L^S AUTO-INTOXÏCATIONS A L'ÉTAT NORMAL
Adéninc.
tes pies
Plasmaîne. . .
Sarcine ou hypozanthinc
/XanthiDe . . .
Pseudo-xanthinc.
Paroxanthine. .
Hétéroxanthine.
Goanme.
Carmne
Créatine. . . .
Gréatinine. . .
Cnisocréatininc.
^^ Xanthocréatinine ^^* y Amphicréatinine
Base
Baae
tes
Pancréas de bœuf.
Nombreux tissus uni- G*H*AzB . . . Koasel } maux.
Jeunes pousses végétales.
C8H«8Ai». . . R. Wurtz ' Sang.
i Urines, difierenls tissus, leucocytes.
Pousses végétales.
C'U^Az^O* . . Marcet Mêmes origines.
CWAz»0. . Gautier Muscles.
C^H*AiH)« . . Salomon Urines.
C«ll»Az*0«. . Gautier Urines
( Guano.
G'H'Az'^O . . Upger ) Muscles, glandes, |K)u*
./ mons.
C'H»Az*0» \ ^^^^^^ Muscles, glandes.
^^ ' * I Schutzenbci^er. . . Levure.
G^U^Az^* . . Ghevreul Muscles, cerveau, sang.
G^U^Az'O . . t Urines, lait, sueurs.
C*Il*®Az*0 .
C^RWAz^O*. . jGauUer Muscles.
G"H«*Az»00» .
C»«H»Ax"0» .
Gholine . .
tes
y"'*-]Névrine.
VBétaîoe G»H"AzO> . .
G»H"A20«. . Strecker . . .
GWAzO . . »
\ Scheiblcr .
r Liebreicb
Muscles, sang, bile,
leucocytes.
Jaune d'œuf.
' Ghampignons, graines
de légumineuses.
Mêmes origines.
Betteraves.
Urines.
se
tsâât
tes
finies.
l Spermine .... C^^fl'Az* . . Pœhl Sperme, leucocytes.
/Bouchard, Pouchct. J Lépine et Guérin. ! Urine-.
Villiers, Thndicum. )
iSpica et Paterne. . . ) «• cippoi. ! S"Hr-
Gautier Salivo.
Morelle Rate.
( Mourson et Schlag- i „ ...
I denhauffen. 7. ( E.u de 1 «m.105.
vicité du sang. — Une méthode indirecte permet d'établir que des mces toxiques existent au niveau des tissus, et sont constamment en liberté. Il suffit, en efTet, de démontrer leur présence dans le e chargé de les recueillir, c'est-à-dire dans le sang et dans les sécréqui servent à leur élimination, particulièrement dans l'urine, étudiant le sang on se heurte aux mêmes objections, sinon aux s difficultés, qu'en opérant sur les tissus; les poisons sont en trop quantité pour qu'on puisse songer à les mettre en évidence entre ux de même espèce. Il faut employer des animaux d'espèce difféet dès lors la démonstration n'est pas convaincante, ou bien il luit
rATBOLOGB cifliRALE. — I. 4P
agir sur des extraits de sang et dès lors on ne sait si Ton opère sur des corps préexistants ou formés au cours des manipulations.
La transfusion du sang entre animaux d'espèces diflërentes ne démonlR rien pour le sujet qui nous occupe actuellement. Elle ne présente p» moins un très grand intérêt, car elle conduit à des notions théoriques importantes et de plus elle a permis d'étudier rauto-intoxicatioD qui se produit au cours des maladies les plus diverses.
On peut employer, pour les recherches, soit le sang total, tel qu'il esl d/^ns les vaisseaux, soit le sang défîbriné, soit le sérum.
La première méthode est de beaucoup la meilleure, mais elle est pes f ratique. Aussi a-t-on recours généralement aux deux autres procédés. Or en injectant, dans les veines du lapin, du sang de chien défibriné, nous avons vu (') que la toxicité de ce liquide, pris au niveau de Tartère fémorale, était assez constante; pour tuer le lapin, il faut introduire de 24 à 26 centimètres cubes par kilogramme. Le sang de la veine porte est généralement plus toxique, il tue en moyenne, à la dose de 10 centimètres cubes, parfois à la dose de 4 ou 5, celui des veines sus-hépatiques à la dote de 25 centimètres cubes. La toxicité du sang étranger dépendant, comme nous le verrons, des matières albuminoïdes, on est conduit à supposer que les albumines du sang porte ont des caractères particuliers et doifot subir, avant d'arriver à leur état parfait, une transformation dans le foie.
Dans ces derniers temps, plusieurs expérimentateur se sont occupés de déterminer le pouvoir toxique du sérum sanguin.
En pratiquant des injections intra-veineuses chez le lapin, Runiroo et Bordoni(') ont trouvé les toxicités suivantes pour 1 kilogramme d^animd:
Homme. . . .
lOcms
Bœuf.. . . .
Brebis. . . .
Veau 15 OB'.
Poulet 30
Anguille 0,05
Les chilfres donnés par les autres expérimentateurs sont un peu différents : pour le sérum humain, Massion trouve également 10 centimètres cubes, mais Leclainche et Rémond donnent 23 et Charrin 27. D'après MM. Mairet et Bosc('), qui ont poursuivi sur ce sujet une série d'expériences fort remarquables, la toxicité du sérum humain varie de 12,5 à 18 centimètres cubes, soit en moyenne 15 centimètres cubes. ht> mêmes auteurs trouvent que le sérum du chien est toxique pour le lapin entre 1 7 et 27 centimètres cubes, soit en moyenne 21 centimètres cubes. Enfin, nous avons constaté, avec M. Cadiot, que le sérum du cheval n*est pas toxique pour le lapin ; on peut en injecter 40 à 45 centimètres cubes |)ar kilogramme sans produire aucun trouble.
Les phénomènes déterminés par les injections de sérum humain sonl
(*) KoGER, Aclton du foie sur les poisons. Thèse de ParU, 1887, p. 07.
(*) RcMMo et BoRDOM, Tossicita dcl sicro di sangue. La Riforma medica, ott. 1880.
t*) Mairet et Dose, Diverses notes dam les Compte* rendtu de la Soc, de bieL^ 1804
rOXiClTÉ DU SANG. 771
Lécrits par Rummo et Bordoni de la façon suivante : chez un lapin qui ireçu par kilogramme 10 centimètres cubes, les mouvements respiraoires deviennent plus superficiels et plus fréquents; les pupilles se rétréâssent puis se dilatent, la démarche est incertaine; la température s'abaisse, l'animal tombe paralysé et, quatre à cinq minutes après l'injeclioD, il succombe après avoir présenté quelques mouvements convulsifs.
Si la dose a été moins considérable, la survie varie de quinze minutes I douze heures et la mort survient par paralysie progressive.
Le sang de la brebis est plus paralysant, celui du poulet plus convul ivant; le sang des mammifères est très toxique pour certains oiseaux, lais les variations sont assez grandes : ainsi 6 centimètres cubes de érum de bœuf tuent 1 kilogramme de poulet, tandis que 20 centimètres ubes sont sans effet chez le pigeon. Entre animaux d'espèces voisines, le iDg ne produit pas d'accidents notables; on peut, sans inconvénient, QJ^ter du sang de lièvre à un lapin, du sang de poule à un pigeon.
Le sang et le sérum sont également toxiques quand on les introduit buis le péritoine, mais c'est à la condition d'employer des doses quatre ois supérieures à celles qui tuent par injections intra-veineuses (Rummo d Bordoni).
On a beaucoup discuté sur le mécanisme des accidents consécutifs aux ' tianslusions de sang étranger.
Un grand nombre d'auteurs invoquent une destruction des globules rou|i;cs contenus dans le sang transfusé et une dissolution partielle de ceux que possède l'animal mis en expérience. Or les produits de destruction des hématies sont extrêmement toxiques, comme l'ont établi Naunp, Ranke, Schiffer, Hogyes, en injectant du sang défibriné dont les éléments figurés avaient été détruits par des gels et des dégels successifs.
Rummo et Bordoni objectent à cette explication que l'action dissol- ^Dte du sang étranger est assez légère, qu'elle n'est pas modifiée quand n fait passer le sérum à travers un filtre de porcelaine, ce qui, par outre, diminue le pouvoir toxique. Enfin, il résulte des recherches de es auteurs qu'il n'y a aucun rapport entre le pouvoir toxique et le pouoir cytolytique du sang des diverses espèces qu'ils ont étudiées. Kôhler, Naunyn admettaient que le sang hétérogène produisait des lagulations, grâce au ferment de la fibrine, mis en liberté. Pianizzi, Ibertoni, Landois, Hueter insistèrent sur l'oblitération des capillaires "OToquée par les globules altérés et Ponfick sur les altérations rénales. M. Hayem invoque les coagulations qui se produisent quand on injecte I sang ou du sérum et dont il décrit trois variétés : 1" les caillots par ise qui se forment dans les points où la circulation sanguine est arrêtée : est ce que produit le sérum des animaux de même espèce; 2^ la prépitation granuleuse qu'on obtient en injectant au chien du sérum de eut ou de cheval; 5^ la coagulation en masse, occupant le cœur droit
les vaisseaux y attenant; on l'observe en injectant au lapin du sérum ï chien, liais si Ton vient à chauiler le sérum entre 56 et 59 degrés,
772 LES U«iTOXIGATIONS.
de façon à détruire ses propriétés globulicides (Daremberg), on abolit^ di même coup, son pouvoir coagulant.
MM. Mairet et Bosc ont mis très heureusement à profit cette actioo (k la chaleur pour séparer les propriétés coagulantes des propriétés toiiqacf. Us ont reconnu en effet que la transfusion du sérum hétérogène prôdil des coagulations ; en ouvrant le thorax au moment même de la mort, m voit que le cœur bat encore et l'on constate la présence de caillots dan les artères pulmonaires. Or le sérum chauffé a perdu son pouvoir coagilant et pourtant il a conservé la plus grande partie de sa toxicité, h même, si l'on ajoute à 50 centimètres cubes de sérum de chien, 0^,5 (k chlorure de sodium et 1 gramme de sulfate de soude, on abolit son adioi coagulante ; néanmoins le liquide est encore toxique à la dose de 25 en* timètres cubes par kilogramme.
On peut donc conclure que le sérum est vraiment toxique : ses effets ne sont pas dus aux substances minérales, car les cendres sont iooffnisives (Albertoni), ni aux matières cristalloîdes, car le liquide qui pm à travers la membrane du dialyseur n'a pas d'action notable, ils doifcsl être attribués aux matières albuminoïdes que l'alcool précipite.
Les poisons du sang agissent sur les différents appareils; nousavom déjà signalé leur action sur le système nerveux et sur la respiratioD, qv devient de plus en plus superficielle et finit par s'arrêter. Chez les manmifères, le cœur serait peu atteint; il bat encore chez le lapin qui sikcombe après injection de sérum de chien. Les résultats sont plus intér» sants si l'on opère sur des animaux à température variable; le sang do lapin est celui qui arrête le plus promptement les mouvements dn cœur de la grenouille; le sang du bœuf est, à ce point de vue, le moion toxique. Entre ces deux extrêmes, et en ligne progressive de toxicité, se placent les sérums d'agneau, de brebis, de veau, d'homme et de poulet (Rummo et Bordoni).
Le sérum exerce encore une action très marquée sur la tem|)érature: qu'il provienne du chien ou dû lapin, son injection amène une élévation thermique qui varie de 0,5 à 1^,5 et se prolonge pendant plusieurs heures. Ce résultat, que nous avons établi sur un assez grand nombre de recherches, a été confirmé par MM. Mairct et Bosc ; ces expérimentateurs ont reconnu, comme nous l'avions déjà indiqué, que le chauffage à 60 degrés ne supprime pas le pouvoir thermogène. Mais cette action sur la tempéFatnrc n'appartient pas au sang total, c'est-à-dire au sang tel qu'il est dans les vaisseaux; il n'apparaît qu'après défibrination ou coagulation spontanée.
Entre animaux de même espèce, les transfusions ne produisent pas de manifestations toxiques ; quand on injecte à un lapin du sang provenant d'autres lapins, on doit, pour amener la mort, introduire des quantités très considérables; d'après M. Bouchard, il faut, par kilogramme,126 centimètres cubes de sang défibriné, ou 125 centimètres cubes de sérum, ou l'extrait, préparé à chaud, de 400 centimètres cubes de sérum.
Si la toxicité du sang est peu considérable, c'est parce que les sub*
TOXICITÉ DE L URDŒ NORMALE. 775
stances nocives ne font que traverser ce liquide pour s'éliminer rapidement au dehors. On est donc conduit, en dernière analyse, à rechercher les poisons au niveau des émonctoires et à demander à la sécrétion rénale la démonstration d'une formation continuelle de substances toxiques dans Torganisme.
Toxicité de Vurine. — A la suite de quelques recherches prélimiuires de Segalas, Yauquelin, Frerichs, Tétudc de la toxicité urinaire tété abordée par Feltz et Ritter ('), puis reprise par M. Bouchard ('), qui I publié sur ce sujet une série de travaux d'une importance capitale.
D'après M. Bouchard, l'urine filtrée et neutralisée est toxique pour le hpin, à la dose moyenne de 40 centimètres cubes par kilogramme; en vingt-quatre heures, un homme sécrète 1200 centimètres cubes, c'està-dire une quantité d'urine suffisante pour intoxiquer 50 kilogrammes de matière vivante. Si l'homme pèse 65 kilogrammes et si l'on admet qu'on paisse lui appliquer intégralement les résultats obtenus sur le lapin, on voit qu'il met cinquante-deux heures à produire la quantité de poison nécessaire à intoxiquer son propre poids.
M. Bouchard propose de désigner sous le nom i^urotoxie la dose d'urine qui tue 1 kilogramme; ainsi 40 centimètres cubes d'urine représentât généralement une urotoxie. Le coefficient urotoxique est constitué par la quantité d'urotoxies que l'homme fabrique par kilogramme et par vingt-quatre heures. On détermine ce coefficient en divisant, par le poids de l'individu, la quantité d'urotoxies produite en vingt-quatre heures.
Ainsi, un homme de 65 kilogrammes a émis en un jour 1200 centimètres cubes d'une urine dont 40 centimètres cubes tuent 1 kilogramme
de lapin; en vingt-quatre heures, il a émis .^ , soit 30 urotoxies. S'il
pèse 65 kilogrammes, le coefficient urotoxique sera ^ = 0,460.
De nombreuses expériences ont démontré à M. Bouchard que ce coefficient urotoxique était généralement 0,461 et qu'il variait fort peu à l'état normal.
Après avoir établi le degré de toxicité de l'urine, il faut étudier les troubles que produit son injection. Bocci (') a tenté cette analyse expérimentale; en opérant sur la grenouille, il a obtenu une paralysie analogue k celle que produit le curare; les nerfs moteurs ont perdu leur action, les muscles continuant à se contracter; les nerfs sensitifs et les centres n'ont i\é atteints qu'à la période terminale de l'empoisonnement.
C'est à M. Bouchard que nous sommes redevables de l'étude la plus empiète qui ait été faite sur ce sujet.
Quand on pousse dans les veines d'un lapin une injection d'urine, on
(*) Felti et RiTTEB, Urémie expérimentale. Paris, 1881.
(*) BouauBD, Leçons sur les auto-intoxications. Paris, 1887.
C) Bocci, Gifligkeit des menschlichen Harns. Centralblatt fur diemed. TIYm., i88S
voit survenir d'abord un myosis qui va en augmentant; à la finales pu|nHfs sont punctiformes. En même temps» la respiration s'accélère, raoutai devient somnolent, il urine abondamment et à plusieurs reprises; »i température s'abaisse, enfin il succombe dans le coma, le plus inmd sans convulsions, parfois après avoir eu des convulsions légères. DeA fréquent d'observer, à la fin, de l'exophtalmie et une dilatation phi « ou moins marquée des vaisseaux de l'oreille.
Quand on veut rechercher à quelles substances est due la toxicité de Turine normale, on se heurte à de grandes difficultés.
On peut éliminer certains corps qu'on serait tout d'abord tenté d'inm* miner.
L'urée n'est pas la cause des accidents, car cette substance e^i pn toxique ; il en faut 6*%31 par kilogramme pour amener la mort, mais elle explique une des propriétés de l'urine, la diurèse; l'urée est undiur^ tique physiologique.
L'acide uriquc peut être introduit à la dose de 0'%50 sans produire de troubles. La crcatinine est inoffcnsive, comme l'ont montre los p\|wriences de Kanke et de Schiffer; les matières odorantes n'ont pas d action. car on peut les chasser par la chaleur sans modifier la toxicité de rurioe
En ce qui concerne les matières colorantes, l'accord n'est pas pr« d'être établi. M. Bouchard décolore l'urine au moyen du charbon aninial et lui fait perdre ainsi le tiers de sa toxicité. Mais, comme le fait remarquer l'auteur, l'expérience est très complexe, car le charbon retient une foule de substances plus ou moins bien déterminées. MM. Mairet et Bosc col abordé le problème par une autre méthode : ils ont essayé de séparer les matières colcK'antes et ont constaté que leur injection était suivie d*acci* dents à peu près semblables à ceux que produit l'urine totale. Ib ont conclu que les matières colorantes représentent la partie essentielle de b toxicité urinaire. Cette opinion, admise également par Thudicum, nous parait exagérée. Car l'urine, décolorée par le charbon, a été dépouillée de bien des substances, notamment de toutes ses matières colorantes, et pourtant elle est encore très toxique. D'un autre cdté, Marelte a bien établi qu'il n'y a pas de rapport entre la toxicité de l'urine et sa colontion; enfin, en employant la dialyse, nous avons constaté que h partie qui traverse la membrane et qui comprend les matières colorantes est peu active, tandis que les substances qui ne dialysent pas, malgré leur absence de coloration, renferment des poisons énergiques. II est donc probable que, par leur procédé, MM. Mairet et Bosc ont entraîné, avec les matières colorantes, différentes substances nocives.
Tout le monde est d'accord pour reconnaître que l'urine renferme une substance minérale toxique : la potasse. Mais son action ne peut expliquer la toxicité totale de l'urine.
En vingt-quatre heures, un homme élimine 2*%5 à 3 grammes de potasse comptée en chlorure. Or ce sel est toxique, chez le lapin, à dose de 0*^' JS. En supposant même que toute la potasse fût éliminée i l'état
TOXIGITË DE LmiNE NORMALE 775
chlorure, c*est-à-dire à i*état le plus toxique, elle serait capable de tuer à 16 kilogrammes; les autres sels (sodium, calcium, magnésium) tueent 5 à 7 kilogrammes ; autrement dit, les sels de potasse représentent maximum 45 pour 100 de la toxicité totale de l'urine; les autres sels léraux 12 pour 100.
^oilà ce que montre le calcul. Or, si au moyen de l'acide tartrique on Arrasse une urine normale de la potasse qu'elle contient, on lui fait dre 55 pour 100 de sa toxicité; ce chiffre est encore trop élevé, car lide tartrique entraine diverses substances toxiques. Une meilleure Qonstration nous est fournie par la dialyse, car les substances minées se trouvent parmi les matières qui traversent la membrane, c'est-àe dans la portion qui est la moins toxique.
[aïs sels de potasse, malgré leur importance, ne suffisent donc pas à cliquer l'action de l'urine, et l'on doit rejeter, sur ce point, l'opinion p exclusive de Feltz et Ritter et de Stadthagen. ïr, les recherches de M. Bouchard démontrent en effet que l'urine rentne sept substances toxiques, auxquelles il convient d'en ajouter une tième, découverte plus récemment :
l** Une substance diurétique, l'urée;
2* Une substance narcotique, de nature organique, que le charbon ne ient pas et que l'alcool dissout;
S^ Une substance sialogëne, qui se trouve en trop petite quantité pour iduire ses effets, quand on injecte l'urine en nature, mais qui agit ind on emploie des extraits alcooliques; c'est une substance organique \ le charbon ne retient pas et que l'alcool dissout;
V Une substance convulsivante, de nature minérale, la potasse.
}® Une substance convulsivante, de nature organique, que le charbon ient et qui est insoluble dans l'alcool;
3** Une substance myotique, qui se comporte comme la précédente. On irrait penser, d'après les expériences de MM. Mairet et Bosc, que les IX dernières substances ne sont autre chose que les matières colorantes îs Mme Eliacheff, dans des recherches très bien conduites, a montré que K)ison myotique, contrairement aux pigments, ne traverse pas la memne du dialyseur, et récemment M. Marette a fait voir que le poison otique, qui résiste à une température de 80 degrés, est détruit à mllition;
V Une substance hypothermisante, de nature organique, que le charbon (, que l'alcool précipite et qui, d'après nos recherches, ne passe pas à lialyse ;
i* Enfin une substance hyperthennisante, qui est solublc dans l'alcool et
verse la membrane du dialyseur(*).
)® On pourrait ajouter encore un poison cardiaque, minéral, la
) RoGEK, Note sur lo pouvoir Uicrmog^ne des urines. Comptes rendu* de la Société de ogie^ 17 juin 1893. — Application d«» la dialviu* i IVtude de la toiicité urinaire. Ibid., uin 1804.
potasse, et un poison cardiaque organique, surtout abondant ao cours les maladies infectieuses (Lusini).
L'emploi de la dialyse, qui permet de séparer la substance thenn»gène de la substance hypoihermisante. conduit à d'autres résultats issa curieux. La partie qui traverse le parchemin est peu toxique, tandis cpe les matières non dialysables sont beaucoup plus toxiques que Tuniieci nature; elles tuent les animaux au milieu de la narcose, rarement afcc des convulsions, et produisent de la diarrhée, quelquefois de rbématime et surtout des abaissements de température qui peuvent atteindre jusqu'à 5 et 7 degrés. Les matières qui passent au dialyseur sont antagonistes des premières ; car si l'on réunit les substances que la dialyse a séparées, le mélange redevient aussi peu actif que l'urine totale.
Les matières toxiques qui restent sur le dialyseur sont donc fort éuer* giques et pourtant leur quantité est minime. En opérant avec 42 litres d'urine, Mme Eliacheiï n'a obtenu que 5*%8 de produits non dialysables, il y en a donc 0^%158 par litre ou 0'%193 dans Turine des yingt-quatre heures.
11 n'existe aucun rapport entre la toxicité de Turine et sa densité, son acidité, sa richesse en urée, sa teneur en azote total, sa coloration. D semble qu'il y ait une relation assez nette entre le pouvoir nocif et h richesse en acides sulfo-conjugués (Marette); ceux-ci provenant des fe^ mentations intestinales, il y a dans ce fait un résultat intéressant qui démontre une fois de plus que la toxicité de l'urine tient, en grande partie, aux putréfactions qui se passent dans le tube digestif.
Enfin, l'urine peut renfermer des alcaloïdes, mais ceux-ci n'entrent que pour une faible part dans la toxicité totale, puisque les matières solubles dans l'alcool et celles qui passent à la dialyse sont de beaucoup les moins actives. Pourtant il est juste de recoimaitre que l'urine renferme des bases ou plutôt des substances toxiques solubles dans l'éther et surtout abondantes après la fatigue (Adduco). L'extrait éthéré de 16 à 25 grammes est capable de tuer une grenouille; mais pour le lapin, il faut employer l'extrait de 1500 grammes (Schiffer). D'après Chibrertet Izarn, les urines émises huit heures après le réveil contiennent 5 fois plu$ d'alcaloïdes qu'à aucune autre période de la journée ; or, les recherches de M. Bouchard démontrent que c'est justement à ce moment que leur toxicité atteint son maximum.
En résumé, la toxicité de l'urine est un fait établi aujourd'hui dW façon indiscutable et, si nous ne connaissons pas d'une façon suffisante b nature des poisons qui entrent dans sa constitution, nous possédons déjà quelques renseignements précieux qui pourront servir de point de départ pour des recherches complémentaires.
Les travaux de M. Bouchard, en précisant la dose mortelle de l'uriiie normale, ont soulevé quelques objections.
C'est ainsi que Pavesi prétend qu'on ne peut trouver aucun chiffre fae en injectant l'urine d'un même individu; il pense que les animaux réa-
