TOLÉRANCE. — INTOLÉRANCE

moment OÙ Ton ne s'y attend pas et produire des effets toxiques.

Les recherches de Heg-er, de Rog-er, démontrent aussi que le foie retient au passage un grand nombre de substances actives et ne les cède ensuite que très lentement à la circulation générale ou même les élimine par la bile. Ainsi le foie arrête la moitié environ des alcaloïdes qui le traversent, mais il n'arrête pas les sels de potasse, de soude, la glycérine, l'acétone, etc. Il arrête de la même façon les ptomaïnes ou alcaloïdes animaux, les peptones, l'albumine, la caséine, les sels ammoniacaux. Mais le foie ne retient et ne transforme les substances médicamenteuses et toxiques que si la fonction glycogénique reste intacte. Quand, sous l'influence d'une maladie, la fonction glycogénique est compromise, on voit les poisons passer rapidement dans la circulation générale et produire parfois des accidents graves.

La localisation ou la non-localisation des substances médicamenteuses dans le foie, suivant l'état fonctionnel de cet organe, explique pourquoi les mêmes doses peuvent être tolérées ou intolérées. Si le foie est sain, il peut arriver que des doses fortes n'aient que des effets modérés; si, au contraire, le foie estmalade, si sa fonction glycogénique est suspendue, les doses faibles peuvent occasionner des accidents d'empoisonnement. Il n'est donc pas possible de fixer des doses uniformes pour tous les sujets et pour tous les états pathologiques.

Tolérance. — Intolérance.

Quand, après l'administration des doses ordinaires, les effets développés restent modérés et ne s'accroissent jamais au point de devenir dangereux, on dit qu'il y a. tolérance pour le médicament administré. La tolérance s'annonce par ce fait que le tube digestif supporte parfaitement le médicament et qu'il n'y a ni vomissement, ni diarrhée et qu'après l'absorption les effets restent toujours dans des limites modérées. Quand ces conditions ne sont pas réalisées, il y a mtolérance médicamenteuse.

L'intolérance consiste dans la manifestation de phénomènes toxiques ou nuisibles à des doses habituellement bien supportées. L'idiosyncrasie individuelle joue un grand rôle dans l'intensité des effets médicamenteux. Ainsi Feser a constaté que l'ésérine, injectée sous la peau à la dose de O'^'",! à 0«',3 chez les animaux de l'espèce bovine, ne détermine habituellement aucun efFet

dangereux; mais que sur certains sujets, et sans que l'on puisse invoquer ni Tàg-e ni le poids des animaux, on constate avec ces mêmes doses des effets d'intoxication. On pourrait citer une intolérance analogue, survenant sur certains sujets, à la suite de l'administration de la plupart des substances médicamenteuses très actives. L'intolérance peut tenir aussi aux lésions de certains organes d'élimination surtout des reins. Quand l'élimination rénale devient insuffisante, des phénomènes toxiques peuvent se produire.

Aussitôt que l'on constate de l'intolérance, il y a lieu de suspendre l'administration ou faire usage de préparations mieux appropriées aux conditions des sujets.

Certains médicaments, en circulant dans le sang, peuvent conférer à l'organisme la propriété de tolérer des doses considérables de certains poisons. Ainsi, chez l'homme alcoolique, les anesthésiques, l'opium et la morphine ne produisent que peu d'effet. Les animaux atteints de pneumonie supportent beaucoup mieux lémétique et l'alcool que les animaux normaux.

Élimination des médicaments.

Après leur absorption, les médicaments restent plus ou moins longtempsdans les humeurs et les tissus, puissontrejetéspeu àpeu au dehors par la voie des diverses glandes. En se basant sur la rapidité de l'élimination, on peut diviser les médicaments en deux groupes comprenant : le premier, ceux qui sont retenus longtemps par l'organisme, et l'autre ceux qui sont éliminés rapidement.

Parmilesmédicamentsretenus longtemps (organo-dépositoires), il faut citer surtout les sels des métaux lourds et des métaux alcalino-terreux. Ces sels s'accumulent principalement dans le parenchyme du foie. Ils sont éliminés surtout par la bile et, lorsqu'ils sont arrivés dans l'intestin, ils subissent une nouvelle résorption au moins partielle. Il s'établit pour ces médicaments, entre l'intestin et le foie, une véritable circulation à laquelle Cl. Bernard a donné le nom de circulation gastro-hépatique. Cette circulation gastro-hépatique a pour conséquence la rétention prolongée du médicament, qui est résorbé partiellement après chaque élimination. Le foie n'est pas le seul organe où les médicaments se déposent ; ils peuvent également s'accumuler dans les autres organes, comme les os, les muscles, le système nerveux. Dans tous les cas, leur séjour dans l'organisme n'est pas indéfini; ils

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sont éliminés de telle sorte qu'après un certain temps on n'ert trouve plus de trace dans le sang- et les tissus.

Pour la plupart des médicaments, l'élimination débute aussitôt après leur absorption et s'achève dans un délai relativement court. Ces médicaments (org-ano-décurseurs) ne font pour ainsi dire que traverser l'organisme sans s'y accumuler. Il peut arriver pourtant que ces médicaments, quoique séparés rapidement du sang par les glandes, ne quittent que lentement l'organisme. Cela a lieu lorsque leur élimination se fait par les glandes digestives. Ainsi, les indurés alcalins, les chlorates, qui sont diffusibles et si faciles à éliminer, ne quittent pas immédiatement l'organisme, parce qu'ils sont en partie éliminés par les glandes digestives, principalement par les glandes salivaires, puis de nouveau résorbés dans l'estomac et l'intestin. Ainsi, tous les médicaments qui, par suite d'une affinité spéciale pour les glandes salivaires, les glandes gastriques et intestinales, s'éliminent par les liquides digestifs, sont repris au moins en partie par une nouvelle résorption, ce qui prolonge leur action sur l'organisme.

La glande la plus importante au point de vue de l'élimination médicamenteuse et toxique, c'est le rein. Cet organe constitue la porte de sortie principale de toutes les substances étrangères à la constitution normale du sang ou des substances normales en excès dans ce liquide. Aussi doit-on veiller à ce que cette glande conserve son intégrité et sa perméabilité.

En donnant à un malade dont les reins sont en mauvais état des médicaments très actifs, on s'expose à provoquer l'empoisonnement par défaut d'élimination, c'est-à-dire par accumulation.

Lapeau^t le poumon constituent également des voies d'élimination importantes, surtout pour les médicaments volatils.

La glande mammaire peut aussi éliminer certaines substances, ce qui permet de médicamenter parfois les jeunes animaux à la mamelle par l'intermédiaire de la mère. Cependant, cette voie d'éhmination est, en général, fort peu importante.

Après l'administration à la femelle d'alcool, de tartre stibié, de nitrates alcalins, d'atropine, etc., on peut retrouver des traces de ces substances dans le lait. Certains principes purgatifs peuvent aussi passer en petite quantité dans le lait et communiquer leurs propriétés à ce liquide. L'iodure de potassium est éliminé en petite quantité par le lait quand l'administration est prolongée. On n'a jamais trouvé dans le lait ni le salol, ni la morphine, ni

la pilocarpine, ni Tessence de térébenthine même après l'injection hypodermique de ces médicaments.

Au moment de l'élimination, les médicaments peuvent ag-ir sur les voies d'excrétion et constituer d'excellents ag-ents modificateurs de ces voies ; ainsi les médicaments balsamiques éliminés par le poumon et le rein ag-issent très favorablement dans les maladies de l'appareil respiratoire et de l'appareil urinaire.

La ra/Jïrfî7e d'élimination dépend de la rapidité de l'absorption et de la nature de la substance médicamenteuse.

Elle est plus rapide après l'injection hypodermique qu'après l'ingestion. L'iodurede potassium estéliminé complètement vingtquatre heures après l'injection hypodermique et seulement quarante-cinq heuresaprès l'ingestion (Eulenbourg). Leferro-cyanure de potassium, administré à des lapins, était complètement éliminé ving-t-quatre heures après l'injection et seulement soixante-douze heures après l'ing-estion. Beaucoup d'autres auteurs signalent des résultats concordant avec les précédents. Ainsi Erischen, en expérimentant sur l'homme pour étudier linfluence de l'état de la dig-estion sur l'absorption et l'élimination, est arrivé aux conclusions suivantes : à jeun, le ferro-cyanure de potassium est apparu dans les urines une minute après l'ingestion, tandis que, après l'administration faite immédiatement à la suite du repas, ce sel n'a pu y être décelé qu'au bout de trente à quarante minutes.

J'ai fait administrer par la voie stomacale, à deux chiens ayant sensiblement le même poids, du sulfate de strychnine en dissolution à la dose de 0s%02. Le chien qui était à jeun depuis la veille a succombé après quinze minutes ; l'autre, qui venait de faire un bon repas de viande, n'est mort qu'après la cinquante-deuxième minute.