CIRCONSTANCES QUI MODIFIENT L’ACTION DES MÉDICAMENTS SUR L’ORGANISME

L'action réciproque des différentes fonctions de l’économie constitue un obstacle considérable pour l’intelligence de l’action exercée par les médicaments.

Une fonction donnée en influence une autre et celle-ci réagit à son tour sur la première, de sorte qu’il est impossible de dire avec précision jusqu’à quel point le trouble d’une fonction quelconque est ou non l’effet direct du médicament sur cette fonction, et jusqu’à quel point c’en est un résultat indirect.

Ainsi, le curare inoculé dans une blessure tue ordinairement sans déterminer de convulsion d’aucune sorte; il paralyse les extrémités périphériques des nerfs moteurs, le système musculaire dans sa totalité est frappé d’impuissance ; mais quand ce même curare est administré par la voie stomacale et que son élimination par les reins est entravée, la mort survient précédée de convulsions. Ces convulsions ne reconnaissent pour cause aucune action irritative directe du curare lui-même sur les centres nerveux, mais elles tiennent à l’irritation de ces centres par l’état asphyxique du sang. Celte veinosité du sang résulte du trouble apporté dans les fonctions respiratoires par la paralysie des muscles, suite obligée de l’action du curare sur les nerfs moteurs (1).

Les effets du curare sont de nature purement paralytique, que l’animal meure dans la résolution musculaire ou bien au milieu des convulsions. Dans les deux cas le poison paralyse les nerfs moteurs des muscles respiratoires et des membres. Dans les deux cas il amène la mort en arrêtant la respiration et en produisant l’asphyxie. Mais dans le dernier cas, les nerfs moteurs des membres n’étant que partiellement paralysés quand l’asphyxie survient, ils répondent par des convulsions à l’irritation des centres nerveux que produit la veinosité du sang. Dans le premier cas, la paralysie des membres étant complète, les muscles restent absolument immobiles nonobstant l’irritation des centres nerveux. Des convulsions précèdent aussi quelquefois la mort dans les empoisonnements par les narcotiques, et dans la description de leurs effets, on voit souvent figurer cette phrase « coma, convulsions et mort ». Dans ces cas encore les convulsions résultent

(I) Hermann. Arch. fürAnat. und Phys., 1867, 64, 690.

de l’irritation des centres nerveux par le sang asphyxique. Le poison détermine le coma, le coma entraîne l’insuffisance de la respiration, et celle-ci, l’asphyxie du sang et l’asphyxie du sang, les convulsions.

De l'action directe et de l’action indirecte. — L’action directe d’un agent est l’effet qu’il détermine sur un organe donné lorsqu’il arrive à son contact. Ainsi l’acide sulfurique mis en contact avec la peau ou introduit dans l’estomac, suivant son degré de concentration irritera ou détruira les points du tégument avec lesquels il se trouvera en contact. Son action directe sur ces téguments est donc celle d’un irritant ou d’un caustique.

Le curare appliqué aux terminaisons d’un nerf moteur dans un muscle les paralyse et cela, que le muscle soit trempé dans une solution de curare ou que le poison soit transporté dans l’épaisseur de la substance du muscle par le sang qui y circule et le pénètre.

L’effet direct du curare sur les nerfs est donc un effet paralysant.

Action indirecte. Les convulsions, qui quelquefois surviennent dans l’empoisonnement par le curare, relèvent de son action indirecte; le curare n’a pas par lui-même de propriétés convulsivantes sur les centres nerveux quand il est directement appliqué ou quand il est porté dans leur profondeur par la circulation, mais en paralysant les muscles de la respiration et en déterminant ainsi l’asphyxie, il irrite indirectement les centres nerveux et provoque les convulsions.

De l'action locale et de l’action à distance. — L’action locale d’un médicament est celle qu'il exerce sur la partie avec laquelle il est en contact.

Ainsi, l’acide sulfurique exerce une action directe ou locale qui est destructive ou simplement irritante, selon le degré de concentration de l’acide; il détermine sur la peau ou sur les muqueuses qu’il touche de la rougeur, de l’inflammation ou une escharre.

Absorbé il produit de la faiblesse et de la lenteur dans la circulation, l’arrêt du cœur et la mort. Mais cet effet sur la circulation ne provient pas de l’action directe de l’acide sur le cœur et les vaisseaux ou le système nerveux après absorption, mais d’une action réflexe ayant son point de départ dans l’irritation des nerfs de l’estomac par l’acide sulfurique.

Cette action produite sur les différents organes de l’économie par l’intermédiaire du système nerveux, est dite action à distance ou action réflexe en opposition à l’action locale de l’acide sur la muqueuse gastrique,

Action élective des médicaments. — 11 semble que certains médicaments, tout en passant, avec la circulation, dans l’économie toute entière, affectent de préférence certains organes et ne s’attaquent pas à d’autres. Il en est des médicaments comme de certaines substances tinctoriales qui ne s’attachent pas au coton, mais qui se fixent aisément sur la laine et sur la soie ; il y a plus, nous savons que toutes les parties d’un même tissu ne s’emparent pas des matières colorantes avec la même rapidité, et nous connaissons des anilines qui colorent intensément les noyaux des cellules sans affecter le protoplasme cellulaire proprement dit. En ce qui concerne le corps humain, nous savons que la composition chimique des tissus dont il est formé est soumise à des variations très étendues et qu’il existe aussi, à ce point de vue, de notables différences entre les produits de la destruction cellulaire. Il existe dans un même organe des cellules dont les propriétés varient, et le protoplasme d’une seule et même cellule peut avoir, à certains points, une composition et des affinités variables. Nous sommes par conséquent en droit de supposer que les tissus du corps ont des affinités électives pour certaines substances médicamenteuses, tout comme la soie, la laine et le coton exercent une attraction spéciale sur certaines matières tinctoriales.

Action primitive et action secondaire. — Après leur passage dans le sang, les médicaments peuvent modifier la composition chimique et les fonctions physiologiques des différents organes. Certaines substances, après avoir exercé cette action, abandonnent l’organisme, sans subir d’altération dans leur composition; mais il est d’autres médicaments, qui, avant d’être éliminés, subissent des modifications chimiques importantes. Certaines substances organiques sont complètement brûlées et converties en carbonates; d’autres sont transformées en d’autres corps, doués d’une action physiologique puissante, mais entièrement différente de celle de la substance première. Citons un exemple : la morphine apaise l’irritabilité des centres nerveux, elle provoque le sommeil; en outre, elle calme les vomissements par l’action sédative qu’elle exerce sur l’estomac. Telle est l’action primitive de la morphine. Mais avant de quitter l’économie, cet alcaloïde se transforme, au moins partiellement, en oxy-dimorphine ; or,cettesubstance possède une action antagoniste de l’action soporifique de la morphine, et il est probable que l’oxy-dimorphine, ou quelque autre produit de décomposition de la morphine, est douée de propriétés émétiques. L’action secondaire, consécutive de la morphine, est par conséquent

diamétralement opposée à son action primitive : agitation, insomnie et vomissements, au lieu d’une sédation de l’estomac et du système nerveux central.

La solubilité du médicament administré en premier lieu, et celle de ses produits de décomposition exercent nécessairement une notable influence sur l’intensité des effets tant primitifs que secondaires de ce médicament. Si les produits de décomposition de la substance médicamenteuse sont plus solubles que le médicament lui-même, ils seront par là même éliminés plus rapidement et leurseffets passeront inaperçus; si, au contraire, leur solubilité est moindre, leur élimination sera plus lente et leurs effets pourront se manifester pendant un temps plus ou moins long.

Rapports de l'effet et de la quantité des médicaments. — L’effet d’un agent thérapeutique varie beaucoup selon la dose employée.

Quelquefois ces variations reconnaissent pour cause l’influence qu’exercent les différentes fonctions les unes sur les autres comme nous l’avons vu à propos delà vératrine (page 35). Dans d’autres cas, elles sont le résultat de la différence d’action que les doses exercent individuellement sur les cellules ou les tissus organiques. Ainsi, d’une façon générale il est prouvé pour toute substance ou toute forme quelconque d’énergie, que la substance soit un acide ou un alcali , qu’il s’agisse de la chaleur ou de l’électricité, que des quantités modérées de ces substances ou de ces forces naturelles augmentent l’activité des cellules vivantes, et que des doses excessives la détruisent.

Mais des variations dans les doses n’entraînent pas toujours des effets opposés.

On trouve quelquefois que des doses minimes et des doses massives produisent exactement le même effet, effet différent de celui résultant des doses modérées.

C’est ainsi que de très faibles doses d’atropine ralentissent le pouls, des doses un peu plus fortes lui impriment une rapidité excessive, et des doses très fortes le ralentissement de nouveau.

De même pour la digitale qui, à faible dose, ralentit le pouls, à dose un peu forte l’accélère, et à dose massive le ralentit encore. Les variations de température produisent un effet analogue. L’exposition à une température très basse peut troubler les facultés mentales, de sorte que ceux qui y sont exposés présentent des symptômes qu’on ne peut distinguer de ceux d’une intoxication aiguë par l’alcool. Les températures moyennes, ordinaires, n’ont aucune mauvaise influence

sur le fonctionnement cérébral, mais de hautes températures le troublent, comme nous le voyons dans le délire de la fièvre, délire qui souvent cesse immédiatement après qu’à l’aide d’un bain froid on a fait tomber la température.

De l’homœopathie. — Cette action toute différente des fortes et des faibles doses, semble constituer le principe fondamental vrai sur lequel repose la doctrine de l’homœopathie.

La pratique irrationnelle qui consiste à donner des doses infinitésimales n’a, bien entendu, rien à voir avec le principe de l’homœopathie : similia similïbus curantur ; la seule condition est celle posée par Hippocrate lorsqu’il préconise la mandragore dans le traitement de la manie : à savoir que la dose prescrite soit moindre que celle qui suffirait pour produire, chez un homme sain, des symptômes analogues à ceux de la maladie qu’on veut combattre. Or les médicaments, administrés d’après ce principe, peuvent produire précisément des symptômes diamétralement opposés à ceux de la maladie à combattre ; on comprend ainsi qu’il soit possible de neutraliser les modifications morbides par l’intervention thérapeutique.

Par exemple, étant donné que de fortes doses de digitale accélèrent fortement le pouls et quedes doses modérées le ralentissent (1), l’administration modérée de la digitale en cas de rapidité morbide du pouls est indiquée comme devant être profitable. C’est ce qu’on peut appeler un traitement homœopathique, en ce sens que la dose administrée est plus petite que celle qui accélérerait le pouls d’un sujet en bonne santé ; d’autre part, on pourrait aussi l’appeler antipathique attendu que la même dose prise par un homme en santé ralentirait également son pouls.

L’homœopathie ne peut donc pas être regardée comme la règle universelle de conduite, et l’adoption de toute règle empirique quelconque doit certainement être tenue pour préjudiciable, parce qu’elle conduit ceux qui s’y conforment aveuglément à rester dans le quiétisme de leur ignorance au lieu de chercher après un système d’intervention rationnelle.

Delà dose. — La quantité du médicament qui entre réellement et effectivement en communication avec les éléments anatomiques dépend de plusieurs conditions :

1° De la quantité réelle et absolue administrée ;

2° De la proportion de la dose par rapport au poids du corps ;

(1) Voyez Traube : Med. cent. Ztg., XXX, p. 94, 1861 et Lauder-Brunton : On digitalis, p. 2 1.

3° De la rapidité de son absorption dans le sang;

4° Des conditions de la circulation dans les diverses parties de l’organisme dont dépend la proportion absolue du médicament qui est charriée à chacune de ces parties;

5° Du degré de la faculté d’absorption des tissus;

6° De la rapidité de l'excrétion.

La signification usuelle du mot dose en médecine est la quantité donnée en une seule fois, mais cette dose peut être quelquefois très différente de celle qui produit un résultat effectif. C’est la quantité du médicament en circulation dans le sang à un moment donné, ou mieux, la quantité qui vient effectivement au contact des éléments anatomiques, qui agit réellement.

11 nous faut donc étudier plus en détail les circonstances pouvant affecter cette proportion.

Taille du sujet. — Comme l’action d’une drogue sur l’organisme dépend moins de la quantité absolue que de la proportion conviée par le sang aux organes sur lesquels la drogue est destinée à agir, telle dose trop faible pour l’un, peut être trop forte pour l’autre (1).

Ainsi, un grain d’une substance active, étant injecté en même temps dans les veines d’un adulte bien développé et dans celles d’un enfant d’un poids moitié moindre, la substance sera diluée dans deux fois autant de sang chez l’homme que chez l’enfant, et chaque tissu organique en recevra moitié moins chez le premier que chez le deuxième. Les doses devront donc être réglées d’après le poids des malades. Les femmes étant généralement moins fortes que les hommes, exigeront une dose moindre que ceux-ci; les enfants, une dose moindre que les adultes. Malgré la nécessité de tenir compte de cet élément, il n’est guère pratique de peser les malades, mais dans les expériences sur les animaux, il est d’usage de les peser avec soin et d’exprimer la dose en fonction du poids du corps.

En parlant, par exemple, de la dose léthale de la physostigmine, nous ne dirons pas qu’elle est de tant de grains (2) par animal , mais de quatre centièmes de grain par livre d’un lapin (3).

Ce rapport toutefois n’est pas toujours d’une exactitude rigoureuse, et il est d’autres circonstances qui doivent être concurremment prises

(1) Buchheim. Arzneimittellehre, 3* édit., p. 54.

(2) Le grain anglais est exactement de 0sr,0C'48.

(3) La livre anglaise est exactement de 453er,S92

en considération : par exemple, l 'espèce à laquelle appartient l’animal. Telle dosequi tuera l’un ne tuera pas l’autre.

L’état de la nutrition devra aussi être pris en considération, car deux animaux de même espèce, de même taille et également bien nourris, peuvent avoir des poids très différents, si l’un est gras et l’autre maigre. La graisse est comparativement un tissu plus indifférent, plus étranger aux échanges circulatoires et nutritifs, et si h chacun des deux animaux on donne une dose calculée sur le poids de leur corps, les organes nobles tels que l’encéphale, le cœur et la moelle de l’animal gras recevront une proportion relativement plus considérable du poison que les mêmes organes de l’animal maigre.

Lorsqu’on se sert de grenouilles pour l’essai de l’action toxique d’une drogue, il faut aussi se rappeler qu’une grenouille femelle chargée d’une quantité de frai, peut peser lourd, mais que ce frai pas plus que la graisse ne peut être compté comme tissu, et la dose en rapport avec le poids brut doit être plus faible que celle qu’on donnerait à une grenouille de même poids ayant frayé.

Des différents modes d’administration des médicaments. — Si on injecte directement une substance médicamenteuse dans les veines, elle se mêle au sang dans sa totalité et exerce son action immédiatement en produisant d’un coup son effet maximum, lequel va en diminuant, à mesure que le médicament s’élimine. Il n’en est pas de même si la substance est injectée sous la peau, et à fortiori, si elle est administrée par Yestomac ou toute autre cavité muqueuse. Car, à peine l’absorption se fait-elle que l’élimination commence et qu’une partie du médicament sort du sang à mesure qu’une autre y rentre ; la quantité que le sang en contient représente la différence entre ce qui est absorbé et ce qui est éliminé dans un temps donné, et dans certains cas, l’absorption peut être tellement lente et l’élimination tellement rapide qu’il peut n’y avoir jamais dans l’organisme une quantité suffisante dé médicament pour produire un effet utile.

x\insi, Claude Bernard a montré qu’une dose de curare, capable de paralyser à coup sûr un animal si on l’injecte dans les veines ou même sous la peau, ne produira aucun effet si on l’introduit dans l’estomac (1).

Ceci est dû à l’excrétion rénale qui élimine le poison aussi vite que l’estomac l’absorbe. Si on enlève les reins, la paralysie se montre aussi sûrement, mais un peu moins rapidement que par l’injection veineuse(2).

(1) Cl. Bernard. Leçons sur les effets des substances toxiques, p. 282.

(2) Cl. Bernard. Revue des cours scientifiques, 1885.

Hermann, de son côté, a fait la même observation en liant les vaisseaux du rein.

Artères pulmonaires.

(Absorption.)

Veines de la surface du corps. (Absorption.)

Foie. (Destruction des médicaments.) Veines stomacales.

Circulation biliaire.

(Excrétion dans l'intestin.)

Veines de l'intestin.

(Absorption par l'intestin.)

Artères cérébrales. Veines pulmonaires.

(Excrétion.)

- Artères musculaires.

Artères stomacales.

(Excrétion dans l’estomac.)

Artères intestinales.

(Excrétion dans l'intestin ) Rein.

Excrétion par le rein.

Fig. 5. Schéma des voies de l'absorption et des voies de l’excrétion.

Les flèches indiquent la direction du courant.

Les voies d'absorption d’où le sang passe directement dans la circulation générale sont représentées par les veines pulmonaires et par les veines de la surface du corps ; celles qui portent d'abord les agents médicamenteux au foie, dans l'épaisseur duquel ces substances peuvent être excrétées ou détruites, sont représentées par les veines de l'estomac et de l'intestin. Les voies d'excrétion par lesquelles les drogues peuvent sortir directement du sang sans être exposées à la réabsorption sont représentées par les vaisseaux pulmonaires et par l'uretère.

Les voies d'excrétion qui déversent leur contenu dans des cavités où la réabsorption peut en reprendre une grande partie sont représentées par les artères de l’estomac et de l'intestin.

Le foie peut retarder considérablement l 'absorption des médicaments que la veine porte amène des cavités de l’estomac et de l’intestin.

Avant de pénétrer dans la circulation générale, ces médicaments doivent en effet passer dans le foie (fig. 5), et pendant ce passage ils peuvent être partiellement arrêtés et éliminés de nouveau avec la bile ou bien détruits.

Il peut donc devenir nécessaire lorsqu’on use de la voie stomacale, d’employer pour produire des effets semblables, une dose plus élevée que celle qu’on injecte directement dans les veines ou sous la peau, à cause et de la plus grande lenteur de l’absorption par les muqueuses gastro-intestinales et de la destruction, de l’arrêt ou de l’élimination possible avec la bile que le médicament peut subir dans le foie. Plus l’absorption est rapide, ou plus lente est l’excrétion, plus grand sera l’effet d’un médicament. Aussi cet effet sera proportionnel à la rapidité de l’absorption par les différents tissus avec lesquels l’agent médicamenteux vient en contact, à moins que la différence qui peut exister dans la rapidité d’absorption par deux tissus différents, en un temps donné, soit assez petite pour que l’excrétion qui a lieu pendant ce temps, soit insignifiante.

Il faudra donc diminuer la dose selon la rapidité d’absorption par les différents tissus lorsqu’on voudra obtenir le même effet.

L’absorption est la plus rapide sur les séreuses, puis dans le tissu cellulaire, enfin sur les muqueuses.

La vascularité et l’absorption du tissu cellulaire sont plus grandes sur la tempe, la poitrine et la face interne du bras et de la jambe que du côté externe des membres ou sur le dos (1).

Il ne faut pas oublier non plus que tout médicament introduit dans l’estomac et qui n’est pas absorbé dans le sang est, au point de vue de ses effets, aussi extérieur à l’économie que s’il était dans le creux de la main, à condition, comme de juste, qu’il n’exerce par lui-même aucune action directe sur les parois du viscère.

Par PYniiinlp la farino rlû Fig. 6. Représentation schématique des différences idi exemple, id idiuie ue que ron observe dans la quantité des médicaments

contenue dans l'organisme, h la suite de moditicag tions dans la rapidité de l'absorption et de l'élimi-

nation.

Les entonnoirs inférieurs représentent l'organisme.

En A, le médicament est rapidement introduit dans l'organisme, comme par injection intra-veineuse. Comme l'indique l’état de réplétion de l’entonnoir inférieur, l'organisme renferme une grande quantité du médicament, nonobstant la rapidité de l’élimination, représentée à son tour par l’état de réplétion du vase qui reçoit le liquide provenant de l'entonnoir inférieur.

En B, le médicament est lentement absorbé et rapidement éliminé, comme lorsque le curare est administré par la bouche.

En C, l'absorption est plus rapide que l’élimination, comme lorsqu’on donne la morphine par l’estomac. En D, l’absorption est modérée, mais l’élimination est pour ainsi dire nulle : le médicament s’accumule dans le sang. C’est le cas, lorsqu’on administre un médicament actif par la bouche, et que les reins sont gravement altérés.

Fig. 7. Représentation schématique de l’organisme. A est une boite qui représente les tissus ; B est un tube qui représente l’intestin. Il est évident que tout ce qui se trouve dans le cylindre intérieur B est hors de la boite A, c'est-à-dire que tout ce qui est renfermé dans l’intestin est en réalité hors du corps.

moutarde, qui localement détermine la rougeur et la vésication de la peau, donnée à l’intérieur, déterminera des vomissements, tandis que l’opium qui n’exerce aucune action directe sur la paroi stomacale, à part un peu d’anesthésie, ne produira d’effet physiologique qu’après absorption.

(1) Eulenburg. Hypodermatische Injection der Arzneimittel. 3e édit., p. 65.

Si PHARMACOLOGIE GÉNÉRALE ET THÉRAPEUTIQUE.

La rapidité variable de l’absorption et de l’élimination des médicaments chez les différents individus, dans des circonstances dissemblables, les phénomènes d’accumulation et d’idiosyncrasie, les variations dans les habitudes, dans les conditions climatériques, dans l’état de l’économie, tels que l’état de jeûne, etc..., permettent d’expliquer jusqu’à un certain point, mais non pas complètement, les modalités que présentent les maladies et les modifications que les différentes formes d’administration d’un même médicament peuvent y déterminer. Mais les expériences sur certains de ces points sont jusqu’ici insuffisantes, et les explications qu’on en donne presque purement théoriques (1).

Durée de l' action des médicaments. — Lorsqu’un médicament soluble est introduit dans l’estomac, il peut être absorbé par ce viscère en totalité, et sans que la plus faible portion passe dans le canal intestinal. Après son passage dans le sang, le médicament ou bien reste dans le plasma, ou bien il se combine aux corpuscules sanguins. Il passe avec le sang dans le foie, où il peut être retenu en partie. Pour autant qu’il traverse le foie, le médicament est ensuite charrié dans le cœur droit, de là dans la circulation pulmonaire, dans le cœur gauche et dans toutes les parties de l’économie. L’absorption stomacale continuant, le médicament disparaît peu à peu de l’estomac, tandis que le sang en renferme des quantités de plus en plus notables; toutefois la quantité de substance médicamenteuse en circulation varie suivant l’activité des organes émonctoires. Le sang artériel porte le médicament au contact de tous les organes du corps ; le médicament se combine d’une manière plus ou moins intime à ces organes, dont il modifie plus ou moins l’activité fonctionnelle.

Les échanges nutritifs, qui continuent toujours à se produire, détruisent peu à peu cette combinaison, le médicament rentre dans la circulation et est graduellement éliminé de l’organisme. Le mode d’élimination est jusqu’à un certain point en rapport avec l’action élective des organes éliminateurs vis-à-vis du médicament. C’est ainsi que les substances solubles sont généralement expulsées par les reins, tantis que les sels des métaux lourds, qui forment des composés solubles avec Falbumine, sont surtout éliminés par les muqueuses.

Des effets d'accumulation. — Si une substance se trouve naturellement éliminée de l’organisme avec tant de lenteur que la plus grande

(1) Les enfants absorbent plus rapidement que les adultes, aussi l’emploi de l'opium est-il chez eux plus dangereux. Marx. Lelire von den Giften. Vol. II, p. 117.

partie d’une dose thérapeutique donnée s’y trouve encore présente au moment où on la renouvelle, cette quantité de l’agent médicamenteux va par l’absorption augmenter progressivement, tout comme augmentait la quantité de curare chez les sujets de l’expérience de Hermann, et les effets de l’accumulation vont se faire sentir et s’accentuer au fur et à mesure.

Les préparations métalliques nous en fournissent des exemples : ainsi les préparations de mercure et celles de plomb sont très lentement éliminées de l’organisme; il en est de même de certains alcaloïdes, pour peu qu’ils soient donnés à doses suffisamment fortes et suffisamment renouvelées. Si l’élimination est rapide il faudra pour déterminer les effets de l’accumulation, élever la dose ou la renouveler plus souvent. Quelquefois cette augmentation dans les symptômes physiologiques résultant de l’absorption d’un médicament, au lieu d’être progressive, peut être soudaine, et c’est à cette dernière modalité d’action que s’applique le plus communément le terme à.’ accumulation.

La cause peut en être dans la dissolution brusque et l’absorption rapide d’un médicament resté jusque là peu soluble dans les sucs intestinaux, mais rendu subitement soluble par quelque modification survenant dans ces liquides; d’autres fois la cause doit en être recherchée dans un arrêt de l’élimination, comme dans le cas de deux principes actifs d’origine végétale, la digitaline et la strychnine auxquels on attribue plus spécialement la production de ces effets d’accumulation.

Lorsqu’une quantité suffisamment grande de ces médicaments a été absorbée pendant quelque temps, au lieu, comme on croirait devoir s’y attendre, d’observer des effets médicamenteux progressivement plus énergiques, par suite d’une accumulation dans le sang, on voit les symptômes d’intoxication se développer subitement comme si les doses du médicament avaient été brusquement multipliées. Il est évident qu’une diminution de la quantité excrétée produira des effets aussi rapides qu’une augmentation dans l’absorption, et il est probable que c’est là la vraie cause des phénomènes observés.

Quand la digitale a été absorbée pendant un certain temps et s’est accumulée dans l’économie, elle amène une diminution dans la quantité des urines excrétées, et cette diminution s’accompagne rapidement d’autres symptômes toxiques. Les effets semblent être exactement les mêmes que ceux que Hermann dit avoir observés,

en comprimant les artères rénales au lieu de les lier complètement.

Car la digitale paraît déterminer une diminution dans la sécrétion de l’urine en produisant une contraction puissante des vaisseaux rénaux, et à haute dose elle peut arrêter complètement la sécrétion urinaire et probablement aussi la circulation dans les reins.

La strychnine possède une action analogue.

Variabilité de L'action suivant la préparation. — Quand un médicament est administré sous une forme soluble et en une petite quantité de véhicule, il est plus rapidement absorbé et ses effets sont plus puissants que si on donne ce même médicament en poudre ou en pilule.

Effet du jeûne. — Un médicament pris à jeun est absorbé plus rapidement. Ainsi la même quantité d’alcool aura un effet plus grand sur un homme à jeun qu’après son dîner. Il peut être mis en état d’ivresse, à jeun surtout, si la soif se fait sentir de telle façon que l’absorption atteigne son maximum de rapidité.

Le curare, bien qu’ordinairement inerte lorsqu’il est absorbé par la voie stomacale, peut cependantêtre absorbé si rapidement par l’estomac à jeun, qu’on peut voir survenir un certain degré de paralysie toxique. Nous avons également à considérer ici l’action locale des médicaments sur l’estomac et les phénomènes réflexes qui en résultent dans d’autres organes. Administrés à jeun, les médicaments arrivent au contact de la muqueuse gastrique dans toute son étendue. C’est par là qu’on s’explique l’action de petites doses d’arsenic, dans la névralgie de l’estomac et dans la lienterie intestinale.

Aussi, quand on veut se mettre en garde contre l’action locale que les médicaments pourraient exercer sur les parois du viscère, comme lorsqu’on donne l’arsenic dans le traitement de certaines affections cutanées, a-t-on soin d’administrer l’arsenic après le repas, de façon à éviter l’irritation de l’estomac et à favoriser la dissolution et l’absorption du médicament.

Des effets d'accoutumance. — Les tissus vivants semblent doués d’une certaine faculté de tolérance et d’adaptation aux modifications qui se produisent autour d’eux. Ainsi, une amibe d’eau salée mourra rapidement si on la place brusquement dans l’eau fraîche, mais si on dessale l’eau graduellement et si ce transfert est amené progressivement, l’amibe pourra continuer à vivre et finira même par vivre parfaitement dans l’eau absolument fraîche. Il en est de même pour les amibes d’eau fraîche qui peuvent s’accoutumer à vivre dans une eau graduellement plus salée. Au contraire, transférée brusquement dans un

autre milieu que son milieu naturel, l’amibe succombera rapidement.

Les tissus vivants des animaux supérieurs paraissent doués d’une propriété analogue. C’est ainsi que les arsénicophages de Styrie peuvent, sans dommage apparent, arriver à absorber des quantités d’arsenic qui, pour un néophyte, seraient sûrement mortelles.

Tel est aussi le cas pour l’opium et la morphine. Avec ces derniers médicaments il est difficile de fixer la limite de la tolérance lorsqu’une fois l’organisme s’y est accoutumé.

C’est le lieu de rappeler que le foie peut arrêter, modifier, détruire ou excréter certains médicaments au passage, surtout les poisons végétaux.

La tolérance pour quelques médicaments et spécialement pour le tartre stibié, après répétition des doses, peut tenir soit au mouvement fébrile qui modifie ou entrave l’absorption et l’assimilation ou à la drogue elle-même qui diminue l’acidité de l’estomac et amoindrit par conséquent l’action médicamenteuse, laquelle est très énergique en présence d’un acide.

Action de la température. — Les réactions chimiques s’effectuent généralement d’une manière d’autant plus rapide que la température est plus élevée, à moins que l’hyperthermie ne soit assez intense pour amener la dissociation des corps en présence. Or, les effets des médicaments sur l’organisme ne sont dûs, le plus souvent, qu’à des combinaisons chimiques entre les médicaments et la matière organisée. Il résulte de cette similitude que nous pouvons nous attendre à voir l’action des médicaments subir des modifications importantes de la part des variations de température; et de fait, l’influence de la température sur le mode ou l’intensité d'action des médicaments est très remarquable. La même substance administrée à des températures différentes peut donner des résultats absolument opposés, et il est probable que les différences de température ambiante constituent en pharmacologie la cause principale des contradictions qu’on relève à chaque instant entre expérimentateurs.

Il est de la plus haute importance pour le médecin de connaître l’influence que peut exercer la température sur l’effet du médicament qu’il ordonne.

Les altérations qu’apporte la chaleur dans les effets des médicaments ont été étudiées d’abord par Alexandre Humboldt. Celui-ci a observé que la chaleur agit non seulement sur le cœur, mais qu’elle augmente encore la rapidité avec laquelle l’alcool diminue l’excitabilité du

système nerveux et le sulfure de potassium celle des muscles. Bernard a également observé que les poisons ont peu d’action sur les grenouilles, à basse température, et qu’ils sont au contraire plus actifs quand la température ambiante s’élève.

Kühne a étudié les effets de stimulation exercés par la chaleur sur les masses protoplasmiques telles que les amibes et les ciliaires, et dans des travaux importants, Luchsinger a étudié l’influence de la chaleur sur l’action exercée par les poisons sur des organes différents. Il a trouvé ainsi que les mouvements des cils vibratiles des cellules épithéliales tapissant le pharynx de la grenouille étaient arrêtés par le chloral, le carbonate de potasse, le tartrate de cuivre et de soude, avec une rapidité proportionnelle à l’élévation de la température ambiante.

En abaissant celle-ci, les mouvements ciliaires reparaissent.

Le docteur Cash a constaté que l’action du barium et de la vératrine sur les muscles est complètement modifiée par la chaleur ou par le froid. A des températures ordinaires, ces deux poisons prolongent la contraction des muscles, mais sous l’influence d’une haute température ou d’un froid extrême la contraction musculaire reprend une durée sensiblement normale.

La plupart des poisons musculaires agissent plus puissamment sous l’influence des hautes températures. Des grenouilles empoisonnées par le chloral, le cuivre, le manganèse, la potasse, le zinc, sont plus rapidement paralysées quand la température ambiante est élevée que lorsqu’elle est basse, que ces modifications thermométriques soient d’ailleurs artificielles ou qu’elles soient naturelles.

Les lapins empoisonnés par le cuivre ou par la potasse, meurent aussi plus vite dans une chambre chauffée que dans une pièce dont la température est en équilibre avec la température extérieure.

Les extrémités périphériques des nerfs moteurs dans les muscles sont aussi fortement affectées par la température.

La guanidine produit chez les grenouilles des contractions fibrillaires des muscles, qui persistent même dans les muscles excisés, mais qui disparaissent sous l’influence antagoniste du curare. Ces contractions fibrillaires sont par conséquent d’origine périphérique et relèvent des modifications fonctionnelles subies par les extrémités nerveuses musculaires. Luchsinger a trouvé que de quatre grenouilles empoisonnées de cette façon, si l’une est placée dans l’eau glacée, une seconde dans de l’eau à 18°, la troisième dans de l’eau à 25° et la dernière dans de l’eau à 32°, les contractions fibrillaires disparaissent rapidement chez

la grenouille plongée dans l’eau à 0° et ne reparaissent que lorsque l’animal est replacé dans une eau à 18°.

Chez la grenouille à 18° des convulsions se déclarent et celles-ci sont plus graves encore chez la grenouille qui est dans l’eau à 26°. D’autre part, pour la grenouille qui est plongée dans l’eau à 32° on n’observe rien d’anormal et la dose peut être renouvelée jusqu’à cinq fois sans qu’il en résulte aucun effet fâcheux pour l’animal.

Ce poison se comporte donc comme la vératrine en n’agissant qu’à des températures ordinaires et en restant neutralisé par des températures extrêmes.

L’influence qu’exerce la température sur les nerfs sécrétoires est très marquée. Le nerf sciatique d’un animal étant irrité, on voit le pied correspondant se couvrir de sueur; mais celle-ci est bien moins abondante si on vient à refroidir le membre. Une action analogue est exercée par la température sur la sudation provoquée par la pilocarpine. Celle-ci est bien moins puissante sur un animal refroidi. Un excès de température paraît exercer une influence contraire, et quand le pied est chauffé à un certain degré, les glandes sudoripares ne sécrètent plus aussi rapidement la sueur, bien que les glandes soient saines. La sécrétion sudorale peut même n’apparaître qu’après un certain temps.

L’action des poisons sur le cœur de la grenouille subit également des modifications du fait de la température. Kronecker a démontré que les battements cardiaques sont arrêtés rapidement et facilement par l’éther lorsque la température est élevée et plus difficilement lorsque celle-ci est basse. Ringer a constaté qu’une petite dose de vératrine affecte fortement le ventricule à une température haute ou modérée et qu’elle ne produit aucun effet sous l’influence du froid.

Kunde et Forster ont fait relativement à l’influence de la température sur l’action des poisons affectant la moelle épinière des observations fort curieuses.

Us ont par exemple démontré que sur un certain nombre de grenouilles empoisonnées avec la strychnine et exposées à des températures différentes, l’élévation de cette température diminue les convulsions, tandis que celles-ci augmentent si on l’abaisse et si on n’agit que sur de petites doses.

L’élévation de la température peut même les abolir complètement, tandis que si on place la grenouille en expérience dans la glace on peut les provoquer avec une dose de poison qui ne suffirait pas à les produire dans les conditions ordinaires de température, et les faire durer

pendant un laps de temps qui peut atteindre vingt-quatre heures.

Si on emploie de fortes doses on produit un effet diamétralement opposé, l’élévation de la température détermine alors les convulsions tandis que le refroidissement à 0° les supprime.

Les observations de Luchsinger relativement à l’influence de la température sur les effets de la picrotoxine (1), concordent sous certains rapports avec les expériences précédentes.

Si on empoisonne par la picrotoxine trois grenouilles, dont l’une est placée dans l’eau à 0°, l’autre dans l’eau à 15°, la troisième à 32°, il suffit de peu de minutes pour voir les convulsions apparaître chez la grenouille placée dans l’eau à 32°, il faut un peu plus de temps pour les observer chez l’animal plongé dans l’eau à 15°, tandis que la grenouille dans l’eau à 0° reste fort longtemps inaffectée par le poison et n 'éprouve de convulsions que lorsque la dose est augmentée ou qu’on prive l’animal de la basse température qui le protégeait contre l’action du poison.

Nous avons déjà mentionné l’influence de la chaleur sur la puissance toxique des poisons musculaires. Hermann le premier a observé l’influence de la chaleur sur la conservation de la vie dans les empoisonnements par les narcotiques, parmi lesquels l’alcool, que les lapins supportent beaucoup mieux quand on les maintient dans une température élevée (1).

Les effets réellement tutélaires de la chaleur dans les empoisonnements par le chloral ont été notés pour la première fois par Stricker et plus complètement étudiés depuis par moi (2).

D’après mes observations, la mort par le chloral parait être attribuable en grande partie à la perte continuelle de chaleur subie par l’animal. C’est apparemment encore ce qui se produit dans les empoisonnements par les poisons métalliques, tels que le cuivre, le manganèse, le mercure, le platine, le potassium, le thallium, le tungstène et le zinc. La cause de ce phénomène parait être double : 1° Ces poisons diminuent les combustions organiques et la chaleur produite par ces combustions, comme le démontre la diminution de l’acide carbonique excrété. 2° Ils troublent en même temps la diffusion régulière de la chaleur dans tous les points de l’économie, de sorte que l’animal empoisonné offre 'moins de résistance aux influences extérieures ; aussi

(1) Luchsinger. Physiologische Studien, Leipzig, 1882.

(2) Hermann. Arch. f. Anat. und Physiol. 1867, p. 64.

(3) Lauder Brunton. Journal of Anat. and Physiol. Vol. VIII.

PHARMACOLOGIE GÉNÉRALE ET THÉRAPEUTIQUE. f.l

voit-on la température monter avec une rapidité excessive si on expose les animaux en expérience à la chaleur et diminuer avec la même rapidité si on les expose au froid.

Il ressort de tout cela que la définition de l’action des poisons ou des médicaments sur l’organisme doit être modifiée et qu’il faut y ajouter cette restriction, à savoir : c’est la réaction qui prend naissance entre le poison ou le médicament d’une part et les organes divers de l’économie, qui le reçoit à un degré donné de température.

Thomas (1) a démontré que la digitale ne possède quelquefois aucune action sur le pouls dans la pneumonie. Comme le ralentissement du pouls produit par le médicament est jusqu’à un certain point attribuable à une modification fonctionnelle apportée dans les fonctions du nerf vague, j’ai pensé que ce défaut d’action de la digitale dans la pneumonie pourrait bien tenir à la paralysie de ce nerf résultant de l’hyperthermie. Or, en explorant l’action de la chaleur sur le nerf vague, j’ai constaté que ce nerf n’était pas paralysé chez des lapins profondément chloralisés à une température élevée à peine compatible avec la vie de l’animal (2). Par conséquent la raison de celte inaction de la digitale sur le pouls dans quelques cas de pneumonie reste encore à déterminer.

L’effet anormal produit par l’opium dans quelques cas de fièvre où on observe à la suite de son administration des effets d’excitation au lieu d’effets hypnotiques, est quelquefois fort ennuyeux et fort embarrassant dans la pratique. Il est fort possible que cet effet anormal soit dû en partie à la température et que la combinaison du tartre stibié avec l’opium doive une partie de son utilité à l’abaissement de la température que le tartre stibié détermine; il en est de même pour l’association du chloral avec l’opium, le chloral étant dépresseur de la circulation. Ces faits toutefois réclament impérieusement de nouvelles recherches.

Influence du climat. — Les médicaments narcotiques seraient, dit-on, plus actifs dans les climats chauds que dans les climats froids et de plus petites doses seraient par conséquent suffisantes pour produire les mêmes effets. Si cela est vrai, c’est probablement à l’élévation de la température ambiante et intérieure qu’il faudrait l’attribuer, Crombée ayant démontré que dans les Indes la moyenne de la température du corps est d’environ un demi degré supérieure à ce qu’elle est en Angle-

(1) Arch. f. Heilk. Vol. 5. p. 329, 1865.

(2) St-Bartholomeus Hospital Reports. 1871, p. 216.

terre, c’est-à-dire chez des individus vivant dans un climat tempéré.

De l'influence des heures. — Sous ce rapport il existe à l’état de santé des fluctuations remarquables. La plus basse température physiologique du corps survient la nuit, entre 10 heures du soir, et 1 heure du matin et de 6 à 8 heures du matin. La plus haute est atteinte vers 4 ou 5 heures de l’après-midi.

L’action des médicaments peut subir quelques variations du fait de ces fluctuations de la température physiologique et surtout du fait des fluctuations des échanges organiques, dont ces variations ne sont probablement que le témoignage.

D’où la nécessité depuis longtemps reconnue d’administrer des stimulants et des cordiaux dans les premières heures de la journée, dans le cas où on peut avoir à craindre un collapsus menaçant des forces.

Des influences des saisons. — Les variations de température dues à la succession des saisons sont susceptibles aussi d’influencer l’action des médicaments. Galien avait émis autrefois l’hypothèse que la quantité de sang contenue dans les vaisseaux augmentait au printemps, et il était d’usage jusqu’à ces dernières années de se faire pratiquer une saignée à chaque printemps. Il n’était pas rare non plus d’y voir joindre l’usage des purgatifs.

Nul doute que notre organisme ne subisse certaines modifications en rapport avec la succession des saisons. Ces modifications sont néanmoins plus obscures chez l’homme que chez les animaux, le cerf par exemple, dont les merrains poussent régulièrement à chaque saison pour atteindre leur complet développement à la saison des accouplements.

Il est fort possible que la pratique des saignées annuelles ne soit tombée en désuétude, qu’à cause non pas des progrès réalisés dans ' nos connaissances médicales, mais bien plutôt à cause d’un changement de type survenu dans les maladies, les indispositions saisonnières rendant l’indication de la saignée moins manifeste.

On conçoit, en effet, qu’avant l’invention des diligences et surtout des chemins de fer, le déplacement était difficile et coûteux, que par suite l’hygiène alimentaire de la majorité des individus était tout autre, le pain était presque inconnu, au contraire les viandes salées faisaient tous les frais de l’alimentation pendant les longs mois d’hiver et il est naturel de penser qu’un semblable régime créait au printemps des conditions morbides contre lesquelles la saignée et l’emploi des purgatifs devaient se montrer des plus bénéficiaires.

Influence des maladies. — L’appréciation des effets médiats et immédiats, des effets locaux et à distance des drogues sur un organisme compliqué comme le nôtre est si féconde en incertitudes, qu’il n’y a pas à espérer réussir à élucider l’action prépise d’un médicament donné en se contentant, après son administration pure et simple, d’observer ses effets sur un organisme sain, qu’il s’agisse d’un homme ou d’un animal.

Du reste le but à atteindre n’est-il pas d’arriver à soulager les souffrances ou à conjurer un mal prématuré? Or, dans l’état de maladie il y a à tenir compte de nouveaux facteurs qui entrent en jeu, et ces nouveaux facteurs ce sont justement les modifications fonctionnelles et réactionnelles que la maladie introduit dans le jeu de l’organisme, d’où il suit que tel médicament agissant d’une certaine façon dans l’état de santé, agira tout différemment dans l’état de maladie.

Dans une certaine période du choléra, par exemple, on peut donner impunément et sans provoquer la moindre action, des doses énormes de médicaments très actifs; chez tel fébricitant en proie à l’insomnie, l’opium qui devrait amener le sommeil ne fera qu’augmenter l’agitation et le délire.

Du recours à l’expérimentation. — Comme on le voit le problème à résoudre est trop compliqué pour être étudié directement et il nous le faut simplifier. Ce à quoi on peut arriver par quatre moyens :

1° Par l’observation de faction du médicament sur des espèces animales dont l’organisme est plus simple que le nôtre, notamment les amibes et les grenouilles ;

2° Par l’application locale de l’agent sur une partie du corps d’un animal, au préalable plus ou moins complètement séparée du reste de l’organisme, par exemple sur un muscle, un rameau nerveux ou sur le cœur d’une grenouille enlevé de l’intérieur du thorax ;

3° En empêchant le poison ou le médicament de pénétrer dans une certaine partie du corps de l’animal en expérience, par exemple à l’aide d’une ligature jetée sur l’artère principale d’un membre tandis que le poison circule dans les autres parties de l’économie;

4° En modifiant artificiellement les relations anatomiques de certains organes chez les animaux supérieurs, soit avant, soit après l’administration du médicament : en divisant par exemple le nerf vague afin de constater jusqu’à quel point les modifications apportées par le poison sur les battements du cœur ressortissent à l’action de ce poison sur ces nerfs vagues.

Pharmacologie comparée. — Tant^d’importance attachée à l’étude de l’action des médicaments sur les organismes inférieurs peut provoquer quelque étonnement de la part des gens non initiés, surtout que nous avons avancé que l’objet de toutes ces recherches était d’élucider l’action des médicaments sur l’organisme humain et d’adapter ces médicaments à ses divers états morbides.

Mais il en est de la pharmacologie tout comme de l’histologie : de grands enseignements peuvent résulter de l’étude comparative.

Dans ses leçons Ranvier définit admirablement l’anatomie générale : « Une histologie comparée, limitée à un seul organisme ». Comme preuve, il montre que les différents modes de mouvement qu’on observe dans les représentants inférieurs du règne animal sont observables dans les parties composantes des représentants supérieurs. Les leucocytes du sang par exemple sont animés des mêmes mouvements que les amibes, l’épithélium de la muqueuse des voies respiratoires est pourvu comme les infusoires de cils vibratiles; certains de nos muscles jouissent de contractions rapides tandis que certains autres se contractent lentement à la manière des muscles de quelques invertébrés (1).

Ainsi on trouve chez les animaux supérieurs des éléments anatomiques dont les fonctions se rapprochent de celles des organismes inférieurs, et l’étude de l’action des médicaments sur ces organismes inférieurs peut nous éclairer quant à l’action de ces médicaments sur les éléments anatomiques identiques qu’on retrouve chez les animaux supérieurs.

Dans ses admirables Leçons sur les éléments de la Pathologie, sir James Paget attire l’attention sur les considérations suivantes : dans les organismes compliqués, toutes les parties constituantes sont étroitement dépendantes les unes des autres et disposées pour fonctionner de concert, pour le mieux de l’organisme tout en conservant leur mode de vie; cependant la vitalité de telle de ces parties peut développer une énergie excessive aux dépens des autres et arriver ainsi à la destruction de l’ensemble dont elle a rompu l’harmonieux équilibre. Cette propriété que possède chaque partie d’un organisme de vivre de sa vie particulière en dehors de l’ensemble, c’est dans les êtres inférieurs ou dans les substances inorganiques que nous l’observons surtout, c’est-à-dire là où les constituants sont dans une dépendance moins stricte et moins nécessaire à la conservation du tout.

Ainsi, que d’un corps cristallisé nous détachions un fragment, nous voyons ce fragment être remplacé à l’aide d’un travail de cristallisation

(1) L. Ranvier. Leçons d'anatomie générale sur le système musculaire. Paris, 1880, p. 46.

réparateur et la forme du cristal se restaurer si nous plongeons ce corps dans une solution de même nature.

Coupez une hydre en deux parties et vous verrez chacune de ces deux parties vivre de sa vie propre et se développer en deux individus parfaitement distincts et complets. Au fragment céphalique du polype va s’ajouter un fragment caudal et au fragment caudal va s’ajouter une tête.

Quand un crabe ou un homard vient à perdre une de ses pinces, celleci est remplacée par une autre par suite d’un travail de réintégration analogue, mais comme l’organisme est ici d’un ordre plus élevé, si nous coupons l’animal en deux, contrairement à ce qui se passe pour le polype, le tout va mourir.

Plus nous nous élevons dans l’échelle des êtres, plus cette puissance de réintégration est limitée.

Et cependant, chez l’homme même, nous voyons certaines parties de l’organisme jouir d’une vie propre et si elles sont dans les conditions requises, persister alors même qu’elles sont séparées de l’ensemble auquel elles appartiennent.

On a pu par exemple extraire des dents et les transplanter avec succès chez un autre sujet. De même la greffe ou la transplantation des cheveux, de l’épiderme ou du périoste constituent des opérations parfaitement praticables.

De l'idiosyncrasie. — L’homme et les animaux supérieurs dans leur développement progressif à travers les représentants inférieurs du règne animal, n’ont pas seulement retenu dans leur conformation certaines parties constituantes de ces organismes inférieurs, mais encore une tendance qui se manifeste de temps en temps chez certains individus à la réversion vers ces origines premières; tendance d’où résultent ces anomalies anatomiques, ces malformations et ces monstruosités qu’il nous est quelquefois donné d’observer. Ces anomalies restaient autrefois inexplicables, mais aujourd’hui la théorie de l’évolution est venue jeter un jour nouveau sur leur cause probable.

De temps en temps on observe aussi en ce qui concerne le mode d’action des médicaments, certaines particularités variables avec les différents sujets.

C’est ainsi que certaines personnes, par exemple, se rapprochent du pigeon en ce sens quelles se montrent entièrement réfractaires à l’influence de l’opium et peuvent en absorber des doses énormes sans en être autrement affectées. D’autres au contraire se montrent particu-

lièrement sensibles à certains médicaments; telle dose de calomel qui aurait légèrement purgé celui-ci, déterminera une salivation intense chez cet autre.

Ces particularités thérapeutiques, ces idiosyncrasies, comme on les appelle, sont de nature à créer de grands embarras au thérapeute pratiquant.

11 est néanmoins probable que le progrès ultérieur de la pharmacologie nous permettra de les prévoir dans une certaine mesure et d’en éviter les désagréments.

Expérimentation sur l’homme sain. — L’action des médicaments sur les animaux diffère sous certains rapports de leur action sur l’homme; de plus, l’expérimentation sur les animaux ne nous permet de découvrir que les grandes lignes de l’action des médicaments. L’expérimentation directe sur l’homme permet seule d’apprécier et d’étudier les eflets passagers et les nuances d’action des médicaments, parce que l’homme est seul capable de donner des renseignements précis sur certaines modifications légères qu’il ressent dans son organisme et qui passent inaperçues pour ceux qui l’observent. Toutefois, ces renseignements sont sujets à certaines erreurs dont nous allons dire quelques mots.

Le développement du système nerveux chez l’homme, sa susceptibilité aux inlluences les plus légères et les plus variées, et enfin la faculté qu’il possède de rendre compte de ses moindres impressions, toutes qualités qui le rendent éminemment apte à l’expérimentation, doivent nécessairement rendre suspects les renseignements qu’il fournit au sujet des impressions qu'il éprouve. Heinrich et Dworzak disent avoir ressenti des douleurs névralgiques de la face, après l’ingesiion d’aconit; malheureusement ces observateurs ne nous renseignent pas sur l’intégrité de leurs dents, et il est possible que leurs névralgies aient été dues à l’action de l’aconit sur les nerfs mis à nu dans la cavité de quelque dent cariée, ou à des altérations dans la circulation des alvéoles logeant les dents cariées.

Une erreur devenue célèbre est celle commise par Hahnemann dans ses expériences sur l’écorce du quinquina. Cet observateur, ayant pris plusieurs jours durant de l’écorce de quinquina, à la dose de 15 grammes, répétée deux fois dansja journée, fut atteint de tous les symptômes ordinaires de la fièvre intermittente. Tous ces phénomènes se dissipèrent dès qu’il cessa de prendre le remède. Hahnemann en conclut que le quinquina, qui coupe la fièvre intermittente, peut également produire cette affection.

Tous ceux qui ont quelque expérience de celte maladie savent qu’il suffit d’une irritation de l’estomac ou de l’intestin pour faire revenir les accès de fièvre intermittente chez ceux qui en ont été atteints, même longtemps auparavant. Or, la poudre de quinquina est certainement irritante; Jôrg a observé qu’à la dose de 6 à 8 grammes, elle peut déterminer de la flatulence, de l’irritation et des nausées. La dose absorbée par Hahnemann est deux fois plus forte et il est probable que la fièvre intermittente dont il eut à souffrir a été due tout simplement à une irritation gastrique et non à une action spécifique du quinquina. Si au lieu de quinquina, Hahnemann avait pris un autre irritant quelconque — du tartre émétique ou du pâté de porc par exemple — il est bien probable qu’il aurait eu à souffrir des mêmes symptômes.

Objections dont f expérimentation a été l'objet. — Certains prétendent interdire absolument la pratique des expériences sur les animaux, en se fondant sur deux arguments principaux :

1° Ce genre de recherches est dénué de toute utilité ;

2° Alors même qu’il serait de quelque utilité, nous n’avons aucun droit d’infliger des souffrances aux animaux.

La première objection procède de l’ignorance. Presque toutes les notions exactes que nous possédons de l’action des médicaments sur l’économie ou sur la physiologie normale de l’organisme nous viennent de l’expérimentation sur les animaux.

La seconde objection est telle que si elle était poussée à ses limites extrêmes et strictement mise en pratique, l’espèce humaine ne tarderait pas à disparaître de la surface de la terre. .

La lutte pour l’existence est engagée partout et se poursuit sans relâche non seulement entre l’homme et l’homme, mais aussi entre l’homme les animaux et les plantes, et l’existence de l’espèce humaine dépend du succès de la lutte.

Nous tuons les animaux pour les manger; nous les tuons parce qu’ils sont dangereux, ou parce qu’ils sont nuisibles. Nous les soumettons au joug et les faisons travailler sans autre rémunération que leur nourriture, et au besoin nous les forçons, par le fouet et l’éperon, à nous servir; mais si, pour conquérir une vérité utile à toute l’espèce humaine et arriver à vaincre la souffrance ou à conjurer la mort, un physiologiste vient à imposer aux animaux la dixième partie des souffrances que nous leur imposons dans maintes circonstances pour servir des intérêts infimes, on se récriera et on fulminera l’anathème contre lui !

De telles objections témoignent de légèreté ou d’ignorance de la part de ceux qui les soulèvent. Ils ignorent les avantages que les sciences médicales en retirent ou ferment les yeux par étourderie ou quelquefois de parti pris sur l’évidence de l’utilité de semblables expériences.

Parmi les objections qu’a encore provoquées ce mode d’investigation scientifique, figure celle qui vise la dilïérence radicale que doit présenter le mode d’action de tel médicament selon que l’on s’adresse à l’homme ou à l’animal. Cette objection est sans fondement à tout bien considérer.

L’effet d’un médicament sur l’homme diffère de celui qu’il aurait sur un animal inférieur principalement en ce qui concerne l’encéphale, lequel est bien moins développé chez les animaux. Mais dès que l’on s’adresse à un organe, ou à un tissu dont la structure a son analogue chez l’homme, l’action du médicament est sensiblement identique et comparable chez l’une et l’autre espèce. C’est ainsi que nous voyons l’oxyde de carbone et les nitrites amener les mêmes modifications du sang chez la grenouille, chez le chien et chez l’homme; c’est ainsi que chez tous trois le curare paralyse les nerfs moteurs d’une manière identique, que la vératrine exerce sur les muscles des trois espèces différentes la même action paralysante et stimulante qui lui est spéciale.

A une différence de structure dans les organes similaires correspond, comme on doit s’y attendre, une différence dans le mode d’action des médicaments. Ainsi le cœur de la grenouille est d’une structure et d’une disposition plus simples que celui du chien ou de l’homme et il est dans une dépendance moins étroite avec le système nerveux central. En conséquence, nous constatons que si la digitale agit sur le cœur de ces trois espèces animales dans le même sens, il y a néanmoins une certaine différence à ce point de vue entre le cœur d’une grenouille et celui d’un mammifère. Dans les trois espèces la digitale paraît affecter le muscle cardiaque et augmenter la puissance des contractions, mais tandis que la grenouille meurt presque invariablement avec son cœur en état de contraction systolique, quasi tétanique, chez l’homme ou le chien au contraire, le cœur est quelquefois en diastole. L’ipéca ou le tartre stibié détermine le vomissement chez l’homme et ne le provoque pas chez le lapin. La raison en est dans la différence de position de l’estomac dans les deux espèces. Chez le lapin cette position est telle qu’il est impossible à l’animal de vomir; chez le chien, au contraire, la position du viscère est sensiblement la même

que chez l’homme, et le tartre stibié ou l’ipéca détermine des vomissements comme chez l’homme.

La belladone nous offre encore un autre exemple de ces apparentes différences d’action. L’absorption d’une dose considérable de ce poison ne paraît exercer aucun effet sur le lapin, tandis que sous l’influence d’une dose relativement minime, on voit que chez le chien ou chez l’homme les battements du pouls augmentent et doublent presque de rapidité, et cependant chez les trois espèces la belladone possède une action identique : elle paralyse l’influence du nerf vague sur les mouvements du cœur; seulement chez le lapin ce nerf n’exerce normalement que très peu d’influence sur les mouvements du cœur et les effets de sa paralysie sur ce viscère sont naturellement très peu marqués et même à peine appréciables, le pouls restant après comme avant la paralysie du pneumogastrique aussi rapide qu’il l’est normalement; chez le chien ou chez l’homme le pneumogastrique exerce constamment sur le cœur une action inhibitive considérable, et les effets de la paralysie de ce nerf sont, comme de juste, de nature à attirer vivement l’attention de l’observateur.

Un autre exemple de l’apparente différence dans la manière d’agir des médicaments, selon les espèces chez lesquelles on l’étudie, nous est encore fourni par le nitrite d’amyle. Si après avoir mesuré au préalable la tension artérielle chez un lapin et chez un chien, on soumet l’un et l’autre animal à des inhalations de ce médicament, on constate que les artérioles se dilatent, que la circulation y est plus rapide et le passage du sang artériel dans les radicules veineuses plus facile, d’où résulte un abaissement de la tension artérielle chez les deux animaux en expérience. Seulement chez le lapin cet abaissement est considérable tandis que chez le chien il est très léger.

Au premier abord le résultat semble tout différent, mais si on étudie la chose de plus près, on constate que les battements du cœur chez le chien ont beaucoup augmenté de rapidité de telle sorte que, malgré la déplétion facile du système artériel, le niveau de la pression dans ce système s’est peu modifié, tandis que chez le lapin, les battements du cœur sont normalement si rapides en dehors de toute influence médicamenteuse, qu’après l’inhalation du nitrite d’amyle cette rapidité ne pouvant augmenter la pression a pu s’abaisser. Si on sectionne le pneumogastrique du chien de façon à ce qu’avant l’inhalation son cœur batte aussi rapidement que celui du lapin on voit

la pression du sang baisser après les inhalations tout comme chez le lapin (1).

L’expérimentation sur les animaux nous permet donc d’étudier le mode d’action des médicaments sur les organes de l’économie qui ont avec ceux de l’homme des analogies étroites et les différences mêmes que l’on peut observer entre l’action chez les diverses espèces en expérience peuvent nous aider à pénétrer plus complètement la solution du problème posé.

Des déductions erronées tirées de l’expérimentation. — Une faute grave, qui n’est que trop généralement commise dans ces recherches de pharmacologie expérimentale, consiste à tirer de données partielles des conclusions générales.

Voici, par exemple, un observateur qui, étudiant le mode d’action d’un médicament quelconque, l’émétique par exemple, sur le lapin, constate que l’émétique ne provoque pas de vomissement; au lieu d’en tirer la seule déduction légitime que le tartre stibié est impuissant à provoquer le vomissement chez le lapin, il déduit, au contraire, de son expérience que le tartre stibié ne provoque pas de vomissement chez les animaux. Voici un second expérimentateur qui prend pour sujet d’expérience le chien et constate que celui-ci vomit sous l’influence de l’émétique, d’où il tire cette autre conclusion générale que l’émétique provoque le vomissement chez tous les animaux. Ces observateurs ont tous les deux raison et chacun d’eux est fondé à dire que l’autre se trompe du tout au tout. Seulement tous deux ont exécuté leur expérience dans des conditions différentes, et sans tenir compte de cette différence avant de tirer leur conclusion, d’où contestation et erreur dans les deux camps, jusqu’à ce qu’un troisième expérimentateur les mette d’accord en reprenant leurs expériences et élucidant la cause de leurs affirmations contradictoires.

Pareillement celui-ci essaye l’effet de la caféine sur les grenouilles et constate que le poison produit la rigidité cadavérique des masses musculaires, celui-là essaye le même médicament encore sur la grenouille et ne constatant rien de semblable, tire des conclusions qui resteront en apparence absolument contradictoires jusqu’à ce qu’un troisième expérimentateur, étudiant à son tour Faction de la caféine sur les deux espèces de grenouilles en expérience, constate que tandis que les masses musculaires de la rana esculenta ne sont que très légère-

(1) L.vudek Brunton. Action du nitrite d’amyle sur la circulation. Journal of Anatomy and Pliysiolog., vol. V, p. 95.

ment affectées par le poison, celles de la rana temporaria le sont au contraire extrêmement (1).

Ces apparentes contradictions sont des plus irritantes pour l’étudiant, mais rien n’est plus instructif pour ceux qui sont lancés dans ce genre de recherches.

Claude Bernard a bien caractérisé l’utilité de ces exceptions apparentes quand il dit : « En matière de physiologie expérimentale, il faut toujours noter avec soin tout fait qui ne cadre pas avec les idées reçues. C’est toujours de l’examen et de la discussion de ces faits exceptionnels que surgira une découverte s’il y a là matière à en faire (2). »

(1) Schmiedeberg. Arch. /'. exp. Path. und Pharmak., bd. II, p. 62.

(2) Bernard. Liquides de l'organisme, t. I. p. 258.