NATURE DE L’INHIBITION

L’inhibition et l’action des médicaments sur les centres inhibitifs, jouent un rôle très important en pharmacologie et l’hypothèse ci-dessus énoncée en complique extrêmement l’interprétation.

Par inhibition, on entend la propriété que posséderaient quelques parties de l’organisme, de restreindre l’action de certains centres nerveux. Présentement, on suppose que certaines parties du système nerveux au lieu d’être douées de fonctions sensitives ou motrices, ont une fonction purement in hibitoire qui leur appartient en propre. Comme d’autre part, on constate que les propriétés inhibitoires ne sont pas limitées aux centres de Setschenow déjà mentionnés p. 202 mais que presque toutes les régions du système nerveux peuvent exercer les unes sur les autres cette action inhibitoire, l’abandon de l’ancienne hypothèse s’impose. On a constaté, par exemple, que non-seulement les réflexes sont plus actifs chez la grenouille quand les lobes optiques ont été enlevés, mais que lorsque la moelle est ellemême enlevée par tranches successives, en procédant de haut en bas, les réllexes dans la région située au-dessous de la section, deviennent de plus en plus énergiques. Dans l’ancienne hypothèse, on est obligé de supposer, pour expliquer l’inhibition, que chacune des cellules de la moelle est en relation avec deux autres cellules, dont l’une a pour fonction d’activer ou de stimuler, et l’autre de modérer l’action de la cellule considérée. La plupart des phénomènes peuvent recevoir une explication plus simple, en supposant que le stimulus nerveux, l’influx nerveux, consiste en vibrations qui parcourent les fibres et les cellules nerveuses, tout comme le son, qui est le résultat de vibrations

qui traversent l’air et le corps.

De l’interférence. — En ce qui concerne le son ou la lumière, on sait que lorsque deux ondes coïncident l’une avec l’autre, de telle façon que leurs sommets et leurs

Fig. 61. — Schéma montrant l'augmentation

d'intensité des vibrations par la coïncidence dépressions se correspondent exac-

des ondes. ... ,

tement, ces ondes s ajoutent 1 une à l’autre, et l’intensité du son ou de la lumière augmente.

Si au contraire, les ondes lumineuses ou sonores s’opposent par leurs sommets et par leurs dépressions, au lieu de s’emboîter réciproquement, elles s’abolissent et s’effacent, leurs effets s’annulent, et on comprend dès lors, que, dans ces conditions, deux sons puissent arriver à produire le silence et deux ondes lumineuses l’obscurité.

, Fig. 62. — Schéma montrant l'abolition des

Pour le son, on peut le démon- vibrations résultant de l'interférence ou , ,, • i ,, . opposition des ondes.

trer a laide d un tube divise en 11

deux branches, qui se recourbent (tig. 63) pour se rejoindre ensuite. La longueur de l’une des branches peut être modifiée à volonté, de façon à ce que le son, voyageant à travers cette branche, puisse avoir un parcours plus long que par l’autre branche.

Si le retard, imposé ainsi à la progression d’une des ondes sonores, est juste égal à la moitié de la longueur de l’onde sonore qui progresse par la branche fixe, on n’obtient aucun son, il y a silence complet. Si le retard est juste d’une onde, les deux ondes coïncident à nouveau et le son est renforcé. Si on augmente encore le parcours de façon à accroître le retard de la valeur d’une longueur et demie d’onde, on a de nouveau un silence complet (1). On peut répéter l’expérience à l’infini, l’annulation du son étant réalisée toutes les fois qu’une des deux ondes sonores enjambe d’une demi longueur d’onde sur l’autre.

Dans le cas ci-dessus mentionné, les ondes ont la même longueur, mais, si cette longueur diffère pour chacune, au lieu de renforcements et d’interférences de son produit, on pourra obtenir des alternatives de renforcement et d’affaiblissement. Il en résultera l’établissement d’une sorte de cadence plus ou moins rythmée dans les augmentations et les diminutions d’intensité du son ou comme on dit en physique, une succession des battements : c’est ce que montre la figure 64.

De l’interférence dans le système nerveux. — Si on admet l’hypothèse que le stimulus ou l’influx nerveux physiologique consiste en vibrations analogues à celles de la lumière ou du son, l’influence qu’exercerait une cellule nerveuse quelconque sur les cellules avec lesquelles

Fig. 63. — Schéma de l'appareil employé à la démonstration du phénomène de l’interférence des ondes sonores. A-B. branches tubulaires. C, pièce mobile parle glissement de laquelle on peut à volonté augmenter ou diminuer la branche B. D, diapason. E, oreille de l'observateur.

elle est en relation serait une influence excitante ou inhibitoire suivant la situation que cette cellule nerveuse occupe par rapport à ces

Fig. 64. — Schéma montrant les battements ou les renforcements, et les diminutions alternatifs de hauteur des ondes par la discordance de deux systèmes d'ondes de différente longueur. Il représente deux systèmes d’ondes sonores qui sont entre eux dans les rapports de 3 à 1. Ces deux systèmes sont représentés séparément, l'un par une ligne pleine, i'autre par une ligne pointillée. B est la résultante de la discordance existant entre ces deux ondes sonores. Cette discordance n’étant pas absolue, les deux ondes sonores se contrarient mais ne s’annulent pas complètement l’une l’autre.

cellules connexes. Si cette situation est telle qu’un stimulus passant de cette cellule à une autre cellule, se joigne à un stimulus venu d’une autre région, de telle façon que les deux ondes nerveuses coïncident, celles-ci s’additionneront et l’action nerveuse sera doublée; si, au contraire, les deux ondes nerveuses s’opposent, l’action de la première sera abolie par celle de la seconde ou sera seulement diminuée, suivant le degré de coïncidence ou d’interférence existant entre les crêtes des deux ondes nerveuses conjuguées.

Si, par exemple, les relations des deux cellules S et S' avec deux autres cellules M et M', sont telles que lorsqu’une excitation passe d’un nerf sensitif s à un nerf moteur m, une partie de cette excitation suivra la route s, S, M, m et une autre cheminera suivant s, S, S', M, m ou suivant s , S, S', M', M, m avec une vitesse telle que les crêtes des ondes coïncident au niveau de la cellule motrice M, l’effet sera doublé pour chacune des excitations. Si, au contraire, ces deux excitations s’opposent, l’effet résultant sera annulé ou diminué, il y aura production d’une action inhibitive (fig. 65).

Des effets résultant des modifications introduites dans la rapidité de la transmission nerveuse. — Il est évident que la coïncidence et l’interférence de deux excitations nerveuses, progressant en suivant des

Fig. 65. — Schéma du mécanisme de l’inhibition dans la moelle :

s, s' et s", nerfs sensitifs ; m, m' et m” nerfs moteurs; SS’ et S’ 'cellules nerveuses sensitives; MM' et AT’ cellules motrices de la moelle; SB cellule sensitive et MB cellule motrice du cerveau.

voies définies, sont subordonnées à la vitesse de la transmission, de sorte que tels stimulus, qui d’ordinaire se gênent et s’opposent mutuellement, peuvent, si l’un subit un retard de la longueur d’une demie onde, coïncider du fait de ce retard et s’ajouter au lieu de se combattre. De même, quand de deux stimuli qui concordent et progressent avec la même vitesse, l’un subit un retard d’une demie onde, au lieu de stimulation on a interférence et inhibition. Ces mêmes phénomènes se reproduiront, si au lieu d’un retard, c’est une avance que subit l’un des stimulus.

On voit ainsi que des effets semblables en apparence peuvent résulter de conditions diamétralement opposées, à savoir : accroissement de rapidité ou retard dans la transmission des stimuli nerveux. D’autre part, des conditions identiques peuvent déterminer des effets contraires selon qu’elles agissent avec plus ou moins d’intensité. Ainsi, l’application du froid ou de tout agent capable de retarder la transmission des excitations le long des voies de progression nerveuse, peut retarder une onde nerveuse d’une fraction d’ondulation sur une ondè nerveuse simultanée, fraction qui peut être d’un tiers, d’un quart, d’une demie ondulation, d’une ondulation entière, d’une ondulation plus une fraction, etc. On verra ainsi l’excitation nerveuse physiologique primitive subir des alternatives d’inhibition partielle ou complète qui s’effaceront graduellement à mesure que les crêtes des ondulations nerveuses coïncideront plus complètement; coïncidence qui sera marquée par une exagération momentanée de l’action nerveuse, laquelle pourra dégénérer ensuite en un phénomène d’inhibition.

L’excitation et l’inhibition, d’après cette hypothèse, ne sont donc qu’une conséquence des rapports préétablis entre les éléments nerveux. Il n’y aurait ni centres incitateurs, ni centres inhibitifs ; il n’y aurait là qu’une question d’ondes nerveuses, de rapidité de transmission et de longueur des voies de propagation de ces ondes.

Dès lors, une cellule nerveuse quelconque peut exercer sur une autre cellule une action excitatrice ou une action d’arrêt et la nature de cette action est une affaire de rapports, d’arrangements préétablis et de rapidité.

Confirmation de la légitimité de cette hypothèse. — Si cette hypothèse est fondée, nous devons être en mesure de convertir l’inhibition en stimulation et vice-versa en accélérant ou en ralentissant la progression de l’influx nerveux. On peut l’accélérer à l’aide de la chaleur, on peut la ralentir par le froid.

D’après cette hypothèse, on doit s’attendre à voir une accélération ou un ralentissement excessif, apporté dans la transmission de certains stimuli qui normalement s'opposeraient, amener ces stimuli à coïncider, à s’ajouter et à produire des convulsions, ür c’est ce qu’on observe sous l’influence du froid ou de la chaleur extrême qui, tous deux, déterminent des convulsions.

Malgré cette confirmation, apportée parles faits à l’hypothèse que nous venons d’exposer, il faudrait cependant se garder d’y attacher trop d’importance, car la cause des convulsions peut être de nature très complexe.

Cependant, on peut constater encore à l’appui de cette hypothèse, que le froid affaiblit ou abolit l’action coercitive du pneumo-gastrique (1).

Interprétation de l’action de certains médicaments d’après cette théorie hypothétique. — Il est un certain nombre de phénomènes relatifs à l’action des médicaments sur la moelle, restés presque inexplicables par l'hypothèse ordinaire mais dont l’interprétation s’éclaire à la lumière de la conception théorique de l’interférence. Par exemple : la belladone, administrée aux grenouilles, détermine une diminution graduelle delà respiration et des mouvements, jusqu’à cessation complète d’aucune manifestation de la vie de relation. En même temps l’innervation pour les nerfs afférents et efférents se montre notablement compromise. Un peu plus tard leur paralysie est complète et le seul témoignage de la vitalité qui sommeille consiste en quelques battements cardiaques faibles et lointains à peine perceptibles, et en un reste d’excitabilité des muscles striés.

L’animal gît comme mort, et Fraser, en faisant l’expérience, considérait la grenouille sur laquelle il expérimentait, comme parfaitement inanimée, lorsqu’il fut surpris de constater que si on laissait l’animal dans ces conditions pendant quatre ou cinq jours sans y toucher, l’état de mort apparente se dissipait pour faire place à des phénomènes d’hyperexcitabilité spinale secondaire. Les avant-bras passent de la flaccidité la plus accentuée à un état de contracture rigide. Les mouvements respiratoires reparaissent, l’action cardiaque renaît pleine de vigueur et les membres postérieurs se montrent absolument tétanisés dans l’extension. Un simple contact des téguments détermine aussitôt un accès de tétanisme qui fixe l’animal en opisthotonos, lequel dure de deux à dix minutes et se termine par des séries d’attaques de convulsions toniques. Un peu plus tard les convulsions se modifient et affec-

(1) Horwatii. Pfliigers Archiv., 1876, XII, p. 278.

tent l’allure de l’emproslbotonos. Ces symptômes sont imputables à l’action du poison sur la moelle épinière, car ils continuent à se manifester d’une façon indépendante dans les membres restés en connexion avec la moelle, lorsqu’on vient à diviser celle-ci.

Comme ce tableau symptomatique peut être synthétiquement réalisé par l’administration combinée d’un poison susceptible de paralyser les nerfs moteurs uni à un autre poison, capable d’exciter la moelle, Fraser en conclut que les effets de doses massives d’atropine sont la résultante d’une action excitante exercée par l’atropine sur la moelle combinée à un effet paralysant sur les nerfs moteurs. Cette action stimulante exercée sur la moelle est masquée par la paralysie des nerfs moteurs et n’apparaît qu’après que la paralysie motrice s’est dissipée. Ce même auteur pense que la différence qu’on signale dans les rapports de ces effets les uns avec les autres chez les différentes espèces d’animaux, peut s’expliquer par la différence d’organisation que présente la moelle dans les diverses espèces animales. A l’appui de cette opinion, Fraser administra à la même grenouille un mélange de strychnine qui excite et de méthyl-strychnine qui paralyse les nerfs moteurs et constala que le mélange détermine des symptômes toxiques analogues à ceux de l’atropine ; néanmoins, malgré l’apparente conviction que l’expérience de Fraser est capable d’entraîner relativement à la valeur de l’hypothèse de Fraser, il paraît certain que la paralysie déterminée dans la première expérience est due à l’action toute particulière de l’atropine sur la moelle et non à un effet paralytique intéressant les nerfs moteurs. Ringer et Murrell, ont, en effet, constaté que lorsque les extrémités nerveuses motrices d’un membre postérieur sont protégées contre l’action du poison par la ligature artérielle, il n’existe aucune différence entre l’état de la motilité de ce membre et celui de l’autre membre. Au contraire, si la théorie de Fraser était exacte, le membre non intoxiqué devrait être dans un état de violente contracture étendue à tout le membre.

Chez la grenouille, la morphine détermine l’apparition desymptômes très analogues à ceux que provoque l’atropine. Les effets consécutifs à son administration sont, chez cet animal, très exactement identiques à ceux qu’on détermine par la section transversale et l’ablation successive des différents départements du système nerveux central, en procédant des régions supérieures vers les régions inférieures. Goltz a en effet, montré que lorsqu’on acnlevéles lobes centraux d’une grenouille, celle-ci perd les mouvements volontaireset reste frappée d’immobilité.

Quand l’ablation atteint les lobes optiques, l’animal saute quand on l’excite, mais il perd la direction des mouvements; quand elle intéresse le cervelet, la grenouille perd toute faculté de sauter et de fuir; quand enfin la moelle est détruite, les mouvements réflexes sont abolis.

Tels sont également les effets consécutifs à l’administration de la morphine chez les grenouilles. L’animal empoisonné perd successivement le mouvement volontaire spontané, puis la direction des mouvements provoqués, puis toute possibilité de fuir et de sauter quand on l’y sollicite, enfin les actions réflexes s’éteignent successivement. Quand les choses en sont arrivées à ce point et que tout mouvement réflexe a disparu, la grenouille en expérience est dans un état de mort apparente, et un curieux phénomène se produit. Peu à peu l’état de flaccidité et de relâchement musculaire s’efface pour faire place à un état d’hyperexcitabilité en vertu duquel le moindre contact détermine des accès de convulsions tout comme si l’animal avait été empoisonné par la strychnine (1).

Ici l’action de la morphine paraît clairement consister en une destruction des fonctions des centres nerveux procédant de haut en bas; la paralysie fonctionnelle passant des lobes cérébraux aux lobes optiques, de ceux-ci au cervelet et finalement gagnant la moelle allongée, puis la moelle spinale.

Mais, il est probable que la paralysie de la moelle qu’on observe est seulement apparente et non réelle, et pour expliquer ce phénomène d’après l’hypothèse ancienne, il faut supposer que pendant cette paralysie, les centres inhibitifs de la moelle sont violemment excités, au point d’empêcher toute manifestation motrice, tandisque plus tard, au moment où des convulsions éclatent à la moindre excitation, ils seraient complètement paralysés.

Dans l’hypothèse de l’interférence, les phénomènes produits par l’atropine et la morphine s’expliquent d’une manière bien plus simple. En effet, ces médicaments affaibliraient graduellement l’activité fonctionnelle des fibrilles nerveuses qui unissent les cellules nerveuses entr’elles; un retard se produit dans la progression des impulsions nerveuses et la longueur des connexions nerveuses entre les cellules dans la moelle épinière, longueur calculée pour assurer l’intégrité des relations des éléments nerveux dans l’état physiologique, cette lon-

(1) Marshall Hall. Memoirs on tlie Nervous System, p. vu. London, 1837. Witkowski. Archiv. für eocper. Path. und Pharm. Band. VII, p. 247.

gueur devient telle qu’à un certain moment la progression concertante des ondes nerveuses est disjointe, une partie de l’influx est rejetée d’une demi longueur d’ondulation derrière l’autre et l’inhibition complète est réalisée entre ces deux parties de l’influx nerveux, inhibition qui se traduit à l’extérieur par la paralysie du mouvement.

A mesure que le poison continue à agir, le retard s’accentue et devient presque égal à une ondulation entière, puis les deux influx en arrivent à coïncider pendant un moment pour se disjoindre ensuite de nouveau; aussi voyons-nous bientôt des convulsions toniques éclater à la moindre excitation extérieure, convulsions toniques suivies de plusieurs convulsions cloniques et terminées enfin par une période de paralysie. Les faits observés par Fraser même, prêtent l’appui de leur autorité à cette interprétation. Fraser, en effet, a constaté que les convulsions déterminées par l’atropine survenaient plus rapidement en hiver, quand la température du laboratoire était basse, que le froid tendait à augmenter l’activité toxique du poison, en contribuant pour sa part à retarder la transmission de l’influx nerveux (1).

Les effets de la strychnine sont très remarquables. Cet agent, administré à toute petite dose à une grenouille, augmente d’abord chez celle-ci l’énergie des contractions réflexes, de sorte que la moindre impression extérieure, qui, en toute circonstance serait absolument insuffisante à provoquer aucune réaction, produit au contraire chez l’animal en expérience un mouvement réflexe énergique. Plus l’empoisonnement s’accentue, plus ce phénomène s’exagère. Bientôt la plus légère excitation extérieure ne provoque plus seulement un mouvement réflexe dans un groupe limité des muscles, mais bien une convulsion généralisée à laquelle tous les membres semblent participer également. Chez l’honnne, la posture affectée par les victimes de la strychninose est celle dite en arc de cercle dans laquelle la tête et les talons reposent seuls sur le plan du lit, tandis que le corps bombe en avant. Les mains sont crispées et fermées, les bras sont rapprochés du corps (2). Mon ami , le docteur Ferrier, a montré que cette posture est due à la différence de force des divers muscles du corps. Comme ils sont tous contractés à leur maximum d’énergie, les plus forts l’emportent sur les plus faibles. C’est ainsi que les muscles puissants, qui étendent le tronc, et les fléchisseurs du membre inférieur, renversent ces parties en arrière, tandis que les adducteurs

(1) Transaction of the Royal Soc. of Edinburgh. p. XXV, p. 467.

(2) Brain, vol. IV. p. 331.

PHARMACOLOGIE CÉNÉRALE ET THÉRAPEUTIQUE.

et les fléchisseurs du membre supérieur ramènent celui-ci près du corps et maintiennent l’avant-bras et les doigts fléchis. Les convulsions sont de nature clonique, c’est-à-dire formées d’une succession de convulsions violentes durant peu, suivies d’une période de repos intermédiaire à deux convulsions ou deux accès de convulsions consécutifs. Les animaux empoisonnés (s’ils sont abandonnés à eux-mêmes) meurent d’asphyxie pendant la période des convulsions ou d’arrêt du cœur pendant la période du repos intermédiaire aux accès.

Chez la grenouille, les convulsions paraissent présenter un certain rythme, les intervalles de repos conservant sensiblement la même durée pendant quelque temps. Cependant un léger stimulus appliqué pendant l’intervalle du repos ou au moins pendant une certaine période de cet intervalle déterminera la reprise des convulsions. Mais tel n’est pas le cas pendant toute la durée de l’intervalle de repos. Il existe une période immédiatement consécutive à la convulsion pendant laquelle aucune excitation extérieure n’est capable d’avancer la reprise des convulsions.

Un fait bien digne de remarque aussi et bien curieux, c’est que, tandis qu’un simple contact suffit à provoquer le retour d’une convulsion, l’irritation de la peau par un acide fort se montre absolument incapable d’amener ce résultat (1).

Magendie a placé la cause de ces convulsions dans la moelle spinale. Il y a été amené par une série d’expériences que nous décrirons plus loin.

D’autres observateurs ont tenté de découvrir si aucune modification dans les nerfs périphériques n’était pour quelque chose dans ces convulsions, mais il semble résulter d’expériences ultérieures que l’excitabilité des nerfs sensitifs n’est pas augmentée (2). Suivant Rosenthal, la strychnine ne modifie pas la rapidité avec laquelle les excitations sont transmises aux nerfs périphériques. Cependant, selon cet auteur, elle diminue le temps nécessaire à la production des actions réflexes. Wundt est arrivé de son côté à une conclusion diamétralement opposée.

En cherchant à expliquer les phénomènes propres au strychnisme, en se plaçant sur le terrain de l’hypothèse de l’interférence, on serait amené, en se fondant sur les expériences de Rosenthal, à penser que la strychnine accélère la transmission de l’influx nerveux le long des

(1) Echkard, Hermann's Iiandb. d. Physiol. Band. II. Th. 2, p. 43.

(2) Bernstein, cité par Eckhard, op. cit., p. 40. Walton, Ludwig s Arbeiten, 1882.

fibrilles, qui dans la moelle unissent les différentes cellules nerveuses les unes aux autres. L’influx qui normalement suit une voie détournée, de manière à arriver d’une demi - longueur d’onde en arrière de fonde motrice, émanée directement de la cellule considérée et qui, par conséquent, est inhibitif par rapport à cette onde, ne tombe plus maintenant que d’une fraction d’ondulation en retard sur la première, de façon à produire la stimulation au lieu de l’inhibition.

D’autre part, les résultats obtenus par Wundt conduisent à la même interprétation, en supposant seulement que fonde nerveuse inhibitoire subisse un retard assez prononcé pour tomber juste d’une ondulation en arrière de fonde nerveuse motrice.

Toutefois, la supposition d’après laquelle les fibrilles qui passent transversalement des cellules motrices aux cellules sensitives en les unissant, et celles qui relient longitudinalement les cellules des divers étages de la moelle, seraient également affectées, cette supposition disons-nous, ne fournit pas une explication satisfaisante de l’allure rythmique qu’affectent les convulsions. Mais, si au contraire, on veut bien admettre que ces différentes variétés de fibrilles ne sont pas toutes également atteintes, que la résistance des fibrilles transversales, par exemple, devient plus grande que celle des fibrilles longitudinales, on pourra comprendre comment, à un moment donné, l’influx nerveux émané de ces dernières en s’ajoutant et en s’accumulant, peut devenir suffisamment intense pour déterminer des convulsions violentes intermittentes, tandis qu’à un autre moment et peu après, ces influx nerveux disjoints d’une demi-longueur d’onde amèneront un relâchement complet. La théorie est ici parfaitement conforme à l’enseignement des faits.

Cette interprétation trouve jusqu’à un certain point sa consécration dans les effets qu’on observe, lorsqu’on vient à appliquer un courant constant sur l’animal en expérience en ayant soin que ce courant parcoure la moelle ou bien transversalement ou bien longitudinalement. Ranke a constaté qu’alors le courant transversal n’avait aucune action sur les convulsions, mais que l’application d’un courant longitudinal de haut en bas ou de bas en haut, arrêtait complètement les convulsions strychniques, ou modérait les réflexes normaux exagérés que provoquent les excitations extérieures. Les observations de Ranke ont été l’objet de constatations multiples et ces expériences ont donné des résultats contradictoires. Mais ces dissidences peuvent, pensons-

nous, être imputées à la différence des températures ambiantes auxquelles les expériences ont été menées.

L’influence de la chaleur et du froid sur le tétanisme strychnique se montre conforme à ce que l’hypothèse de l’interférence nous permet de présumer à son égard. Avec de petites doses de strychnine, la chaleur fait disparaître les convulsions, tandis que le froid en augmente l’intensité. Au contraire, si la dose est élevée, la chaleur aggrave et le froid modère les symptômes toxiques (1).

L’hypothèse qui nous sert de base pour expliquer les phénomènes de l’inhibition permet d’expliquer ces effets de la manière suivante :

Si une dose minime de strychnine retarde la transmission des influx nerveux, de telle façon que l’onde inhibitive tombe d’un peu plus qu’une demi longueur d’onde en arrière de l’influx nerveux efficient et d’un peu moins qu’une longueur d’onde entière, au lieu d’exercer un effet inhibitif, cette première onde viendra s’ajouter à la seconde et en augmenter l’énergie, on obtiendra une excitation physiologique au lieu d’un effet d’inhibition. Une chaleur modérée en activant la transmission des inllux effacera ainsi l’effet produit par la strychnine. Au contraire, le froid, en contribuant à ralentir la rapidité de la transmission, ajoutera son influence à celle du poison. Avec une forte dose de strychnine, le retard imprimé à la transmission de l’onde inhibitive étant encore exagéré, la chaleur déterminera de nouveau la coïncidence des deux ondes en vertu de son influence particulière, tandis que le froid rejettera l’onde inhibitoire d’une pleine longueur d’onde en arrière de l’onde nerveuse physiologique excitatrice, les opposera toutes deux mutuellement et fera par suite cesser les convulsions.

L’influence de la température sur les effets toxiques propres à la guanidine est également très curieuse à observer et d’une explication difficile, avec l’hypothèse ancienne, bien que cette influence semble parfaitement rationnelle pour peu qu’on veuille considérer ces phénomènes comme des faits d’inhibition dont l’origine est dans les modifications imprimées à la rapidité des transmissions nerveuses dans l’intimité du tissu des centres nerveux.

Une autre variété de symptômes convulsifs difficiles à expliquer avec l’hypothèse ancienne nous est présentée par les manifestations consécutives à l’asphyxie par défaut d’oxygène ou à l’empoisonnement

(1) Kunde et Virchow, cités par Eckhard, op. cit., p. 44 ; Foster. Journal of Anatomy and Physiology. Novembre 4873, p. 4S.

par l’exposition à un excès de ce gaz. Quand on enferme un animal dans une atmosphère confinée, privée d’oxygène, on voit cet animal tomber en convulsions et succomber. Si on fait parvenir de l’oxygène en quantité suffisante avant que l’asphyxie soit complète, l’animal revient à lui, il guérit, à condition que les convulsions n’aient pas duré depuis trop longtemps. Mais, si la quantité d’oxygène dépasse la normale et arrive graduellement en excès, on voit l’animal retomber de nouveau dans les convulsions et périr. Il est évident qu’il ne s’agit pas là seulement d’un simple excès de pression atmosphérique, mais bien des effets propres à la présence de l’oxygène en excès, puisqu’il ne faut pas moins d’une pression de 25 atmosphères d’air ordinaire, pour reproduire avec cet air normal les phénomènes convulsifs de l’empoisonnement par l’oxygène en excès, et qu’il suffit d’une pression de 3 atmosphères d’oxygène pur pour les déterminer. Ces phénomènes s’expliquent facilement par l’hypothèse de l’interférence, si on suppose que le manque d’oxygène retarde la transmission des influx émanés des centres nerveux moteurs, de façon à faire coïncider tous les influx qui normalement devraient se pondérer et modérer réciproquement leurs effets. Un excès d’oxygène accélère graduellement la transmission des inilux nerveux, peu à peu les ondes efficientes et les ondes inhibitoires finissent par coïncider et les convulsions éclatent de nouveau (1).

Pour expliquer certain phénomène observé par A. Ewald, Kühne a émis l’idée que la coïncidence ou l’interférence réciproque des ondes contractiles des muscles avaient un rôle important dans la production des phénomènes de contraction ou de non contraction des muscles.

Quand on excite le sartorius d’une grenouille, par l’application à chacune de ses extrémités d’un courant électrique qui traverse transversalement chacune de ces insertions , la contraction secondaire qu’on peut provoquer est plus prononcée vers la partie moyenne du muscle, tandis que les parties exactement intermédiaires à cette région moyenne et aux extrémités, ne produisent aucune contraction. Kuhne attribue cette absence de contraction à l’interférence des ondes et l’exagération de la contraction de la région moyenne à la coïncidence des ondes contractiles (2).

(1) Voir au sujet de l’interférence cause de l’inhibition : Wündt, Untersuchungen zur Mechanik der N ervencen.tr en, 1876. (Stuttgardt : T. Enke) ; Ranvier. Leçons d’Anatomie Générale. Année 1877-78 (Paris, J.-B. Baillière et fils) ; Lauder Brunton, « On the Nature of Inhibition and the Action ofDrugsupon it. » ( Nature , mars 1883).

(2) Untersuchungen a. d. Physiolog . Inst. Heidelberg, 1879. Sonder ahdruck, p. 40.

L'irritation directe des fibres musculaires lisses, peut aussi donner naissance aux phénomènes de l’interférence et de l’inhibition. C’est ainsi qu’avec l’aide de Ludwig, j’ai pu observer que l’excitation des veines détermine très fréquemment leur dilatation au point du vaisseau où porte l’excitation, et si on pince une région de la paroi du cœur d’une grenouille, on peut voir cette région rester flasque et dilatée, tandis que tout le reste du ventricule continue à se contracter normalement.

Les tissus protoplasmiques paraissent être affectés d’une façon analogue et le passage d’un courant constant à travers le cœur d’un limaçon arrête ses pulsations rythmiques, bien que le cœur chez cet animal paraisse être d’une structure protoplasmique anhyste et dénuée de tout filet nerveux (1).

DE L’INFLUENCE EXCITANTE EXERCÉE PAR CERTAINS AGENTS MEDICAMENTEUX SUR L’ACTIVITÉ REFLEXE DE LA MOELLE.

Certains médicaments, et surtout l’ammoniaque et la strychnine, ont la propriété d’exagérer notablement l’activité réflexe de la moelle épinière. Magendie, le premier, étudia l’action de la strychnine, et non seulement ses recherches constituent le premier cas d’investigation systématique du mode d’action d’un médicament, ayant conduit à son emploi thérapeutique, mais encore la métode qu’il a suivie peut servir de modèle assez digne d’être imité dans ce genre de recherches, pour qu’il nous semble utile de l’exposer avec détail.

Il commença par introduire une petite quantité d’upas, dont la strychnine constitue la principale substance active, sous la peau de la cuisse d’un chien, et constata que, pendant les huit premières minutes, qui suivirent l’introduction, aucun symptôme ne se manifesta. Puis le poison détermina un malaise général, suivi bientôt par des phénomènes toxiques prononcés. Le chien en expérience, réfugié dans un coin du laboratoire, se mit à frissonner, et presque aussitôt parurent des contractions convulsives de tous les muscles du corps, les pattes de devant quittant le sol subitement, par suite d’un mouvement soudain d’extension de la colonne vertébrale. Cette contraction clonique fut seulement momentanée et cessa presque immédiatement, l’animal resta calme pendant plusieurs secondes, puis fut saisi d’une seconde convulsion plus marquée et plus prolongée que la première. Ces convulsions

(1) M. Foster. Pflüyers Archiv.

se succédèrent à courts intervalles, en s’aggravant au fur et à mesure. La respiration était précipitée, le pouls fréquent, et on observa que toutes les fois que l’on touchait l’animal on déterminait immédiatement la reprise d’une convulsion. Finalement, la mort survenait après un temps variable, d’autant plus long que l’animal était plus fort et plus âgé.

Ces symptômes toxiques suggérèrent à Magendie l 'explication suivante : selon lui, le poison était absorbé et passait dans la circulation, et, de là, par l’intermédiaire du cœur, dans tous les organes de l’économie. Sur la moelle, il jouait le rôle d’un excitant spinal violent, déterminant les mêmes symptômes que ceux que pourrait provoquer l’irritation mécanique de la moelle, ou l’application de l’électricité sur cet organe. Mais sans se contenter de cette explication, Magendie procéda à sa constatation expérimentale. Le premier point était de savoir si le poison était ou non absorbé. Pour cela, il injecta une solution du poison dans la plèvre ou le péritoine, dont il connaissait déjà les remarquables propriétés d’absorption. Cette absorption se manifesta rapidement. Les premiers symptômes parurent aussitôt après l’injection dans la cavité pleurale, et moins de vingt secondes après l’injection dans le péritoine. Pour la constater à la surface des muqueuses, aussi bien qu’à la surface des séreuses, Magendie isola une petite anse d’intestin entre deux ligatures et injecta le poison dans sa cavité. En six minutes, les symptômes toxiques, en se produisant, montrèrent que l’absorption avait lieu aussi à la surface de la muqueuse, bien qu’elle y fut plus lente que par les séreuses.

D’autres expériences révélèrent encore la possibilité de l’absorption par le gros intestin, par la vessie, par la muqueuse vaginale, mais d’une absorbtion tardive et presque insignifiante. Quand on mélangeait l’upas à la nourriture de l’animal, l’empoisonnement survenait invariablement; mais les symptômes ne s’en manifestaient qu’une demi-heure après l’ingestion. La cause de ce retard pouvait être attribuée soit à ce que l’estomac n’absorbait que lentement, ou même pas du tout, et qu’il était dès lors nécessaire que la substance toxique passât dans l’intestin pour y être absorbée. Pour déterminer ce point, Magendie isola l’estomac d’un cheval entre deux ligatures, placées aux extrémités cardiaque et pylorique du viscère, et injecta dans sa cavité une petite quantité de poison. Dans ces conditions, il fallut attendre une heure pour voir se manifester les premiers symptômes toxiques. Ce qui prouva que si l’absoption avait lieu dans l’es-

tomac, elle y était au moins beaucoup plus lente que dans l’intestin.

Le second point à déterminer était le suivant : le poison agit-il par l’intermédiaire de la circulation ? S’il en est ainsi, pensa Magendie, le moment de l’apparition des symptômes toxiques sera d’autant plus éloigné que le poison aura plus de chemin à parcourir pour gagner la moelle et vice-versa. En vérifiant cette induction, Magendie constata que si on injectait le poison dans la veine jugulaire, le tétanos strychnique éclatait presque instantanément, à peine l’injection faite, et que la mort survenait dans les trois minutes suivantes. Pour parvenir à la moelle, l’upas n’avait qu’à parcourir le champ de la petite circulation, d’où il passait dans les artères médullaires. Au contraire, si on injectait l’upas dans l’artère (v. fig. 66) fémorale, le chemin à parcourir était beaucoup plus grand : réseau artériel, capillaires, veine-cave, petite circulation et artères médullaires; le moment de l’apparition des symptômes devait être relativement plus tardif, et c’est ce qui eut lieu, nul phénomène toxique ne se manifestant avant les sept minutes qui suivirent l’injection. Malgré ces expériences concluantes, quelques

Fig. 66. — Schéma des expériences de Magendie sur le mode d'action de la strychnine : A, veine fémorale; B, péritoine; C, plèvre; D, artère fémorale; E, F, G, moelle à laquelle se rendent de petites artères venant de l’aorte. En F, point de section de la moelle (1).

contradicteurs de Magendie attribuèrent la production de ces symptômes aux désordres nerveux, provoqués par ce qu’on appelait alors la « sympathie ». Pour dissiper ces doutes, Magendie, après avoir anesthésié un chien à l’aide de l’opium, divisa tous les membres et nerfs d’un des membres postérieurs, en ne laissant intactes que l’artère et la veine, puis il injecta le poison dans ce membre. Les symptômes apparurent tout comme si le membre avait été intact. En comprimant la

(1) Brain — cerveau; medulla = bulbe ; spinal corcl = moelle épinière ; heart = cœur; stomach = estomac ; large intestine = gros intestin ; small intestine = intestin grêle ; muscles of Vie fore leg = muscles du membre antérieur.

veine fémorale au moment où les premiers symptômes se manifestaient, Magendie pouvait en arrêter le cours; en levant la compression et en rétablissant ainsi le libre cours du sang, les manifestations toxiques continuaient à se développer. Craignant que le poison n’agisse par l’intermédiaire des vaisseaux lymphatiques et des filets nerveux, accollés ou contenus dans la paroi des vaisseaux, il divisa également ces organes, en rétablissant leur continuité à l’aide de tuyaux de plume d’oie, dans la lumière desquels il injecta alors le poison. Les phénomènes furent exactement les mêmes que lorsque la membrane était intacte. La possibilité de croire que cette action était en partie due à la sympathie qui reliait le système nerveux et le point où on avait fait l’injection, était ainsi écartée, et le mode d’action du poison par l’intermédiaire de la circulation définitivement et triomphalement établi.

Le point suivant, à élucider, était de savoir si les convulsions étaient attribuables à l'action du poison sur la moelle ou sur le cerveau.

Pqur le cerveau, une petite quantité de la solution toxique fut injectée dans l’artère carotide. Les effets produits furent les mêmes que ceux de toute substance irritante sur le cerveau. Les facultés intellectuelles de l’animal en expérience furent abolies, la tête tomba entre les pattes et le corps tout entier s’abandonnait et roulait de côté et d’autre comme une masse inerte. Ces effets allèrent en s’effaçant à mesure que la circulation éliminait la substance toxique hors du cerveau et firent place aux convulsions tétaniques ordinaires, lorsqu’au bout d’un certain temps le poison arriva au contact de la moelle épinière. Il restait maintenant à rechercher par l’expérience si le poison agissait bien réellement sur la moelle. Si oui, les convulsions devaient cesser par la destruction de ce département du système nerveux et se manifester quand on plaçait le poison sur cet organe seulement. Au moment de pratiquer l’injection, Magendie détruisit d’un coup la moelle en passant une tige de baleine dans la longueur du canal vertébral. Aucune convulsion ne se manifesta. Dans une autre expérience, il attendit l’apparition des manifestations convulsives pour procéder à la destruction de la moelle en poussant lentement la tige de baleine dans le canal vertébral. A mesure que la tige avançait, le tétanos disparut d’abord dans les membres antérieurs, quand la région dorsale de la moelle fut détruite, puis, dans la partie postérieure, quand la tige s’engagea dans la région lombaire du canal.

Dans une autre expérience, on narcotise un animal avec l’opium, et

on ouvre largement le canal vertébral. L’upas est directement appliqué sur une région de la moelle épinière. Immédiatement le tétanos apparaît dans une partie du corps, dans celle qui est innervée par les nerfs qui tirent leur origine de la partie de la moelle sur laquelle on a porté le poison.

On détermine souvent si l’action convulsivanle d’un poison s’exerce par l’intermédiaire de l’encéphale ou par celui de la moelle, non en détruisant, comme l’a fait Magendie, toute la moelle, mais en la divisant transversalement entre l’atlas et l’occiput. Alors, si les convulsions résultent de l’excitation des centres moteurs cérébraux ou de ceux du bulbe, on les voit cesser; si, au contraire, elles dépendent de l’excitation de la moelle elles persistent après la section.

On sectionne quelquefois la moelle transversalement dans sa partie moyenne pour constater si les convulsions sont réellement d’origine spinale. Si elles sont d’origine spinale, les convulsions doivent persister à la fois dans la moitié antérieure et la moitié postérieure du corps de l’animal ; si au contraire, elles sont d’origine encéphalique, elles ne doivent persister que dans la moitié antérieure après la section.

On attribue ordinairement les effets de la strychnine et d’autres poisons analogues à l’action qu’ils exercent sur l’excitabilité normale des cellules médullaires, mais il est probable que ces effets sont en partie imputables à l’altération de la rapidité avec laquelle les excitations motrices sont respectivement transmises d’une cellule à une autre. Mais cette question a déjà été traitée tout au long dans le chapitre relatif à l’inhibition.

Quelques faits curieux, observés par le docteur A. J. Spence, sont susceptibles de recevoir, grâce à cette hypothèse de l’inhibition et de l’interférence, une explication satisfaisante après être restés inexplicables par l’ancienne hypothèse des centres coërcitifs. Après avoir saigné une grenouille presque jusqu’à la dernière goutte de sang et en avoir mis à nu l’encéphale, il porte sur cet organe un peu de noix vomique de façon à ce qu’elle se diffuse graduellement le long de la moelle. Au fur et à mesure que la diffusion se fait, il observa que l’irritation des pattes antérieures ne provoquait des spasmes que dans ces pattes seulement, puis que plus tard les spasmes apparaissaient dans les pattes antérieures et dans les pattes postérieures, tandis que l’excitation directe de ces dernières ne provoquait encore que les mouvements réflexes ordinaires, enfin que plus tard l’excitation des pattes

antérieures ne déterminait plus de spasmes dans les membres postérieurs, alors que l’excitation directe de ceux-ci en déterminait encore dans les membres antérieurs (1).

L’influence de la strychnine sur les fonctions de conductibilité de la moelle épinière a déjà été l’objet d’une étude antérieure. Nous avons vu que cet agent en diminue ou en abolit les propriétés d ’emmagasinement, mais en exagère l'excitabilité réflexe. Sous son influence également, la proportionnalité entre l’énergie de l’excitation et celle du réflexe correspondant cesse de s’observer et l’excitation faible ou l’excitation forte provoquent toutes deux les mêmes contractions tétaniques. Cependant cette disproportionnalité est, pour un certain temps, nulle dans les mouvements qui suivent immédiatement l’application des deux stimuli ; pendant cette courte période, l’excitation forte et l’excitation faible peuvent produire des réflexes d’énergie correspondant à l’énergie de l’excitation à peu près comme à l’état normal (2).

Les effets de la nicotine comme stimulant spinal sont des plus curieux. Freusberg a, en effet, constaté que, chez une grenouille décapitée depuis vingt-quatre heures, et chez laquelle tout mouvement a entièrement disparu, l’injection d’une petite quantité de nicotine restaurait l’excitabilité réflexe de la moelle, au point que l’excitation des téguments provoquait des réflexes bien prononcés. Cette augmentation d’excitabilité durait de un à trois jours et les cadavres des grenouilles empoisonnées par la nicotine résistaient pendant longtemps au travail de la putréfaction.