30 la présence des croissants dans les fièvres pernicieuses (3).
Les auteurs qui croient à l'existence de plusieurs espèces d'hématozoaires du paludisme ne s'entendent, comme on voit, ni sur le nombre de ces espèces, ni sur leurs caractères, ni sur les rapports existant avec les types fébriles, il est cependant un point sur lequel ils s'accordent, c'est que les corps en croissant appartiennent à une autre espèce que les corps amiboïdes.
Quelle est la valeur des arguments fournis à l'appui de cette thèse?
Remarquons d'abord que nos connaissances sur l'espèce d'hématozoaires caractérisée par les corps en croissant se bornent à peu près aux croissants eux-mêmes; Grassi reconnaît que les croissants dérivent de petits éléments qui ne diffèrent pas sensiblement des formes très jeunes des autres espèces ; quant au mode de reproduction
(1) Grassi et Feletti, Accad. di scienze naturah in Catania, t. V, série 4, 1892.
(2) Marchiafava et Bignami, Sur les fièvres malariques estivo-automnales. Rome,
(3) Mannaberg, Onzième Conqrèsde médecine interne. Lcip/.ig, 1892.
ÉTIOLOGIE. 57
il n'est pas connu; ajoutons que les croissants se trouvent souveni clans le sang' en même temps que les corps amiboïdes attribués à d'autres espèces et que, chez un môme malade, on peut constater, lors d'une première atteinte de fièvre, des corps amiboïdes, et lors d'une rechute, des corps en croissant
Les croissants, a-t-on dit, ne se rencontrent que dans certaines formes cliniques du paludisme; c'est même là le principal argument qu'ont fait valoir les partisans de la pluralité des hématozoaires du paludisme.
Mais quand il s'agit de spécifier les formes cliniques qui relèvent des corps en croissant, les divergences sont nombreuses. Marchiafava et Bignami attribuent aux parasites en question les tierces eslivoautomnales et la plupart des continues et des accès pernicieux, tandis que, d'après Grassi et Feletti, toutes les tierces et la plupart des pernicieuses sont produites par des hémamibes qui n'ont rien de commun avec les croissants. Pour Marchiafava et Bignami, il y a moins de différences entre les parasites de la tierce d'hiver et de printemps et ceux de la quarte, qu'entre les parasites des tierces d'hiver et de printemps et des tierces estivo-automnales, ce qui s'accorde mal avec les opinions émises par Golgi, P. Canalis et d'autres observateurs.
Un grand nombre de faits démontrent que les croissants peuvent exister dans des fièvres régulières : quotidiennes, tierces ou quartes, aussi bien que dans les intermittentes irrégulières, dans les continues et dans les pernicieuses.
Cent trente-six malades, dans le sang desquels j'ai constaté la présence des croissants, se répartissent ainsi qu'il suit au point de vue clinique .
Quotidiennes 47
Tierces 13
Quartes 2
Intermittentes irrégulières 2
Intermittentes de type indéterminé (1 ) 42
Continues 10
Accidents pernicieux 13
Cachexie sans fièvre 7
Le chiffre des quartes qui figurent à ce tableau est très faible, mais il faut dire qu'en Algérie j'ai recueilli seulement 7 observations de quartes contre 223 de quotidiennes et 81 de tierces.
Les croissants s'observent souvent chez les malades atteints d'accidents pernicieux; je les ai notés 13 fois sur 18, soit dans 72 p. 100
(1) Presque toujours le type de la fièvre n'a pas pu être déterminé parce que la quinine a été administrée après le premier accès de fièvre.
58 A. LAVERAN. — PALUDISME.
des cas ; mais on ne saurait en conclure qu'ils sont la cause des accidents pernicieux.
En effet : 1° la présence de ces éléments n'est pas constante dans les fièvres pernicieuses ; 2° on les trouve fréquemment chez des malades qui n'ont jamais eu d'accidents pernicieux, malgré de nombreuses rechutes. Sept malades sont notés dans ma statistique comme cachectiques sans fièvre pendant la durée du séjour à l'hôpital.
Depuis le début de mes recherches, j'ai été frappé de ce fait que les croissants se rencontrent surtout chez les cachectiques, la cachexie pouvant d'ailleurs se produire lentement, à la suite d'une série de rechutes de fièvre, ou rapidement, à la suite de quelques accès graves (cachexie aiguë).
Cette relation a été confirmée par les travaux de Councilman, de W. Osier et de James.
J'ai constaté la présence des croissants 120 fois dans les six derniers mois de l'année et 16 fois seulement dans les six premiers. Les mois les plus chargés sont : novembre, octobre et décembre.
En Algérie on reste quelquefois pendant plusieurs mois sans observer les croissants; lorsqu'arrive le mois d'octobre, les cas dans lesquels on note leur présence se multiplient tout à coup (1).
On comprend que Marchiafava et Bignami aient été amenés à établir un rapport entre les croissants et les fièvres estivo-automnales, mais en examinant les choses de plus près, on arrive à cette conclusion que l'influence saisonnière n'est qu'apparente.
Si l'on demande aux malades dans le sang desquels on trouve des croissants aux mois d'octobre, de novembre ou de décembre, quand ils ont eu la première atteinte de fièvre, on apprend que c'est de juin à octobre (je parle de l'Algérie), c'est-à-dire qu'en remontant à l'époque de l'invasion, les cas se répartissent sur toute la saison endémo-épidémique.
Tous ceux qui ont exercé en Algérie savent que c'est aux mois d'octobre, de novembre et de décembre qu'on observe surtout la cachexie palustre, chez les malades affaiblis par des rechutes successives de fièvre et parla persistance des chaleurs; c'est la fréquence de la cachexie à cette époque de l'année qui me paraît expliquer la fréquence des corps en croissant. A partir du mois de décembre, grâce à l'abaissement de la température, l'état des malades s'améliore.
En somme, les croissants ne sont pas particuliers à telle ou telle forme ; on peut dire seulement qu'ils se rencontrent fréquemment chez les cachectiques, et par suite dans les fièvres graves d'automne qui se produisent souvent chez les cachectiques ; leur présence est beaucoup plus rare dans les continues du début de la période endémo-épidémique qui sont souvent des fièvres de première invasion.
(1) Arnaud, Soc. de biol., 2 avril 1892.
ETIOLOGIE. 59
Plusieurs observateurs, en tête desquels il faut citer : Gualdi, Antolisei, et Angelini, ont essayé de démontrer expéi'imentalement que les corps en croissant produisaient toujours certaines variétés de fièvres. Quelques-uns des résultats fournis par les injections, à des individus indemnes de paludisme, de sang renfermant des corps amiboïdes ou des croissants, sont très peu favorables à la doctrine de la pluralité des parasites du paludisme. C'est ainsi que l'injection du sang de quarte a donné lieu dans un cas à une fièvre continue d'abord, puis irrégulière; lors d'une rechute, on signale l'apparition de corps en croissant (1).
Di Mattei et Calandruccio, plus heureux, auraient toujours réussi à reproduire, chez les individus inoculés, le type de la fièvre du malade ayant fourni le sang (2).
L'unité du paludisme au point de vue clinique et anatomo-pathologique paraît évidente, et a priori on pouvait dire que, bien probablement, les accidents palustres étaient dus à un seul et même parasite. Assurément la gravité des formes varie beaucoup suivant les pays, la répartition des types est différente, mais partout, sur les rives du Danube et sur les côtes de la Hollande, comme en Algérie, au Mexique ou aux Indes, les fièvres palustres, les fièvres à quinquina, forment une entité morbide parfaitement caractérisée. Dans tous les pays palustres on retrouve aussi l'hématozoaire sous ses différentes formes; les corps en croissant ont été vus à côté des corps amiboïdes en Algérie, en Tunisie, en Italie, en Russie, en Autriche-Hongrie, en Allemagne, aux États-Unis, au Mexique, à Cuba, aux Indes, je les ai retrouvés dans le sang des malades qui avaient contracté la fièvre à Madagascar, à la Guyane, au Tonkin, au Sénégal et sur un grand nombre d'autres points du globe.
Les fièvres palustres changent souvent de type chez un même malade ; les continues se transforment en quotidiennes ou en tierces, les types quotidien, tierce ou quarte peuvent alterner, et les accidents pernicieux peuvent compliquer toutes ces fièvres; s'il existait plusieurs parasites du paludisme, il faudrait donc admettre que ces parasites coexistent sur tous les points du globe où règne le paludisme et que le plus souvent ils donnent naissance à des infections mixtes.
L'existence d'un parasite unique, mais polymorphe qui semble ressortir des enseignements de la clinique, s'accorde très bien avec les notions que nous possédons sur les parasites voisins de l'hématozoaire du paludisme.
La plupart des observateurs classent cet hématozoaire parmi les sporozoaires ; or, on sait que le polymorphisme est commun dans l'histoire de ces êtres; on trouve chez différents animaux, notamment
(1) Gualdi et Aktolisei, Uiforma medica, nov. 1889.
(2) Gkassi et Fei.etti, op. cil. — E. m Mattei, Contribution à l'étude de l'intcction malarique expérimentale. Turin, 1895.
60 A. LAVERAN. — PALUDISME.
chez les oiseaux, des hématozoaires qui ont une grande analogie avec riiématozoaire du paludisme et qui, comme lui, se présentent sous différents aspects.
Si le parasite est unique, quelle est la relation qui existe entre les différentes formes décrites ci-dessus ?
Les corpuscules hyalins, non encore pigmentés, qui forment de petites taches claires sur les hématies, représentent la forme embryonnaire du parasite ; peu à peu ces corps s'accroissent et leur volume finit par égaler ou même dépasser un peu celui des hématies : en même temps le nombre des grains de pigment augmente ; ces éléments qui sont doués de mouvements amiboïdes vivent à l'état de liberté dans le sérum du sang ou adhèrent aux hématies aux dépensdesquelles ils se nourrissent et qui leur fournissent le pigment. Les llagella se développent à l'intérieur des corps sphériques et, à un moment donné, ils deviennent libres.
Les corps segmentés représentent une des formes de reproduction des corps sphériques.
L'interprétation des croissants est plus obscure, mais la relation de ces éléments avec les corps sphériques et avec les flagella ne paraît pas douteuse.
Plusieurs hypothèses ont été émises à ce sujet.
Baslianelli et Bignami ont décrit ces éléments comme des formes stériles, dégénérées, d'une hémamibe (1).
Pour T. Coronado, ce sont des kystes vides, affaissés, après sortie des flagella (2).
D'après Mannaberg (3), chaque corps en croissant est formé par la conjugaison ou syzygie de deux petits éléments amiboïdes qui s'enkystent pendant cette phase de leur existence (3).
A l'appui de cette thèse, Mannaberg invoque l'existence d'une en veloppe kystique qui paraît démontrée en effet, celle d'une cloison transversale à la partie moyenne des croissants, la disposition des granulations pigmentaires en deux groupes, enfin la segmentation des croissants qui, d'après lui, se ferait souvent par le milieu.
Il me paraît évident que les corps en croissant ne sont pas des kystes vides, affaissés après sortie des flagella. On peut examiner longtemps des corps sphériques d'où se sont échappés des flagella, sans leur voir prendre la forme en croissant ; on peut voir, au contraire, des croissants se transformer en corps sphériques d'où s'échappent des flagella ; enfin nous avons vu plus haut qu'on pouvait quelquefois suivre les phases successives du développement des croissants dans les hématies.
La transformation des croissants en corps sphériques pouvant
(1) Bastianelli et Bignami, Biforma medica, 1890.
(2) T. ConoNADO, Centralhl. f. Bakt., 1S92, p. 205.
(3) Mannaberg, Onzième Conrjrès de méd. int.. 1S92.
ÉTIOLOGIE. 61
donner des flagella, leur persistance 1res grande dans le sang de certains malades et les accidents qu'ils occasionnent ne s'accordent pas avec l'opinion qui voudrait faire de ces éléments des formes stériles et dégénérées du parasite du paludisme. On ne trouve souvent que des corps en croissant dans le sang de malades qui ont des accidents palustres très bien caractérisés et ces éléments se rencontrent avec une fréquence remarquable dans les formes les plus graves du paludisme, dans les accès pernicieux. Tant que les croissants persistent dans le sang d'un malade, on peut dire qu'une rechute de fièvre est imminente.
L'existence d'une membrane d'enveloppe qui paraît indiscutable ne prouve nullement que deux éléments parasitaires soient réunis dans chaque corps en croissant ; je n'ai réussi à constater ni la cloison transversale dont parle Mannaberg, ni la disposition spéciale du pigment qu'il décrit, ni la segmentation des corps en croissant par le milieu
Les petits corps sphériques à contours nets qui paraissent être l'origine des croissants, ne sont pas en général réunis au nombre de deux dans une même hématie ; le plus souvent chaque hématie n'eu renferme qu'un. Le fait que les croissants se transforment en corps ovalaires et en corps sphériques, fait facile à constater et parfaitement établi, est aussi en désaccord avec l'opinion de Mannaberg; si chaque croissant se composait de deux éléments associés avec une cloison intermédiaire, comment ces éléments pourraient-ils se fondre en un seul élément sphérique?
Si je conteste qu'il y ait, dans chaque corps en croissant, réunion de deux éléments parasitaires, j'admets volontiers avec Mannaberg que les croissants représentent des formes enkystées de l'hématozoaire du paludisme. Ce parasite se trouverait dans le sang sous deux formes principales :
1° Corps amiboïdes de différents volumes, libres dans le sérum ou accolés aux hématies;
2" Corps enkystés dans les hématies, présentant d'abord la forme sphérique, puis la forme en croissant. Nous avons vu plus haut que l'enkystement des éléments parasitaires dans les hématies expliquait bien cette forme singulière en croissant; l'existence d'une membrane kystique semble d'ailleurs indiscutable.
Les modifications de l'hématozoaire du paludisme se comprennent d'autant mieux que ce parasite vit dans un milieu dont la composition est variable ; le sang d'un cachectique est très différent, au point de vue du nombre et de la résistance des hématies, de la composition du sérum et de l'activité des leucocytes, du sang d'un malade qui, arrivé récemment dans les pays palustres, est atteint de fièvre pour la première fois ; nous avons vu que les croissants se rencontraient presque toujours chez des malades cachectiques ou du moins fortement anémiés; il me semble facile de comprendre
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que, dans ce cas, riiématozoaire puisse évoluer aulremenl que chez des malades dont le sang n'a pas encore subi d'altérations profondes ; sa présence sous forme de corps amiboïdes dans le sang de ces derniers malades provoque une vive réaction et les parasites qui deviennent la proie des leucocytes ou qui sont détruits par la quinine, n'ont pas le temps de s'enkyster ; au contraire, chez l'individu cachectique, les parasites se développent sans rencontrer les mômes obstacles, le sang appauvri se laisse envahir plus facilement et les parasites s'enkystent.
A la vérité, on rencontre quelquefois les croissants chez des malades qui disent avoir la fièvre depuis peu de jours, mais il ne faut pas confondre l'invasion de la fièvre avec le moment de l'infection ; le paludisme a souvent une période de latence plus ou moins longue, et il est très probable que, chez les malades en question, les parasites existaient déjà depuis quelque temps dans le sang, lorsque lafièvrea éclaté.
IMarchiafava ei Bignami font remarquer, dans leur travail sur les fièvres estivo-automnales,que les croissants s'observent souvent chez des malades qui n'ont pas été soumis à la médication quinique ; j'ai constaté le même fait, notamment chez les malades atteints de fièvre de première invasion dont le sang renfermait des croissants ; ces malades n'avaient pas pris de quinine ou en avaient pris à très petite dose. L'administration de la quinine arrête l'évolution des parasites et empêche les corps amiboïdes de s'enkyster; par contre, les parasites arrivés à l'état de corps en croissant résistent beaucoup mieux à la quinine qu'à l'état de corps amiboïdes. Ce fait, qui a été vérifié par un grand nombre d'observateurs, est bien en rapport avec l'idée d'un enkystement ; on comprend que les éléments parasitaires enkystés soient protégés par leur enveloppe contre l'action de la quinine, beaucoup mieux qu'à l'état amiboïde.
Les parasites enkystés (croissants) peuvent rester pendant assez longtemps latents; ils peuvent aussi reprendre tout à coup leur activité, on les voit alors se transformer en corps sphériques et donner naissance à des flagella, comme les corps amiboïdes.
En résumé, je crois que le parasite du paludisme se développe d'abord dans le sang sous la forme de petits corps amiboïdes qui vivent à l'état libre ou qui adhèrent aux hématies ; en général le développement de ces éléments provoque une réaction vive, on est obligé d'intervenir et de donner la quinine; dans ces conditions, l'hématozoaire n'arrive pas à sa phase d'enkystement; au contraire, chez les cachectiques, l'économie, habituée à la présence des parasites, réagit peu, l'hématozoaire peut parcourir toutes ses phases, pénétrer dans les hématies et s'enkyster, d'autant plus que, le malade n'ayant pas daccès violents, on tarde beaucoup plus à lui faire prendre de la quinine.
ETIOLOGIE. 63
g. Hématozoaires analog-ues à riicniatozoaire du paludisme chez les animaux. — On observe, chez bon nombre d'animaux, des hématozoaires dont quelques espèces ont une grande analogie avec l'hématozoaire du paludisme.
jaulc et Ray Lankester ont décrit un hématozoaire de la grenouille [Rana esculenta) qui se rencontre dans les hématies sous la forme d'un corps allongé, à côté du noyau, ou bien à l'état libredans le plasma ; le parasite présente dans ce dernier cas des mouvements t'rès vifs [Drepanidium ranariim).
Dans le sang des lézards [Lacerta viridis.Lacerla agilis) on trouve fréquemment des hématozoaires inclus dans les hém^aties ou bien à l'état libre; le parasite a l'aspect d'un vermicule dont les extrémités sont effilées et qui mesure de 10 à 15 [jl de long ; l'hémocytozoon du lézard est animé parfois d'un mouvement rudimenlaire consistant en une flexion dans le sens de la courbure normale suivie d'un redressement brusque. (Danilewsky et Chalachnikow.)
Le sang de la tortue des marais renferme souvent aussi des parasites libres ou inclus dans les hématies. Ces parasites qui ont été décrits pour la première fois par Danilewsky en 1884, se présentent d'abord sous l'aspect de petites taches claires, arrondies ou oblongues, à côté du noyau de l'hématie, puis sous la forme d'un vermicule cylindrique effdé à ses extrémités qui, arrivé à son développement complet, devient mobile et s'échappe de l'hématie.
Certains hématozoaires des oiseaux, décrits par Danilewsky, se rapprochent des hématozoaires du paludisme à ce point que quelques observateurs, parmi lesquels Danilewsky, Grassi et Feletti admettent qu'il y a identité.
Ces hématozoaires ont été trouvés dans le sang d'un grand nombre d'oiseaux : geai, hibou, chouette, pigeon, corneille, tourterelle, alouette, moineau, pinson, etc., j'ai pu les étudier pour ma part dans 'e sang du geai, de l'alouette, du pinson et du pigeon.
Ces parasites se rencontrent le plus souvent à l'état d'inclusion dans les hématies. L'hématozoaire, à son premier degré de développement, forme dans les hématies, qui ont conservé d'ailleurs leur aspect normal, de petites taches claires, arrondies ou allongées. Une même hématie peut renfermer deux ou trois de ces éléments. Les grains de pigment, au nombre d'un ou deux seulement dans les plus petits éléments parasitaires, ne tardent pas à se multiplier.
L'hématozoaire, en se développant, déforme plus ou moins l'hématie qui le renferme et refoule le noyau. Souvent l'hématozoaire prend une forme allongée; il a alors l'aspect d'un vermicule, arrondi ou effilé à ses extrémités, dont le grand axe est souvent parallèle au grand axe de l'hématie. Chez l'alouette, j'ai constaté quelquefois la disparition du noyau de l'hématie malade, mais en général c'est le noyau qui résiste le plus longtemps et on le retrouve souvent à côté
A. LAVERAN.
PALUDISME
de l'hématozoaire, alors que le reste de rhématie a disparu (/, /, /V, ïig. 7). Arrivé à son complet développement, l'hématozoaire devient libre et prend une forme ovalaire ou sphérique; en même temps apparaissent fréquemment des mouvements qui font défaut pendant la période endoglobulaire : les grains pigmentés sagitent, le corps
Fig. 7. — Hématozoaires de l'alouette.
a, b, c, Hématies avec de petits corps spiiériques pigmentés. — d, Hématie renfermant un corps sptiérique en voie de segmentation. — e, f, g, h. Hématies avec des corps cylindriques à différents degrés de développement. — /, Corps cylindrique devenu libre avec le noyau de l'hématie qui le renfermait. — j, k, Corps cylindriques se transformant en corps sphériques, on voit encore à côté le noyau des hématies qui renfermaient ces corps. — /, Corps sphérique libre entièrement développé. — m, Corps sphérique avec trois flagella. — n, Flagellum libre.
sphérique présente un mouvement oscillatoire rapide et des flagella se montrent sur les bords (m, fig. 7). Ces flagella dont j'ai constaté la présence dans le sang de l'alouette, du pinson et du pigeon, ont une grande analogie avec les flagella de l'hématozoaire du paludisme; au bout de quelques minutes ils se détachent et deviennent libres.
Danilewsky a signalé la présence de corps en rosace dans le sang de certains oiseaux; je n'ai observé ces éléments que très rarement dans le sang des oiseaux {d, fig. 7).
L'analogie de ces hématozoaires des oiseaux avec l'hématozoaire du paludisme est frappante, mais cette analogie n'implique pas l'identité.
Au point de vue morphologique on peut relever des différences, mais ce qui sépare surtout ces parasites, c'est que l'action pathogène et fébrigène des hématozoaires des oiseaux n'est pas démontrée.
Les hématozoaires décrits ci-dessus s'observent chez des oiseaux provenant de régions non palustres ; je dois dire cependant que je n'ai pas réussi à les trouver chez les pigeons d'origine française, tandis que je les ai rencontrés assez souvent chez les pigeons d'origine italienne.
ETIOLOGIE. 65
Ces hématozoaires ne donnenl lieu, en gc^néral, chezles animauxqui en sont porteurs, à aucun trouble apparent, mais ce n'est pas là une règle absolue. Danilewsky a constaté que les animaux dans le sang desquels on trouve des corps segmentés sont souvent malades.
Lorsque les hématozoaires existent en grand nombre dans le sang de l'alouette et du pinson, il n'est pas très rare de voir ces animaux mourir, alors même que le sang ne renferme pas de corps segmentés.
Si les hématozoaires des oiseaux étaient identiques à ceux du paludisme, on devrait réussir à inoculer ces derniers parasites à des oiseaux, en leur injectant du sang palustre, or jusqu'ici cette expérience n'a donné que des résultats négatifs. En 1889 et 1890 j'ai injecté à plusieurs reprises dans les vaisseaux du geai, du sang palustre renfermant des éléments parasitaires caractéristiques, notamment des corps sphériques à leurs divers degrés de développe-* ment ; le résultat de ces expériences a été négatif.
Celli et Sanfelice ont inoculé sans succès du sang palustre à différents oiseaux : pigeons, tourterelles, chouettes. Ces observateurs n'ont réussi à inoculer les hématozoaires que lorsqu'ils opéraient d'espèce à espèce, de pigeon à pigeon par exemple ; chez le pigeon, l'inoculation faite le plus souvent dans l'intérieur du poumon a réussi trois fois sur six.
Di Mattei, Grassi et Feletti n'ont eu que des résultats négatifs, même dans les inoculations pratiquées entre animaux de môme espèce.
Les saisons ont une grande influence sur les hématozoaires des oiseaux comme sur l'hématozoaire du paludisme. Au printemps et en été, j'ai observé souvent chez le pinson et chez l'alouette des hématozoaires à développement rapide, entraînant parfois la mort des animaux qui en étaient porteurs; en hiver, le nombre des animaux malades diminue notablement et dans cette saison je n'ai guère rencontré que les formes à développement lent (corps endoglobulaires, peu de corps sphériques libres et de flagella) qui réagissent peu sur l'organisme.
Celli et Sanfelice ont constaté que la quinine, si efficace contre l'hématozoaire du paludisme, est sans action sur les hématozoaires similaires des oiseaux, ce qui fournit un nouvel argument en faveur de la non identité de ces parasites.
L'inoculation du sang d'oiseau à l'homme parait dangereuse, à cause du volume des hématies de l'oiseau ; di Mattei a trouvé cependant un sujet qui s'est prêté à celte opération; di Mattei a injecté dans les veines de cet individu un centimètre cube de sang de pigeon infecté; le résultat de l'expérience a élé négatif.
Ces hématozoaires des oiseaux, bien qu'ils ne semblent pas pouvoir être identifiés à l'hématozoaire du paludisme, n'en présentent pas moins un grand intérêt à cause de leur analogie avec ce dernier
Traiti'î de médecine. III. — S
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parasite. On peut espérer qu'on réussira, en les étudiant, à résoudre quelques-uns des problèmes encore obscurs relatifs à l'évolution de ces êtres.
D'après Th. Smith et Kilborne, la fièvre des bœufs du Texas serait due à un hématozoaire endoglobulaire (1). Cet hématozoaire se présente sous la forme de petits corps sphériques ou allongés (en larme), souvent associés par deux dans l'intérieur d'une même hématie; il n'est pas pigmenté; une tique jouerait un grand rôle dans la propagation de la maladie. La fièvre des bœufs du Texas fournit donc un nouvel exemple d'une maladie générale endémoépidémique due au développement de protozoaires dans le sang.
h. Examen da sang:. Procédés de conservation et de coloration des hématozoaires. — L'examen du sang doit être fait pendant les accès de fièvre et autant que possible au début des accès. Dans l'intervalle des accès il arrive souvent que les hématozoaires disparaissent du sang péripiiérique, surtout si les malades sont soumis à la médication quinique • les corps en croissant résistent plus longtemps que les autres éléments à cette médication.
L'étude du sang frais et pur est particulièrement intéressante ; on prépare des lames porte-objet et des lamelles couvre-objet bien propres, on pique avec une épingle flambée le doigt du malade dont on se propose d'examiner le sang, on recueille une goutte de sang sur une lame porte-objet, on la recouvre avec une lamelle et si la goutte de sang est un peu grosse on a soin de presser légèrement sur la lamelle et d'absorber sur les bords le sang en excès, de façon à obtenir une préparation de sang très mince ; lorsque les hématies se mettent en piles, les hématozoaires sont très difficiles à voir; il faut obtenir des préparations dans lesquelles les hématies se mettent à plat.
Pour les observations ordinaires, il est inutile de border à la paraffine ; le sang qui se coagule sur les bords des préparations, au contact de l'air, forme une occlusion suffisante.
La préparation est examinée avec un grossissement de 300 à 400 diamètres. Je me sers ordinairement de l'oculaire 1 et des objectifs à sec n° 8 ou 9 de Verick. C'est seulement dans ces préparations de sang frais qu'on peut observer les éléments parasitaires sous leurs formes les plus caractéristiques : corps sphériques présentant des mouvements amiboïdes, flagella animés de mouvements très vifs et très variés, adhérents à des corps sphériques ou libres.
Les corps en croissant et les corps sphériques se voient bien sur des préparations obtenues par un des procédés qui suivent.
La dessiccation rapide et la fixation par la chaleur des éléments aormaux et parasitaires est un excellent moyen de préparation du
(l) Th. Smith et Kilborne, Rech. sur la fièvre du Texas. Washington, J893. — A Khogius et O. von Hellens, Arch. de méd. expérim., 1894, p. 353.
ETIOLOGIE. 67
snng palustre. Une goutte de sang est étalée en couche mince entre deux lamelles couvre-objet bien propres, les lamelles sont ensuite séparées, séchées rapidement à l'air, puis passées trois fois dans la llamme d'une lampe à alcool.
La chaleur qui altère profondément les globules rouges dans le sang frais et liquide, fixe au contraire très exactement ces globules dans leur forme, lorsque le sang est déjà desséché.
Le sang desséché se conserve longtemps; on distingue très bien sur ces préparations montées à sec, quelques-uns des éléments parasitaires ; les corps en croissant notamment se montrent avec le même aspect que dans le sang frais.
Le sang desséché peut être soumis aux différents réactifs colorants; il est bon, pour fixer les hématies dans leur forme, plus fortement encore qu'elles ne l'ont été par la chaleur, de faire agir sur le sang desséché un mélange d'alcool et d'éther à parties égales.
Parmi les réactifs colorants, le bleu de méthylène seul ou associé à l'éosine, le violet de gentiane et l'hématoxyline sont ceux qui donnent les meilleurs résultats.
Pour obtenir la coloration avec le bleu de méthylène on verse sur la lamelle recouverte de sang desséché, quelques gouttes d'une solution aqueuse concentrée de bleu de méthylène ; au bout de trente secondes, on lave à l'eau distillée et on sèche la préparation qui est montée à sec ou dans le baume. Les éléments parasitaires prennent dans ces préparations une teinte bleue plus pâle que celle des noyaux des leucocytes, les hématies conservent leur couleur normale.
En faisant agir sur le sang une solution aqueuse d'éosine, avant d'employer la solution de bleu de méthylène, on obtient une double coloration; les hématies sont colorées en rose, les éléments parasitaires et les noyaux des leucocytes en bleu; dans le sang des oiseaux les noyaux des hématies se colorent également en bleu. Ces préparations sont montées dans le baume du Canada.
J'ai obtenu de meilleurs résultats en faisant agir successivement l'éosine et le bleu de méthylène, qu'en me servant du mélange de bleu de méthylène et d'éosine qui a été conseillé par Chenzinsky et par liochsinger.
Pour l'étude des corps sphériques de petit volume adhérents aux hématies, le violet de gentiane donne d'assez bons résultats ainsi que le violet dahlia; si l'on emploie une solution concentrée de ces matières colorantes, il faut avoir soin de la laisser quelques secondes seulement en contact avec le sang et de laver ensuite avec soin. Il importe, en effet, que les hématies ne se colorent pas ou ne se colorent du moins que très légèrement, de façon à rester bien distinctes des éléments parasitaires.
Sur les préparations colorées à l'aide des violets dahlia ou de jçentiane, on distingue mal les grains de pigment des éléments para-
A. LAVERAN. — PALUDISME.
sitaires, ce qui est un inconvénient ; les grains de pigment se voient bien, au contraire, sur les préparations colorées au moyen du bleu de méthylène. L'hématoxyline alunée (formule de Latteux) donne aussi de bons résultats.
Pour la coloration des noyaux des éléments parasitaires, Romanowsky a employé le procédé suivant : le sang desséché et flambé sur des lamelles couvre-objet est mis à l'étuve sèche, à la température de 105 à 110", pendant une heure environ. Les lamelles sont ensuite plongées dans un mélange colorant composé ainsi qu'il suit : solution aqueuse saturée de bleu de méthylène, deux volumes; solution aqueuse d'éosine à 1 p. 100 cinq volumes. Ce mélange doit être préparé fraîchement; on y laisse les lamelles pendant une heure au moins ; on peut les y laisser pendant vingt-quatre heures, mais alors il faut laver avec beaucoup de soin les lamelles.
Mannaberg a conseillé comme fixatif une solution d'acide picrique additionnée d'acide acétique et comme colorant l'hématoxyline.
Sur les préparations simplement colorées au bleu de méthylène, les noyaux des corps sphériques se dessinent sous la forme de corps arrondis incolores.
Sur les préparations de sang palustre ou de sang d'oiseau colorées fortement avec le violet de gentiane, on arrive quelquefois à distinguer les flagella (Sacharof), mais l'étude des flagella dans ces préparations conservées est beaucoup moins intéressante que celle •des flagella vivants et mobiles du sang frais.
/. L'hématozoaire décrit ci-dessus est l'ag-ent pathog-ènc du paludisme. — Il ne paraît pas douteux que l'hématozoaire décrit ci-dessus soit l'agent pathogène du paludisme.
Ce parasite a été retrouvé dans tous les pays chez les malades atteints de paludisme, avec les mômes caractères, et il n'a jamais été rencontré chez des sujets sains ou atteints de maladies étrangères au paludisme.
Avant la découverte de l'hématozoaire, la présence de pigment dans le sang palustre ou mélanémie était considérée comme la lésion la plus caractéristique du paludisme, mais on ne s'expliquait pas pourquoi cette lésion se produisait dans le paludisme et non dans d'autres maladies fébriles. Aujourd'hui nous savons que la mélanémie est la conséquence du développement des hématozoaires et il paraît logique d'en conclure que les hématozoaires qui produisent la mélanémie, c'est-à-dire la lésion la plus caractéristique du paludisme donnent lieu également aux troubles qui caractérisent cette maladie.
Sous l'influence delà médication quinique,les hématozoaires disparaissent en même temps que guérit la fièvre, preuve importante de la relation de cause à effet qui existe entre ces parasites et les accidents du paludisme. Les corps en croissant résistent plus long-
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temps que les autres éléments mais ils finissent, eux aussi, par disparaître.
Vinoculabilité du paludisme d'homme à homme par injection intraveineuse du sang renfermant des hématozoaires, constitue un dernier et très puissant argument en faveur du rôle pathogônique de ces parasites.
Dès 1881 j'avais dit que le paludisme devait être inoculable d'homme à homme et j'avais indiqué les conditions de réussite de cette expérience qui a été faite par Mariotti et Ciarocchi, Marchiafava et Celli, Gualdi, Antolisei et Angelini. Les expériences antérieures de Dochmann et de Gherardt sur l'inoculation du paludisme ne sont pas absolument probantes; la plupart des observateurs qui ont essayé de répéter ces expériences en se servant des procédés indiqués par Dochmann et Gherardt n'ont obtenu que des résultais négatifs; au contraire l'inoculation intraveineuse que j'avais conseillée réussit presque toujours; on voit apparaître les hématozoaires dans le sang de l'individu inoculé, en même temps que se produisent les manifestations cliniques caractéristiques du paludisme (1). Nous devons ajouter cependant que Calandruccio et di Mattei ont obtenu des résultats positifs en injectant le sang palustre dans le tissu conjonctif.
Les accès de fièvre apparaissent huit 5 dix jours après l'inoculation, ce qui fournit une indication précise sur Vincnbafion du palu disme, indication qui concorde avec bon nombre de faits d'observation.
J. Comment se fait rinfectioii. — Nous ignorons encore ^ous quelle forme le parasite du paludisme vit dans le milieu extérieur et comment il pénètre dans l'économie.
Cette lacune dans l'histoire de l'hématozoaire du paludisme qui serait très grave s'il s'agissait d'un schizophyte, surprend moins quand on songe que ce parasite appartient aux sporozoaires; l'histoire du développement de ces protozoaires est en effet très obscure, nous ne savons pas les cultiver, comme nous faisons des schizophytes. Tous les essais de culture de l'hématozoaire du paludisme sur des milieux arlillciels ou môme dans le sang retiré des vaisseaux ont échoué jusqu'ici. Il paraît probable que l'hématozoaire du paludisme existe dans les milieux palustres à l'état de parasite de quelque animal ou de quelque, plante. J'ai émis l'hypothèse que les moustiques jouaient un rôle dans la propagation du paludisme comme dans celle de la filariose.
(1) Consulter ii ce sujet : Dochma.-w, Virchow's u. Hirsch's Jahresb., 1880. — C. GEHnAnnx, Zeilschr far Min. Med., Bd.VlI, p. 372. — Mariotti et Ciauocchi, Lo Speritnentale, 1884, t. L]\', fasc. XII. — X'AncuiAj'AVA et Ciîi.li, Annali di arp-icollura, 1885. Chassin, Th. de Paris, 18S5. — T. Gualpi et Antoi.iski, Acad. de met/ecine. Roir.e,1889. — Antolisei, Guai-t>t et Angklim, Ri forma med., 1889. — Di Mattki, Riforma med., .30 mai i/'A)!. — Bl-in, Charilè Annnlcn, 1891 et Centralbl. fur Bakler.. 189'J, p. 203. — iÎAC,.i;Li,i, V--' ConQrès Soc. iUd. de mèd. inl. Rome, 1«92.
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Les moustiques abondent en effet dans toutes les localités où règne le paludisme et il n'est pas douteux que les moustiques qui sucent le sang d'individus atteints de fièvre palustre, sucent en même temps des hématozoaires, mais nous ne savons pas ce que deviennent les parasites dans le corps des moustiques d'abord, puis dans le milieu extérieur.
On admet généralement que l'infection se fait par l'air, si bien que le mot malaria (mal'aria) est devenu synonyme de paludisme.
Des faits nombreux tendent à démontrer que l'infection peut se faire aussi par l'eau potable.
On a constaté à plusieurs reprises que, dans une même localité, des individus vivant dans des conditions identiques, mais faisant usage pour la boisson d'eaux de provenance différente, étaient, les uns atteints dans une forte proportion, les autres épargnés par les fièvres palustres.
Dans certaines localités autrefois insalubres, il a suffi de mettre à la disposition des habitants une eau pure, à la place de l'eau stagnante qui servait primitivement à la boisson, pour voir les fièvres palustres disparaître.
Les voyageurs qui parcourent des contrées malsaines réussissent souvent à se préserver des fièvres en ne buvant que de l'eau bouillie, tandis que les personnes qui ne prennent pas cette précaution sont atteintes dans une forte proportion.
Salomone Marino a fait ingérer à vingt-cinq individus qui se trouvaient dans une localité saine de l'eau puisée dans des localités palustres (1). Chez les individus sains et robustes cette ingestion n'a provoqué que quelques nausées ; chez les individus plus délicats on a observé des troubles gastro-intestinaux ; les individus atteints de maladies chroniques ont eu de la fièvre qui disparaissait avec la cessation de l'emploi de l'eau suspecte ; enfin les malades qui avaient eu antérieurement la fièvre eurent des rechutes et on vit les hémazoaires réapparaître dans le sang.
De ce qu'un individu sain peut boire impunément de l'eau provenant de localités palustres, on ne peut pas conclure que cette eau ne contient pas le germe du paludisme ; pour contracter le paludisme, comme pour contracter la plupart des autres maladies, il faut une prédisposition et les résultats de l'expérience auraient été peut-être différents sur des sujets affaiblis et surmenés.
La question du mode de pénétration de l'hématozoaire du paludisme dans l'organisme ne pourra sans doute être résolue que lorsqu'on aura réussi à découvrir sous quelle forme ce parasite se trouve dans le milieu extérieur ; c'est à résoudre cette question que devraient tendre aujourd'hui les efforts de tous les observateurs. La marche à
(1) Salomone Marino, Sicilia inedica, 1891, p. 108.
suivre me paraît devoir être celle-ci: au lieu de rechercher directement dans l'eau, dans l'air ou dans le sol des localités marécageuses, comme on l'a fait si souvent en vain, le parasite du paludisme, il faut étudier les hématozoaires voisins de l'hématozaire du paludisme et en particulier les hématozoaires des oiseaux, instituer des expériences sur ces parasites et tâcher de découvrir comment les oiseaux contractent celte maladie parasitaire. Les hématozoaires du paludisme se propagent très probablement de la même manière que ces hématozoaires des oiseaux.
FORMES CLINIQUES. — Il est indispensable, pour mettre un peu d'ordre dans la description des formes cliniques du paludisme, d'adopter une division de ces formes, c'est pourquoi je m'occuperai successivement de la fièvre intermittente, de la continue palustre, des accidents pernicieux et de la cachexie palustre, en faisant remarquer que ces manifestations du paludisme peuvent se combiner entre elles de bien des manières, et que, entre les types bien caractérisés, rentrant exactement dans l'une de ces divisions, il existe des formes intermédiaires très nombreuses. Les accès prolongés et subintrants établissent une transition naturelle de l'intermittente à la continue palustre; do rnêne, entre les fièvres intermittentes ou les continues simples et les accès pernicieux, on trouve des fièvres graves que l'on peut arbitrairement classer dans l'un ou l'autre groupe; il est très difficile de dire à quel degré d'affaiblissement et d'anémie commence la cachexie; enfin la cachexie s'accompagne presque toujours de rechutes de fièvre intermittente, parfois même elle se complique d'accès pernicieux.
J'étudierai successivement :
1° Les fièvres à forme intermittente régulière ou irrégulière;
2° Les continues palustres ;
3° Les accès dits pernicieux;
4° Les fièvres dites larvées;
5° La cachexie palustre.
1° Fièvre intermittente. — C'est de beaucoup la manifestation clinique la plus commune du paludisme qui, à cause de cela, est souvent désigné sous le nom de fièvre intermittente. Cette synonymie, &ssez exacte dans nos pays tempérés, devient tout à fait inexacte quand on étudie le paludisme dans les pays chauds ; les continues palustres sont très fréquentes dans ces pays et le médecin qui ne connaîtrait du paludisme que la fièvre intermittente serait exposé à commettre des erreurs très préjudiciables à ses malades.
Presque toujours la fièvre intermittente se rapporte à un des types suivants :
Type quotidien, caractérisé par des accès qui reviennent tous les jours (fig. 8).
A. LAVERAN. — PALUDISME.
Tiipe tierce caractérisé par des accès qui reviennent tous les deux
jours (fig. 9, la fièvre, d'abord quotidienne, a rechuté avec le type
tierce).
Type quarte, caractérise par des accès revenant tous les trois jours (fig. 10).
La fièvre intermittente quotidienne est, debeaucoup, la plus commune des intermittentes dans les pays chauds; dans les pays tempérés la tierce et la quarte s'observent au contraire avec une fréquence égale, sinon plus grande. Maillot, à Bône, sur 2338 cas, a noté 1582 quotidiennes 730 tierces et 26 quartes.
Griesinger, à Tubingue, sur 414 cas, 268 tierces, 122 quotidiennes,
3 quartes et 21 irrégulières.
On a décrit un grand nombre d'autres types de fièvre intermittente :
fièvre double quotidienne (deux accès par jour), double tierce, double
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