C. Altérations morphologiques du sang. Les

méthodes employées depuis quelques années pour l'examen anatomique du sang dans son évolution normale et pathologique (examen du sang avec les moyens optiques perfectionnés, dans des préparations sèches ou dans une solution de chlorure sodique à 5 ou 6 pour 1000, après coloration par le bleu de méthylène, le violet ou le vert de méthyl, etc.), ont fait connaître d'importantes modifications dans les éléments figurés du sang, se rapportant soit à la destruction de ces éléments, soit à leur régénération. On peut espérer que l'appli-

calion de ces méthodes l'i l'anémie palustre donnera aussi des résultats. Mais les recherches dirigées dans ce sens sont toutes récentes, et, dans ce champ encore incomplètement exploré, nous trouverons des jalons posés plutôt que des données positives.

a. Globules rouges. — Les méthodes anciennes permettaient déjà de remarquer que, dans les fièvres paludéennes, les globules rouges ont des dimensions très inégales, et que cette inégalité est surtout frappante dans le cas où l'oligocythéraie atteint un haut degré. De mensurations faites dans quatorze cas de fièvre intermittente de gravité diverse (Kelsch, loc. cit.), il résulta que le diamètre moyen des hématies était supérieur à la normale et variait, dans cette série d'observations, entre 8 et 9,4 [x; les exemplaires géants, mesurant jusqu'à 12 [>., étaient nombreux. A côté des globules de grande dimension, on en rencontre d'autres qui sont très petits et varient entre 3 et 6 [X. Suivant les cas, ce sont les globules géants ou les nains qui prédominent. Parmi les petits globules, il en est quelques-uns présentant les caractères des microcytes de Vanlair et Masius, c'est-à-dire qui se distinguent par leur forme sphérique, leur coloration plus sombre, et leur isolement entre les piles de globules discoïdes.

Ces altérations se rencontrent dans les anémies de causes les plus diverses et leur signification n'est pas clairement établie. Il serait impossible d'affirmer aujourd'hui si les globules géants sont des éléments jeunes qui viennent de perdre leur noyau, ou des éléments vieillis qui ont dépassé la limite normale de leur accroissement; si les globules nains sont en voie de croissance ou de décroissance ; si les microcytes sont le résultat d'une altération morbide ou d'une déformation artificielle.

On ne saurait donc déduire de ces altérations aucun indice sur le mode de destruction des globules dans la malaria. L'hémoglobine se dissout-elle sous l'influence du poison palustre en laissant le globule décoloré sous forme de stroma; ou se détache-t-elle du globule par petites portions, en laissant celui-ci partiellement décoloré? Cette dernière opinion a été soutenue par MM. Marchialàva et Celli ; le processus indiqué par ces auteurs se rattachant à la formation du pigment raélanémique sera exposé plus loin.

b. Leucocytes. — Dans les fièvres bénignes, le nombre des leucocytes est peu modifié ; en général, il lend pliilôl, à s'abaisser d'une manière absohie el. par rapport aux hématies. Dans les accès pernicieux, au contraire, ces éléments peuvent dépasser de beaucoup le chiffre normal, qui est de 8000 par millimètre cube et s'élever de 10 à 35000; et leur nombre peut s'élever de 1/300 à '1/70 par i-apport à celui des hématies (Kelsch, loc. cit.). Cette leucocytose, qui n'est pas constante, même dans les fièvres graves, est toujours de courte durée et se dissipe dans les jours qui suivent l'accès.

Toute hypothèse sur la signification de ce phénomène serait nécessairement arbitraire, puisque l'origine, la fin et la liaison qui existe entre les différentes variétés des cellules blanches du sang sont encore enveloppées d'obscurité. La première question à élucider serait de déterminer les proportions relatives des leucocytes de la grande variété à noyau polymorphe et des petites cellules uniformément colorées par les couleurs à l'aniline et dont le noyau est à peine distinct du protoplasma. Sur quelques préparations, les cellules des deux variétés nous ont paru multipliées.

c. Globules rourjes nucléés. — Les globules rouges à noyau que l'on trouve dans la rate et dans la moelle des os, mais qui ne sont pas des éléments normaux du sang des mammifères, en dehors de la première période embryonnaire, ont été cependant rencontrés dans le sang de certains anémiques. MM. Marchiafava et Celli les ont signalés tout récemment dans le sang des paludéens. Cette observation, dont l'un de nous a pu confirmer l'exactitude dans un cas de lièvre comateuse de provenance algérienne observé récemment à Montpellier, est assurément pleine d'intérêt. — On ne saurait guère douter que ces éléments ne jouent un rôle dans la régénération des hématies, et ce serait un travail utile de rechercher leur évolution dans les maladies paludéennes.

d. Hématoblastes de Hayem. — Le sang des fébricilants renferme souvent une quantité anormale de ces petits éléments, sur l'importance desquels M. Hayem a le premier appelé l'attention et qu'il considère comme des hématoblastes. Dans les préparations sèches, colorées par le bleu de méthylène, ils apparaissent comme des corpuscules de 4 à 3 de diamètre, à contour pale, elliptique ou en raquette, isolés ou

réunis en amas plus ou moins volumineux, d'une couleur bleue IVanchc, dilTérente de la couleur verdàtre des hématies, mais beaucoup moins intense que celle des noyaux des leucocytes. Nous avons remarqué l'abondance de ces éléments, surtout dans les jours d'apyrexie qui suivent les accès graves, mais nous n'avons pas suivi leur évolution jour par jour, et nous renvoyons au mémoire de M. Ilayem pour la description des phénomènes qu'il appelle la crise hématohlastique (12).

§ 2. — Du PIGMENT MÉLANÉMIQUE.

A. Historiqne. — La coloration noire que la malaria développe dans certains viscères tels que la rate, le foie et les circonvolutions cérébrales, est anciennement connue et a été notamment mentionnée par Lancisi, Bailly, Anneslcy; Haspel, etc. Mais les premières notions sur la nature et la genèse du pigment qui produit ces colorations n'ayant pu être acquises qu'à l'aide du microscope, sont relativement modernes. La question a parcouru trois phases distinctes.

Première période. — Découverte du pigment mélanémique; il est supposé se former dans la rate. — En 1847, Meckel {\?>) trouva dans le sang, chez une aliénée, des granules et des amas de pigment noir qu'il jugea provenir de la rate, cette glande étant elle-même chargée du même pigment et volumineuse. Cette découverte fut confirmée deux années plus tard par Virchow qui, à l'autopsie d'un ancien fébricitant, trouva la rate volumineuse et noirâtre, en même temps que le sang du cœur renfermait du pigment noir incorporé dans des cellules analogues aux globules blancs. Les faits de coïncidence d'une rate noire avec un sang chargé de pigment ne tardèrent pas à se multiplier, et Tigri (1855) proposa de désigner l'affection du nom demilza nera, d'après la coloration de la rate. La théorie reçut son complet développement par les importantes recherches de Frerichs ('U). L'auteur, étudiant la distribution du pigment mélanémique dans l'organisme, remarqua que la rate était parfois le siège unique du pigment; que dans d'autres cas le pigment se trouvait seulement dans la rate et le foie ; que jamais on ne le rencontrait dans la circulation générale sans que les glandes abdominales fussent elles-mêmes pigmentées ; cniin que le pigment circu-

DU PIGMENT MÉLANÉMIQUE.

lanl, dans le sang esl incorporé à des éléments qu il reconnut pour être soit des leucocytes, soit les cellules en massue et fusiformes des sinus veineux de la rate. 11 conclut que le pigment noir se forme dans les sinus de la rate, aux dépens de la'iuatière colorante du sang en raison de la stagnation produite par les hypérémies paludéennes. Si la formation du pigment n'a pas lieu dans d'autres organes ni dans les hypérémies spléniques d'autre nature, cela tient peut-être à ce que la réaction acide du suc splénique exerce une influence sur la transformation de l'hématine.

Ainsi établie, la théorie resta accréditée pendant plusieurs années. Elle est reproduite à peu près avec les même arguments par Grohe (15) et par Mosler (16).

L. Colin lui-même, qui dans son traité des fièvres intermittentes n'avait consenti avoir dans la mélanose paludéenne que la pigmentation banale produite par les hypérémies de toute cause, et résultant de la transformation surplace delà matière colorante du sang extravasé, revint sur cette opinion en 1872, et dans diverses' notes lues à l'Institut (1872), à la Société médicale des hôpitaux(12 décembre 1873), se déclara partisan de l'origine splénique du pigment noir et de sa dissémination dans l'organisme par l'intermédiaire des cellules migratrices. Il ne fait donc doute pour personne jusqu'alors que le pigment raélanémique vient de la rate, et qu'il se forme dans cette glande sous la double influence de la conglomération des globules, et de l'action chimique du suc splénique *.

Deuxième période. — Lejmjment est supposé se former dans le sang en circulation aux dépens de llièmoglobine dissoute et se déposer ultérieurement dans les organes. — En 1874-, Arnstein (de Kasan) (17) chercha à montrer que l'opinion vulgarisée par Yirchow et par Frerichs n'était pas suffisamment fondée. En étudiant la distribution du pigment sur le cadavre, il remarqua que le sang n'en renfermait jamais que si la mort était survenue peu de temps (au plus vingt-quatre heures) après

* Les recherches d'Eberlh sur la mélanémie de la grenouille d'hiver (Virck. Arch., t. XL, 1807) sont trop étrangères à notre sujet pour nous arrêter ici. Nous rappellerons seulement que, pour cet auteur, la mélanémie hibernale de la grenouille résulte moins d'une destruction exagérée dos globules ronges que d'une déviation du processus normal d'hémal.opoièse ; les leucocy tes, au lieu de se transformer en hématies, se chargeraient de substance mélanotique.

396 INTOXICATION PALUDÉENNE AIGUlï. — ANATOMIE PATHOLOGIQUE.

un accès de fièvre, lundis que certains organes, et nolamment la raie, pouvaient en être chargés plusieurs semaines après le dernier accès; — d'où il crut pouvoir conclure que la ratemclanotiqiie n'est pns un foyer d'infection permanent pour le sang. D'autre part il remarqua que les organes où l'on trouve le pigment noir accumulé, alors même que le sang n'en renferme pas, sont la rate, le foie et la moelle osseuse, c'est-à-dire précisément les organes désignés par Neumann, Bizzozzero et Hoyer comme ceux où s'accumulent les particules de cinabre injectées dans les veines des animaux.

D'après ces faits, l'auteur crut pouvoir admettre que le pigment existe primitivement dans le sang, où il apparaît pendant l'accès fébrile, et est ensuite transporté par les leucocytes et emmagasiné dans les organes où la circulation est la plus lente et la diapédèse la plus facile.

Arnstein examine ensuite quelle est l'origine du pigment. ' Les thrombus et les extravasations capillaires qu'on a signalés dans le cerveau (Heschl, Planer) et dans la rate (Grohe) manquent trop souvent dans la fièvre intermittente pour qu'on puisse leur assigner une signification générale dans la formation du pigment mélanémique. Il est bien plus probable que le pigment prend naissance dans le sang en circulation. Se forme-l-il dans les leucocytes, conformément aux faits étudiés par Langhans dans la résorption des extravasats sanguins; ou se forme-t-il directement aux dépens de la matière colorante du sang, conformément aux faits observés par Orth dans les thrombus capillaires du poumon atteint d'induration brune, et par Hensen, Arnold dans les hémorrhagies de la langue de la grenouille après ligature de la veine médiane? Celte dernière opinion paraît à l'auteur plus plausible, parce que le sang des fébricitants renferme du pigment libre et ne renferme pas de cellules globulifères. Mais il croit devoir laisser la question indécise, et reconnaît que le processus de la destruction des globules rouges est encore inconnu.

En ce qui concerne l'élimination du pigment ainsi déposé dans les tissus, Arnstein pense que les veines et les lymphatiques peuvent également y prendre pai'l, et que le pigment peut être charrié dans les ganglions lymphatiques. Mais il n'a aucune donnée relative à la dissolution et à la résorption définitive du pigment.

Ot] PIGMKNT MÉLANÉMIQUË. 397

Vers la même époque(ll), l'un de nous arrivait de son côlé à des conclusions analogues à celles du mémoire d'Ârnslein, fondées sur l'examen d'un matériel considérable de laits cliniques et analomiques. Les résultats de ce travail en ce qui concerne la présence du pigment dans les divers modes de l'intoxication paludéenne aiguë et chronique, et sa répartition dans les dillerentes parties de l'appareil vasculaire et des organes, seront exposés plus loin. Nous rappellerons ici seulement que, tout en reconnaissant que la veine splénique et la veine porte constituent les vrais foyers du pigment, et que plus on s'éloigne de ce domaine pour aller vers les vaisseaux périphériques, plus le pigment devient rare, l'auteur ne put cependant concéder k la rate le rôle que l'enseignement classique lui attribuait dans la formation de ce produit. 11 fit remarquer que, dans les cas de mélanémie les plus intenses, si le microscope vient k scruter la rate, il ne trouve rien, il ne saisit rien qui puisse être interprété comme la source première du pigment ; d'i^ulre part, les résultats acquis par la pathologie expérimentale touchant la distribution dans l'économie du i cinabre injecté dans les veines s'appliquent parfaitement à la répartition des particules colorées de la malaria; la rate, le foie, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques sont les organes où ces derniers s'accumulent, absolument comme les poussières de cinabre.

Il crut donc rationnel d'admettre que le pigment se forme dans le sang. Il est possible que les corpuscules mélaniieres ne soient autre chose que le stroma des globules rouges décolorés avec formation de pigment granuleux aux dépens de l'hématine, comme l'ont vu Ilensen et Arnold sur les globules de la grenouille. Mais comme dans la mélanémie on ne trouve jamais les intermédiaires de ce travail régressif, il est plus présumable que la matière mélanique existe d'abord à l'état de dissolution dans le sérum. Ce qui vient à l'appui de cette opinion, c'est d'une part la coloration dilTuse, terreuse ou cuivrée de la peau, et ensuite l'existence dans le sang de globules blancs à reflet brunâtre que l'on peut considérer comme imprégnés par du pigment à l'état de diffusion.

Quant à savoir ce que devient le pigment incorporé aux organes, l'auteur déclare que ses recherches histologiqucs sont complètement muettes à ce sujet .

Troisième période. — Les granules pigmentaires sont encore supposés se former dans le sang, mais ils sont considérés comme des parasites, ou comme des produits élaborés dans le corps d'un parasite. — Les auteurs dont nous avons indiqué jusqu'ici les opinions s'accordaient à voir dans le pigment mélanémique le résidu de la matière colorante des globules rouges détruits pendant les accès fébriles. Les doutes qui se sont élevés à ce sujet sont relativement modernes et ont surgi dans l'esprit des observateurs préoccupés de rechercher dans le sang l'agent parasitaire de la malaria. C'est ainsi que Lanzi et Terrigi (1876-77) ayant cru remarquer une certaine analogie entre les granules mélanémiques et ceux qu'ils rencontraient dans l'intérieur des cellules des algues de marais, lurent conduits à soumettre à des cultures les granules contenus dans la rate et le foie d'individus morts de malaria, et auraient obtenu des résultats qui n'ont pas été, croyons-nous, confirmés par d'autres observateurs. Plus tard Afanassiew (18) fut également frappé des analogies que présentaient les granules mélanémiques avec certains micrococci chromogènes décrits par Cohn ; il trouva que ces granules ont un volume constant, une forme arrondie, un centre brillant; et lorsqu'ils étaient réunis en amas, il put toujours décomposer les amas par la pression en granules élémentaires.

D'après ces seuls caractères, qui sont d'ailleurs en contradiction avec la description classique, il crut pouvoir émettre l'hvpothèse de la nature parasitaire des granules mélanémiques, hypothèse qu'il ne chercha point d'ailleurs à justifier par des cultures.

L'auteur qui s'est prononcé le plus explicitement sur la nature parasitaire des éléments pigmentés du sang est M. Laveran (19). Notre collègue décrit trois formes de ces éléments. La plus caractéristique est un élément sphérique, transparent et incolore, dont le diamètre varie dans le cours de son développement de 1 à 10 ou 11 au début ces corps hyalins ne renferment pas de pigment; et les hématies auxquelles ils s'accolent présentent simplement de petites taches claires; bientôt il se forme un grain de pigment à l'intérieur, puis deux, trois et plus. Dans l'élément adulte les granules sont nombreux et régulièrement disposés en couronne, tantôt immobiles, tantôt animés de mouvements vifs; à cet état de

DU PIGMENT MÉLANÉMIQUE.

maturité le corps constitue un Icyste dans lequel s'agitent des filaments mobiles qui peuvent en traverser l'enveloppe et devenir libres dans le sang. Une deuxième forme,^ moms constante, considérée par l'auteur comme une variété de la forme précédente, accessoire et accidentelle, consiste dans un élément allongé et recourbé en forme de croissant, long de 8 à 9 (Ji, large de 3, transparent, et présentant à sa partie centrale un amas de granules noirs. Enfin la troisième forme est décrite comme un corps hyalin de forme irrégulière, ayant les dimensions d'un leucocyte, dépourvu de noyau, et renfermant des granules noirs disséminés sans ordre ou agglomérés en amas. Ces corps qui correspondent à la majorité des éléments désignés par tous les auteurs sous le nom de cellules mélanifères ne seraient que les restes cadavériques des deux formes précédentes.

Les parasites ainsi décrits vivraient dans le sang et se nourriraient de la substance des globules rouges, à la surface desquels on en trouverait fréquemment un ou plusieurs accolés; le pigment noir qui apparaît dans leur intérieur serait le résidu de la digestion de l'hémoglobine.

D'après ces vues, le pigment malarien aurait donc encore son origine dans le sang, et se formerait non dans le globule rouge lui-même, mais dans des corps parasitaires accolés à ces globules. M. Richard, de qui les recherches ont confirmé la plupart des faits annoncés par M. Laveran, pensa même que les corps parasitaires et par conséquent le pigment se développeraient dans l'intérieur du globule rouge (20) ; mais, dans une publication ultérieure {Revue scientifique, 1883), il abandonna cette manière de voir.

Quatrième pÉmoDE. — La formation du pigment est rattachée à révolution d'un parasite vivant dans Vintérieur du globule rouge. — MM. Marchiafava et Celli ont exposé une nouvelle interprétation des figures signalées par Laveran et Richard, dans une série de mémoires dont nous résumerons le dernier en date (21). D'après ces observateurs, la formation du pigment serait liée à l'évolution d'un parasite vivant dans l'intérieur des hématies, auquel ils ont donné le nom de plasmodium malaria;. Les dimensions de ce parasite dépassent tantôt à peine celui d'un gros microcoque, et d'autres ibis atteignent le tiers ou plus de celles d'un globule sanguin. Si l'on

400 INTOXICATION PALUDÉENNE AIGUiî. -- ANATOMIE PATHOLOGIQUE.

examine le sang à l'élal Irais, cl sur la plaline chauffante, on voit le parasite changer incessauuiienl de l'orme, en émettanl des prolongements î'i hi manière d'une amibe; les auteurs ont dessiné une vingtaine de formes très dissemblables (ju'ils ont pu observer sur le môme élément dans l'intervalle de vingt minutes. A l'état de repos, le parasite est sphérique ou annulaire. Sur les préparations de sang desséché, on peut le colorer avec les solutions alcooliques de fuchsine, de violet de gentiane ou de bleu de méthylène.

C'est dans l'intérieur de ces corps parasitaires qu'apparaît le pigment noir sous forme de fines aiguilles, qui peuvent se réunir en amas plus volumineux et être incorporés par les leucocytes après la mort du parasite.

MM. Marchiafava et Celli considèrent cette altération du globule rouge comme pathognomonique et l'ont rencontrée dans tous les cas de fièvres paludéennes où ils l'ont recherchée.

Les corps parasitaires peuvent sortir des globules rouges et circuler librement dans le plasma; ils ne sont pas toujours pigmentés. Quant aux filaments mobiles décrits par M. Laveran, les auteurs ne les ont observés que rarement, et pensent qu'il s'agit de prolongements amiboïdes du plasmodium.

L'importance nosographique du pigment malarien justifiera sans doute les développements que nous avons donnés à cet exposé historique. iNous nous sommes bornés, pour n'en pas augmenter les dimensions, à indiquer les opinions émises sur la nature et l'origine de ce produit, et l'on a vu que nos connaissances sont loin d'être fixées sur ces questions capitales. D'autres recherches, relatives à la différenciation du pigment noir avec les autres pigments, à sa production expérimentale, etc., seront mentionnées dans le cours de ce chapitre.

B. Valeur séiniologîqne du pigincnl mélauéaiiquc.

— a. Sa constance dans les fièvres paludéennes. — La mélanémie peut se rencontrer dans toutes les périodes et dans toutes les formes de la malaria. Les conditions de sa production dans fintoxicalion chronique et dans la cachexie seront étudiées dans un autre chapitre; il ne sera question ici que de fintoxicalion aiguë, dont clic est une manifestation peut-être constante et assurément des plus caractéristiques. iNous verrons

DU PIGMENT MÊLANÉMIQUE. 401

en clinique que l'apparilion du pigment noir dans le sang péi'ipliéi'ique est ordinairement lice aux manifestations fébriles de la malaria, et plus particulièrement aux accès graves, et qu'elle cesse assez rapidement après la terminaison de la fièvre. En mentionnant la rareté de la mélanémie dans les fièvres bénignes, nous ferons remarquer qu'on ne peut pas conclure que le pigment ne se forme pas dans ces conditions, mais seulement qu'il se forme en trop petite quantité pour être facilement retrouvé dans une goutte de sang périphérique, L'anatomie pathologique confirme ces données cliniques. Dans toutes nos autopsies se rapportant à des fièvres pernicieuses, alors même que la recherche du pigment pendant la vie avait été infructueuse, nous avons toujours trouvé la mélanémie dans le système porte et la mélanose dans divers organes. Naturellement, le contrôle anatomique peut être rarement donné en ce qui concerne les fièvres bénignes; nous avons cependant recueilli quelques faits d'où l'on peut conclure que la mélanémie, bien que discrète, n'est pas absente dans les faibles degrés de l'intoxication. Ces cas se sont présentés notamment : 1" chez un sujet ayant succombé à une péritonite qui s'était développée dans la convalescence d'une fièvre rémittente gastrique; 2" chez des sujets ayant succombé à la pneumonie dans le cours d'une fièvre paludéenne à accès irréguliers et rebelles; 3° chez des sujets ayant succombé à une fièvre typhomalarienne, dans laquelle l'élément palustre était relativement bénin.

I). En dehors de la malaria, on ne connaît aucune maladie, aucune intoxication produisant la mélanémie. — Bien que l'on connaisse aujourd'hui un grand nombre d'étals morbides dans lesquels la destruction des globules rouges du sang et la formation, à leurs dépens, de diverses matières colorantes atteignent un haut degré, il n'en est aucun dans lequel la mélanémie ait été signalée. On ne l'a observée ni dans les pyrexies infectieuses, telles que la fièvre typhoïde et la fièvre jaune, ni dans la maladie de Werlhoiï, ni dans les anémies chroniques telles que la chlorose et l'anémie pernicieuse progressive, ni dans la résorption des grands épanchements sanguins, ni dans la pléthore artificielle produite par la transfusion du sang, ni dans les brûlures et congélations, ni dans les intoxications par la loluylendiamine, l'acide pyrogallique, etc. Si, dans le cancer

KliLSCIl tt KlEiNEU. aii

mélanique, on a rencontré quelquefois dans le sang des cellules pigmentées (Nepveu), il s'agit là d'un phénomène transitoire, accidentel, occasionné par la pénétration dans le sang d'un pigment ayant pris naissance manifestement en dehors de l'appareil vasculaire,

c. Production expérimentale de la mélanémie. — Dans une communication faite au Congrès des naturalistes allemands en 1884,1e Schwalbe annonça que « lorsque chez des lapins « on injecte sous la peau ou dans l'estomac une solution de « sulfure de carbone ou d'oxysulfure de carbone dans l'huile « d'olives (5 à 10 pour 95 à 90 d'huile), il se produit, au « bout de quatre, six ou huit semaines, une mélanémie et « une mélanose de la plupart des organes, et que ces alté- « rations sont tout à fait semblables à celles qu'on observe « chez l'homme qui succombe aux fièvres paludéennes « graves ». L'auteur confirma plus tard ces conclusions dans un mémoire paru dans les Archives de Yirchow en 1886 (22). Les altérations du sang qu'il observa chez les animaux en expérience consistaient en la présence de nombreux stromata, en la fragmentation de quelques globules analogue à celle qui se produit sur une lame de verre chauffée, enfin en l'existence, dans d'autres globules, d'un ou plusieurs granules pigmentaires noirs. Ces altérations sont, en effet, très analogues à celles décrites par Marchiafava et Celli pour la malaria, et il est regrettable que les planches annexées au mémoire soient dessinées à un faible grossissement et ne donnent pas une représentation suffisamment claire des faits annoncés par l'auteur. D'autre part, les organes, rate, moelle osseuse, cerveau, etc., renfermaient beaucoup de pigment noir, brun ou jaune, donnant les réactions des sels de fer.

Les résultats annoncés par le docteur Schwalbe, ayant une réelle importance au point de vue de la genèse et de la valeur sémiologique du pigment mélanémique, demandaient à être vérifiés. En conséquence l'un de nous fit, en collaboration avec M. le professeur Engel, de Montpellier, une série d'expériences ayant pour but d'étudier l'intoxication par le sulfure de carbone chez le lapin, et en particulier l'action de cette substance sur le sang. De ces recherches (23), il résulta que la rate, le foie, la moelle osseuse, le sang de la veine splénique, de la veine porte et quelquefois celui de la veine sus-

DU PIGMENT MÉLANÉMIQUE.

hépaliqiie présenlaient, en effet, uae sidérosis assez prononcée, c'esl-à-dii-e renfermaient une grande quantité d'un pigment en gouttes réfringentes, jaune d'or, noircissant par le sulfure ammonique et spontanément sous l'inlluence des modifications cadavériques. Mais dans aucun cas l'examen minutieux du sang et des organes à l'état frais et sur des coupes, ne montra aucun indice pouvant se rapporter à la mélanémie.

En résumé, dans Vélal de nos connaissances, le pigment mélanémique peut donc être considéré comme unproduit exclusif et caractéristique de la malaria.

G. Caractères physico-chimiques du pigment malarien. — Le pigment malarien se présente sous forme de petits grains arrondis, ou un peu irréguliers avec des contours mousses, mesurant au plus 1 [i. de diamètre. Ces granules ont une couleur variant du brun ou du sépia au noir foncé; en faisant varier la distance focale, on aperçoit à un certain moment le centre plus clair que la périphérie. Les colorations jaune rouge, rappelant celles de la rouille ou de l'ocre plus ou moins sombre, n'appartiennent pas à ce pigment; lorsque des granulations de cette couleur se rencontrent dans les tissus en même temps que les granules noirs, les réactions chimiques les différencient toujours nettement.

Quand les granules môlaniques sont agglomérés en certain nombre, ils forment des masses plus ou moins noires, volumineuses, à contour irrégulier, mamelonné, quelquefois anguleux, dont la partie centrale est complètement noire et opaque en raison de son épaisseur, tandis que les bords peuvent être brunâtres et translucides. Dans les amas, les granules sont plus ou moins condensés et fusionnés, de telle sorte qu'il est le plus souvent impossible de les dissocier en exerçant une pression sur la lamelle.

Dans certains cas, la substance mélanique paraît, au contraire, atteindre un haut degré de division ; l'un de nous a observé dans le sang des leucocytes dont la zone marginale présentait un reflet brunâtre, dû à une ponctuation noire extrêmemeat line (Kelsch., loc. cit., p. 723).

Les acides forts, clilorhydrique, sulfurique, môme concentrés et bouillants, restent sans action sur le pigment. Au contraire, les alcalis, notamment la potasse et l'ammoniaque,

m INTOXICATION PALUDÉENNK AIGUË. - ANATOMIE PATHOLOGIQUE.

raUaquent assez facilement, el font pâlir sa nuance jusqu'au brun clair ou au jaune-chamois. L'un de nous a trouvé dans le sulfure ammonique un dissolvant énergique de cette substance; sous son action, les granules deviennent d'abord brun clair et finissent par disparaître sans laisser de traces; il suffit de plonger une coupe de rate ou de foie mélanique dans la solution pendant quelques instants; on peut ensuite laver la coupe à l'eau distillée; l'action dissolvante continue et est ordinairement complète au bout de vingt-quatre heures (Kiener),

Nous n'avons pas observé, comme l'indique Frerichs, que les produits anciens résistent plus longtemps aux actions chimiques que les produits de récente formation.

On ne sait rien sur la composition chimique élémentaire de la substance mélanique; si elle renferme du fer, du moins le métal n'est-il pas décelable par ses réactifs ordinaires (sulfure ammonique, ferro ou ferricyanure de potassium, sulfo-cyanure de potassium, etc.).

Si les caractères physico-chimiques que nous venons de mentionner ne permettent pas de s'arrêter à l'hypothèse qui considère les granules comme des micro-organismes, il faut reconnaître aussi qu'ils ne nous éclairent pas beaucoup sur la nature et la provenance du pigmenl. Tout en croyant fermement que ce dernier est un produit dérivé de la matière colorante du sang, nous ne saurions fonder cette opinion, comme l'a fait Hallopeau dans son excellent article du Dictionnaire de médecine et de chirurgie pratique, sur « les analogies quepré- (!. sente ce pigment, dans ses caractères physiques et ses réac- « tions chimiques, avec les produits que l'on trouve dans les « foyers hémorrhagiques » . Il ne saurait, en effet, être confondu à aucun point de vue avec le pigment à réaction ferrique que l'on trouve abondamment dans les foyers hémorrhagiques et que nous verrons jouer un rôle important dans la cachexie paludéenne. Il n'a pas plus de ressemblance avec les dérivés non ferrugineux de l'hémoglobine que l'on trouve aussi dans les foyers hémorrhagiques, tels que le pigment biliaire et les cristaux d'hématoïdine.

Il diffère aussi des granulations de couleur ocre que nous signalerons dans le foie et le rein palustre, et du pigment nonsi commun dans les poumons hypérémiés; ces deux variétés

DU PIGMENT MÉLANÉMIQUE. 40o

de pigment sont réfractaires à la polasse et au sulfure ammoniquc.

La seule substance avec laquelle le pigment mélanémiquc présente d'étroites analogies physico-chimiques est le pigment des tumeurs mélaniques ; les caractères morphologiques, l'altérabilité par les alcalis, la résistance aux acides forts sont identiques dans les deux produits.

D. Oistribiition du pigment noir dans l'économie.

— Si, chez un sujet mélanémique, qu'il ait succombé à une intoxication paludéenne récente ou ancienne, on recherche la distribution du pigment dans l'organisme, l'attention est toujours appelée en première ligne vers la région spléno-hépatique, en raison de la coloration noire de la rate et du foie.

a. Rate et veine splénique. — Si le sujet a succombé à un accès pernicieux dans une fièvre de première invasion, la dissociation du tissu splénique montre une proportion considérable de ces grandes cellules arrondies ou ovoïdes, en forme de massue, à un ou plusieurs noyaux, dont quelques-unes renferment des globules sanguins. C'est dans ces cellules qu'est contenu le pigment sous forme de granules bruns ou noirs, plus ou moins nombreux; on en peut compter jusqu'à vingt dans une même cellule, et toujours distincts les uns des autres. Les leucocytes et les cellules lymphoïdes de la pulpe peuvent aussi renfermer quelques granules; mais la pigmentation y est toujours rare et discrète. Les cellules fusiformes endothéliales ne renferment pas de pigment.

Sur les coupes, le pigment, en raison de sa dissémination en fins granules, n'est pas toujours appréciable à un faible grossissement; mais, à l'aide d'une lentille convenable, on remarque que les grandes cellules mélanifères sont réparties uniformément dans les travées pulpaires et dans les sinus veineux qui en sont encombrés. Les seules parties indemnes sont les cordons fibreux de la charpente et les vaisseaux artériels avec leur gaine fibreuse ou réticulée et leurs renflements malpighicns (pl. III, fig. 2, cm).

L'examen des vaisseaux dans les coupes de la rate montre déjà la prédominance du pigment dans les orifices veineux relativement aux orifices artériels. L'épreuve est encore plus décisive si l'on examine le sang contenu dans la veine splé-

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nique, avanl l'exlraclion de la rate. Tous les observateurs ont remarqué que, de toutes les parties de l'appareil vasculaire, c'est ce segment qui est le plus riche en cellules rriélanifères.

Les résultats sont notablement différents si l'on examine les organes d'un sujet ayant succombé à quelque complication telle que pneumonie, érysipèle, gangrène, survenue dans le décours d'une fièvre paludéenne grave. La mélanémie peut en pareil cas faire défaut, et le sang de la veine splénique ne renfermer que peu ou point de cellules mélanifères. La rate est cependant noire et chargée de pigment. L'examen des coupes montre alors que les granules pigmentaires, au lieu d'être isolés, sont plus généralement conglomérés en blocs noirs volumineux, et que ces blocs eux-mêmes sont réunis en petits groupes, situés dans les travées pulpaires et disséminés dans le champ de la préparation. On voit aussi de pareils amas dans l'intérieur des follicules de Malpighi et dans les gaines fibreuses et réticulées des artères dont les sections sont entourées comme d'un manchon. Dans l'ensemble de sa distribution, le pigment semble donc s'être pelotonné, et en même temps s'être éloigné du système veineux pour se rapprocher des voies lymphatiques.

b. Foie, veine porte, veine sus-hépatique. — Lorsque la mort a été amenée par un accès pernicieux, on retrouve dans le tronc de la veine porte les grandes cellules mélanifères déjà signalées dans la veine splénique ; mais elles sont moins nombreuses, sans doute en raison de la dilution du sang splénique par le sang venu de l'intestin. On ne retrouve plus ces cellules dans le sang de la veine sus-hépatique, d'où l'on peut conclure qu'elles ont été retenues par le foie comme par un hltre. Le pigment est cependant encore assez abondant dans le sang sus-hépatique, mais il est incorporé à l'état de granules ou de petits blocs dans des cellules de plus petites dunensions, arrondies, présentant les caractères des leucocytes; ou quelquefois dans une masse granuleuse, d'apparence cellulaire,

mais sans noyau.

Les coupes du foie permettent de retrouver, dans toutes les branches de la veine porte et surtout dans les réseaux capillaires qui en sont encombrés, les grandes cellules mélani cres d'origine splénique. Dans les gros vaisseaux elles sont libres

DU PIGMENT MIÎLANÉMlQUli.

et mélangées aux globules sanguins; dans les capillaires, elles sont plus souvent adhérentes aux parois, les unes obstruant complètement la lumière du vaisseau, les autres adhérant seulement par la moitié ou le tiers de leur circonférence, et proéminant fortement dans la lumière; d'autres, enfin, fortement aplaties et allongées en forme de fuseau. La plupart de ces éléments ont des contours bien distincts et des noyaux bien colorés par le carmin ; mais quelques-uns, probablement nécrosés, ont des contours plus flous et ne laissent plus voir de noyau. Le pigment noir est uniformément distribué dans le réseau capillaire des lobules comme par une injection bien réussie. Les cellules hépatiques n'en renferment aucune trace ; et le tissu conjonctif des carrefours est également indemne

dans les cas aigus.

Si l'on a occasion d'examiner un foie mélanotique provenant d'un sujet qui a succombé à une complication quelques jours ou quelques semaines après la terminaison des accidents paludéens proprement dits, la distribution du pigment est un peu différente et rappelle celle que nous avons décrite pour la rate dans les mêmes circonstances. Le pigment n'est plus réparti uniformément dans les réseaux capillaires; mais il est aggloméré en petits foyers dans des districts disséminés; on remarque aussi que les cellules dans lesquelles il est incorporé renferment plutôt de gros blocs que des granules isolés. Enfin, il n'est pas rare de rencontrer des traînées pigmentaires dans les gaines de Glisson, où il occupe vraisemblablement les lacunes lymphatiques.

Moelle osseuse. — Indépendamment de la rate et du foie, il est un autre tissu, aussi richement et aussi constamment doté de pigment, c'est la moelle des os spongieux. Sur des coupes fines pratiquées dans le sternum et les vertèbres, on voit les cellules mélanifères, non seulement dans les orifices des vaisseaux, mais aussi et surtout dans le tissu médullaire lui-même. Il est principalement incorporé dans les grandes cellules sphériques qui mesurent jusqu'à 20 et qui renferment quelquefois aussi des globules sanguins. Les cellules médullaires de plus petite dimension peuvent aussi renfermer quelques granules noirs, mais la pigmentation y est plus discrète.

c. Circulalion générale. — Si, en dehors de ces organes

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d'éleclion, on poursuit la recherche du pigment dans les autres régions de l'économie, on peut se convaincre aisément que, à une exception près, dont il sera question plus loin, on ne le retrouve plus déposé dans aucun tissu, mais que partout il est exclusivement renfermé dans l'appareil vasculaire, et incorporé dans des leucocytes ou dans des masses hyalines formant thrombus. Ces thrombus sont, comme nous le verrons plus loin, formés par un certain nombre de leucocytes hypertrophiés et fusionnés entre eux.

Dans le vaste domaine de la petite et de la grande circulation, le pigment n'est pas uniformément réparti : il existe des districts, des circulations locales qu'il semble traverser difficilement, et où il s'accumule et séjourne plus ou moins longtemps. D'une manière générale, le pigment est plus abondant dans les réseaux capillaires que dans les branches artérielles et veineuses correspondantes. Mais il s'accumule particulièrement dans ces réseaux très riches, dits admirables, dont le développement est disproportionné avec le calibre des vaisseaux afférents et efférents, et où la circulation est, par suite, ralentie. Tels sont, notamment, les réseaux des alvéoles pulmonaires, ceux des villosités intestinales, des pelotons adipeux de l'épiploon, des glomérules du rein, de la pie-mère et des circonvolutions cérébrales.

d. Cerveau, pie-mère, choroïde. — La disposition du pigment dans l'écorce cérébrale, dans la pie-mère et dans la choroïde, mérite une mention particulière. On sait que de tous les organes, le cerveau est celui qui, après la rate et le foie, présente le plus nettement les colorations ardoisées qui font reconnaître la mélanémie sans le secours des instruments grossissants. Gela tient, non seulement à la coloration blanche du tissu qui fait ressortir l'arborisation grisâtre des capillaires remplis de pigment, mais encore à l'abondance du pigment accumulé dans les réseaux. Sur quarante autopsies, se rapportant à des formes cliniques diverses, nous avons rencontré neuf fois une mélanémie intense, dix-sept fois une mélanémie faible; dans cinq cas la coloration mélaniqiie est constatée, sans examen au microscope ; dans les neuf autres cas, le pigment noir faisait défaut ou était très clairsemé.

L'intensité de la mélanémie cérébrale a sans doute son explication dans le mode particulier de vascularisalion sur

DU PIGMENT MÉLANÉMIQUE. ^09

lequel Durel a appelé l'attention {Arch. de phys., 1874, p. 3-17). Tandis que dans les autres parties du corps, notamment dans les membres, les artères diminuent progressivement de volume depuis leur origine jusqu'cà leur terminaison dans les réseaux capillaires, on voit, dans la pie-mère et la substance grise des circonvolutions, le système artériel, après quelques divisions dichotomiques, fournir immédiatement par toutes ses branches, grandes et petites, une riche arborisation capillaire; disposition qui rappelle celle des acini pulmonaires et hépatiques, et qui doit avoir pour conséquence un brusque ralentissement de la circulation.

Une autre remarque faite par divers observateurs, notamment par Laveran, Marchiafava-Celli , c'est que certains réseaux capillaires sont très régulièrement ponctués par des granules noirs, isolés et assez rapprochés les uns des autres, comme s'ils avaient été injectés avec un liquide tenant en suspension une matière pulvérulente. Nous avons également observé ces images qui nous ont paru déterminées par la présence de granules pigmentaires libres, suspendus dans le plasma sanguin parmi les globules rouges. Marchiafava et Celli pensent que ces capillaires sont, en réalité, bourrés de globules sanguins dont chacun renferme en son centre un granule pigmentaire (pl. Ill, fig. 3, cpn).

6. Ganglions lymphatiques. — La distribution du pigment dans les ganglions lymphatiques présente une particularité intéressante, signalée par l'un de nous (Kelsch, loc. cit., p. 731). Tandis que les gangUons des régions périphériques, crurale, inguinale, axillaire, sous-maxillaire, sont soumis à la loi commune, c'est-à-dire que le pigment y est exclusivement contenu dans les vaisseaux, en quantité variable suivant l'intensité de la mélanémie, celles de ces glandes qui siègent au hile du foie ou dans son voisinage peuvent présenter une mélanose déjà appréciable à l'œil nu. Sur une coupe d'un de ces ganglions, on voit que le pigment est disséminé principalement dans les follicules de la substance corticale. Il siège dans le tissu lui-même et non dans les vaisseaux sanguins, sous forme de gros blocs incorporés dans de grandes cellules ou libres dans le réticulum; on en rencontre quelquefois aussi dans les lymphatiques périfolliculaires. On est donc amené à penser qu'il a été apporté parles vaisseaux lymphali-

ques du foie, où nous l'avons déjà vu accumulé dans les lacunes lyniplialiques des gaines de Glisson.

E. Oi'igîuc du pigment niclanciniquc. — Nous avons vu dans l'hislorique que la théorie de Frerichs, d'après laquelle le pigment prendrait naissance dans la rate par suite de la stase sanguine et du tassement des globules, ne compte plus d'adhérents parmi les modernes. Elle était impuissante à expliquer pourquoi les hypérémies non paludéennes de cet organe, les congestions réitérées, les thromboses et les hémorrhagies interstitielles des autres organes ne produisent pas de .pareils effets; pourquoi dans la malaria elle-même, la rate n'augmente de volume que lentement et progressivement, tandis que la mélanémie est un phénomène précoce, et pourquoi, enfin, la mélanémie peut faire défaut alors que la rate est fortement hypérémiée et chargée de pigment. Cette théorie péchait surtout en ce qu'elle négligeait ou reléguait dans un rang secondaire l'altération primitive du globule sanguin dont une connaissance plus approfondie de la physiologie pathologique de la malaria devait donner de jour en jour des preuves plus saisissantes.

Mais, s'il convient d'abandonner cette explication ancienne, il est juste de reconnaître que la théorie qui admet la préformation du pigment dans le sang et sa distribution purement mécanique dans les organes est également passible d'objections. Elle explique, sans doute, un certain nombre de faits, notamment l'accumulation des cellules mélanifères dans les réseaux capillaires du foie, du cerveau, des villosités intestinales, des pelotons adipeux de l'épiploon, des glomérules du rein, tous organes dans lesquels une disposition anatomique particulière amène l'affaiblissement de l'impulsion cardiaque et le ralentissement de la circulation capillaire. Mais elle ne rend pas compte de ce qui se passe dans la rate et la moelle des os. Pourquoi le pigment est-il ici déposé dans les tissus, tandis que, partout ailleurs, la paroi capillaire semble lui opposer un obstacle infranchissable? Pourquoi, surtout, le sang veineux qui sort de la rate en entraîne-t-il une si grande quantité? Il est certain que, dans la rate d'un sujet mort dans le cours d'une fièvre paludéenne, le pigment est contenu dans les cellules propres de la rate, et non dans des leucocytes émi-

DU PIGMENT MÉLANÉMIQUE.

oré. du sano-, qu'il y est incorporé à l'état de fines granulations e non dT^ 0 blols, comme cela a lieu le plus souvent dans les organes^'emmagasinement, que ces cellules pigmente sont entraînées dans le courant de la veine splemque, que la mélanose du foie est presque exclusivement d origine spleniaue et qu'enfin la répartition du pigment dans 1 appareil vasculaire en montre la progressive diminution, à mesure qu'on s'éloigne de la sphère splénique. Toutes ces c.rconstances démontrent que la rate est, pendant la période de formation du pigment, c'est-à-dire pendant la fièvre, la source principale d'où le pigment est versé dans le sang. ^

Une démonstration aussi complète ne peut être donnée pour la moelle osseuse, parce que le sang veineux qui vient des os n'est pas réuni dans un canal unique. Mais ici la mélanose est précoce et le pigment est infiltré en fins granules dans les éléments propres du tissu. ^

La formation du pigment mélanémique paraît donc dépendre de deux facteurs, l'altération primitive du sang et l'action propre de la rate et de la moelle osseuse; il s'agit de deteiminer la part qui revient à l'un et à l'autre de ces facteurs.

Le rôle de la rate et de la moelle est le plus facile à déterminer. On sait qu'à l'état physiologique il se fait dans leur tissu une destruction incessante des globules rouges qui ont atteint le terme de leur vitalité , et qu'à l'état pathologique, lorsque le globule est devenu plus vulnérable, cette fonction peut être considérablement activée. La malaria étant parmi les ao-ents qui diminuent la vitalité des hématies l'un des plus puissants qui soient connus, il est facile de comprendre que les globules altérés sous son influence doivent subir dans la rate et dans la moelle un déchet considérable.

Mais il reste encore à expliquer pourquoi le résidu de ce déchet est précisément le pigment noir; cette condition doit évidemment être recherchée dans une altération préexistante du globule rouge. Les premiers auteurs qui mirent en évidence l'importance de ce dernier facteur supposèrent que le pigment se formait dans les leucocytes du sang, soit aux dépens de l'hémoglobine devenue libre dans le plasma (Kelsch), soit aux dépens des granules colorés, détachés des globules rouges (Arnstein). Ces hypothèses ne peuvent plus être soutenues aujourd'hui. L'histoire des altérations du globule sanguin s'est

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enrichie de faits nombreux : on a pu éludier, dans des condilions diverses, et produire expérimentalement soit l'hémoglobinémie (hémoglobinurie paroxystique, empoisonnement par la glycérine, l'iode, etc.), soit la fragmentation des globules dans le sang (brûlures, transfusion, empoisonnement par la toluylendiamine, etc.); dans tous ces cas des pigments divers prennent naissance, mais dans aucun d'eux la mélanémie n'a été observée. Les probabilités sont donc en faveur d'une allération spéciale à la malaria, et les recherches entreprises dans cette direction par Laveran, d'une part, par Marchiafava et Celli, d'autre part, sont assurément judicieuses. Un avenir prochain, sans doute, permettra de décider si l'un ou l'autre des processus décrits par ces auteurs est l'expression de la vérité. Actuellement, on ne saurait affirmer si la transformation de l'hémoglobine en pigment noir est déjà accomplie dans le sang ou si elle se parachève seulement dans la rate et la moelle des os.

F. Élimination du pigment mélanémiqne. — A partir du moment où, l'accès de fièvre étant terminé, la formation pigmeulaire s'arrête, que devient le pigment accumulé dans les réseaux capillaires et dans le tissu de la rate et de la moelle ? 11 est possible que dans les glandes et dans la muqueuse digestive, quelques granules soient entraînés avec les produits d'excrétion; mais ce mode d'élimination est certainement exceptionnel, car il est tout à fait rare de rencontrer du pigment dans la lumière des canaux urinifères, et l'on n'en trouve jamais dans les cellules hépatiques.

Ce qui semble mieux établi, c'est le transport du pigment par la voie lymphatique. Nous avons vu, en effet, que, chez les sujets ayant succombé à une affection intercurrente quelques semaines après la ce-'^sation de la fièvre, une partie du pigment de la rate est disposée en traînées et en amas dans la tunique externe des artères et dans les corpuscules lymphatiques, et que, de même, une partie du pigment du foie a pénétré dans les interstices du tissu conjonctif des carrefours de Glisson, et a gagné les ganglions lymphatiques du hile du foie.

L'évolution ultérieure de ce pigment nous est inconnue; nous ne saurions dire si, dans les glandes lymphatiques, les blocs noirs sont résorbés après avoir été divisés en particules