CHAPITRE

Historique

Dans cette thèse, rous nous proposons d'étudier le traitement de la sy philis par [a voie buccale au moyen des composés arsenicaux dérivés des acides arsiniques, en particulier AVOCE LE PNR ef 1 . L’amide, formylé de l'acide métaoxy paraaminophénylarsinique ou tréparsol, administré par la voie digestive.

C'est revenir un | peu aux débuts 1 Ja médication RE antisyphilitique. En effet

En 1903 Laveran essaie déjà l'acide arsénieux dans le traitement des trypanosomiases.

: Puis SALMON essaie l'Atoxy! dans le traitement des spirilloses.

En 1905 Tomas et BREINL publient leurs travaux sur le traitement des trypanosomiases et des spirilloses, mais ils administrent ce médicament par les voies intramusculaires et sous-cutanées.

En r907 ErLICH, reprenant les travaux des auteurs anglais, étudie, lui aussi, l'effet de l’Atoxyl sur les spirilloses.

Il constate que ce médicament ne donne aucun résultat lorsqu'il est administré par la voie sous-cutanée où intramusculaire, mais qu'il est plus efficace, lorsqu'il est administré par la bouche.

« Nous n'avons pu obtenir quelques résultats, dit-il, qu'en employarit l'alimentation à l’Atoxyl, à condition que celle-ci fut commencée sept jours avant l’inoculation etc... »

HALLOPEAU employa dès 1911, l'Hectine dans le

traitement de la syphilis et l’'administra per os. Il existe encore actuellement quelques malades, vieux syphilitiques, traités autrefois par ce médecin et qui viennent encore à la phaæsmacie Lafay chercher leurs pilules d'Hectine.

- Voici donc toute une période de plusieurs années au cours desquelles les dérivès de l’arsenic pentavalent (acides arsiniques et leurs dérivés, Atoxyl en particulier) sont employés par la voie buccale, pour le traitement de la syphilis.

Cette période peut être schématiquement linuitée de 1903 à 1910.

À ce moment paraissent les travaux d'ERLICH, qui, commencés par l'étude de l’Atoxyl aboutissent à la découverte et au règne des dérivés de l’arsenic trivalent (arsénobenzènes et leurs dérivés). Or ces produits qui sont excellents lorsqu'ils sont employés par voies sous-cutanée et surtout intra-veineuse, ne

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de nn

fournissent que de mauvais résultats lorsqu'ils sont employés par la voie digestive, comme l'ont montré MM. FouRNIER, GUÉNOT et ALEx. RENAULT (Bulletin de la Soc. fr. de Dermatologie et Syphiligraphie, 1911) d'où abandon complet de la voie digestive.

C'est donc le grand savant allemand (il est facile de le démontrer en se rapportant à ses travaux : ÆErlich et Hata, chimiothérapie expérimentale des spirilloses), qui à amené la science allemande, étrangère ensuite, à abandonner les acides arsini- -ques et leurs dérivés (nous verrons plus loin pour quelles raisons), et à leur préférer les arsénobenzènes dans le traitement antisyphilitique.

Mais, si ce reproche est justifié, il est juste aussi de rappeler que c'est à Erzicu et à ses collaborateurs, BERTHEIM en particulier, que nous devons la grande expansion de l'étude des composés de l’arsenic aromatique. Car, c'est la preuve, faite par ErLicn et BERTHEIM (Berichte-40, 3292, 1907), que l'Atoxyl, découvert par BécnamP (Bull. de la Soc. chimique, 5, 518, 1863) en 1863, est le sel de sodium de l’acide paraaminophénylarsinique, qui a été le point de départ de toute la thérapeutique arsenicale spécifique actuelle : acides arsiniques aussi bien qu'arsénobenzènes.

Erzicu et ses collaborateurs développèrent, d’une manière très complète, les moyens de synthèse dans la série de l’arsenie aromatique et augmentèrent considérablement le champ de nos connaissan-

ces sur ee sujet. De telle sorte que, si le temps a

permis ‘d'apporter quelques retouches à leurs travaux et d'envisager d’autres méthodes thérapeutiques que celles qu'ils avaient préconisées, il est impossible de ne pas reconnaître que ces moyens nouveaux ne font qu'utiliser des matériaux dont ils sont, en définitive, les créateurs.

Voyons maintenant pourquoi ERr1ICH jugea impropres au traitement de la syphilis les dérivés de l'arsenie pentavalent.

1°) Parce que leur action in vitro est nulle. « Moimême j'avais essayé l'Atoxyl mais je l'avais abandonné bientôt parce qu'il n'exerçait aucune action destructive sur les parasites. » (Chimioth, des spirilloses. Traduct. EMERY, DeI3)

»°) « Parce qu’ils déterminent, A les animaux, du tremblement, indice prémonitoire d’une atteinte du système nerveux central et en particulier des nerfs optique et auditif, or l’expérience m'a montré que les corps produisant ces phénomènes chez la souris sont très dangereux pour l'homme et peuvent provoquer chez lui l’amaurose ou la surdité ».

- Tout au plus il les garde comme bons pour le traitement local.

3°) Parce qu'il estime que la fonction spirillicide des ,arsenicaux doit être attribuée à la molécule arsenicale trivalente contenue dans le groupe arsenic (Chim. exp. des spirilloses, p. 131). : #4

4°) De plus leur abandon s’expliquait fort bien par les nombreux accidents observés dans les pre-

. mières ‘applications de lAtoxyl à la re; eee humaine. ::°:

En reprenant une à une ces condamnations, il est facile de les discuter et d'établir ie elles ne sont pas sans appel. |

1°) l’action in vitro ne préjuge en rien de V'action in vivo. De plus, il est démontré aujourd'hui que les arsénoïques purs sont inactifs in vitro, eux aussi, sur les spirochètés. Il ne sont actifs que’ s’ils contiennent des traces d’arsénoxyde' /X4s o ou s'ils sont mis en présence de certaines | substances organiques : extraits de foié, SA ? reins poumons, etc... Or il'est aussi facile de rendre actifs, in vitro, les acides :arsiniques et les arsénoben-

zènes en leur ajoutant les extraits d'organe, qu’il est commode de démontrer que les acides arsiniques, de même que les arsénobenzènes ne doivent leurs propriétés tréponèmicides, qu'à l’arsénoxyde qui dérive des uns et des autres comme le montrent les

formules suivantes : : : ve as[+o] a +0) As = 0 As — OH LINE AN AN (] —OH —0— HO | NH? {Jus . (her et MEET $ s —— > sAhas ot + OH Dioxydiaminoarseno- Oxyaminophényl- Acide benzol arsinique paraoxymetaaminophényl-

:(606) .(Arsenoxyde . arsinique

2°) L'action nocive sur les petits animaux ne peut permettre de conclure à une action analogue en thé:

rapeutique humaine car toutes les recherches expérimentales de chimiothérapie montrent combien il est difficile de conclure de la souris à l’homme.

Il est bon de rappeler, d’ailleurs, que, au début de la médication arsenicale par le 606, ErLicH mettait également en garde contre les ‘accidents nerveux possibles avec le nouveau médicament. |

Au Congrès de Séville (1921), le Professeur PEYRI, répondant à une objection qui était faite touchant l’action nerveuse possible du Tréparsol, a indiqué qu'Erzicu lui avait personnellement conseillé autrefois d'examiner régulièrement le fond de l'œil des malades soignés avec le Salvarsan.

3°) L'action spirillicide des acides arsiniques est légèrement inférieure à celle de l’arsénoïque correspondant, mais, bien qu’elle soit plus faible que celle de l’arsénoïque qui en dérive, l’action spirillicide de l'acide oxyaminophénylarsinique est. cependant certaine, tandis que sa toxicité est notablement inférieure à celle du 606.

4°) On peut imputer beaucoup à leur tmpureté les accidents qui survenaient au cours du traitement par l'Atoxyl et ses dérivés (FOURNEAU).

Il est d’ailleurs logique de préférer les acides ar-

siniques et leurs dérivés, aux arsénobenzènes. En effet :

a) Inconvénients des arsénobenzènes : (Je cite mon maître CL. SIMON) « L'usage a montré que les accidents parfois sérieux provoqués par les injec-

tions d'arsénobenzènes sont imputables à des causes qu'il est impossible de supprimer complètement, malgré le soin apporté à la préparation de ces produits. Les arsénos s’obtiennent en effet sous la forme de corps amorphes, impurifiables, de composilion variable suivant les échantillons. Enfin ils s'oxydent très facilement à l'air et leur toxicité s’élève considérablement de ce fait. Cette altérabilité des arsénos les rend impropres à la conservation sous une forme pharmacologique pratique destinée à la voie digestive ». ; |

De plus, ils ont une action nulle lorsqu'ils sont employés, par la voie digestive et sont souvent douloureux lorsqu'ils sont employés en injections souscutanées. La voie intraveineuse est donc la voie de choix pour leur administration et il est inutile d’insister sur les inconvénients que présentent parfois les injections intraveineuses, tant pour le malade que pour le médecin.

b) Les avantages des acides arsiniques sont considérables. En effet, ce sont des produits cristallisés, parfaitement définis, d'une teneur en arsenic invariable, qu'il est possible d'obtenir toujours semblables à eux-mêmes et stables à l'air, sous forme de dérivés acidilés, d’où possibilité de les utiliser par la voie buccale. |

— De plus, comme nous le verrons plus loin, leur élimination est plus lente, lorsqu'ils sont administrés par la bouche, que celle des arsénobenzènes et

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l'organisme reste plus longtemps sous l’action bienfaisante du médicament. |

En résumé, c’est ExrLICH qui découvrit les possibilités de thérapeutique antisyphilitiqué des acides arsiniques et de leurs dérivés ; mais il les rejeta pour leur préférer les arsénobenzènes et leurs dérivés, qui employés par voie veineuse ou sous-cutanée, sont de merveilleux spirillicides mais qui n'oni qu'une très faible action per os.

Depuis ces premières recherches fondamentales d'Erricu et de BERTHEIM, de nombreux travaux sur les acides arsiniques et leurs dérivés ont eu lieu.

En Allemagne, c’est ERLICH et ses collaborateurs qui furent les premiers à les étudier. Dans sa Chimiothérapie expérimentale des spirilloses, il étudie en particulier l’oxyde métaaminoparaoxyphénylarsinique ; il lui trouve une fonction spirillicide très énergique mais une toxicité très grande.

L'acide oxyaminophénylarsinique lui semble peu toxique mais de très fortes doses amèrent des accidents nerveux chez la souris et il l’élimine de la thérapeutique humaine, puis il conclut

« Plus de 200 dérivés, souvent très complexes de l'acide phénylarsinique ont.été combinés puis expérimentés, au point de vue biologique et thérapeutique, jusqu’à ce que fût réalisée la synthèse du produit, qui nous parut le plus parfait, le n° 606.

Ses études sur les acides arsiniques, comme nous FPavons déjà fait remarquer, les lui firent donc rejeter de la thérapeutique antisyphilitique et le conduisirent à la découverte du 606.

— En 1908, BENDA et BerTHEIM (Berichte, 41, P. 1657, 1908) étudient l'acide métaaminoparaoxyphénylarsinique, qui est un produit intermédiaire de la préparation du 606, et préparent quelques-uns de ses dérivés immédiats.

Signalons encore en Allemagne les publications de: |

Neisser (Deutsche Med. Wochensich, 1910, n° 36). |

Neissen (Deutsche Med. Wochenstch, 1910, n° 24).

FRAENKEL (Die arzneimittel synthèse (Julius Springer, Berlin, 18719. |

— En Amérique, les acides arsiniques et leurs dérivés furent soigneusement étudiés par JAcoss et HEI- DELBERG (Journal of American Chemical Society, HA TON TO TO): |

Les travaux de JAcoBs et HEIDELBERG, de PEARCE et Brown, publiés en 1919 et 1920, dans le Journal of Pharmacology and experimental Therapeutie, portent, en particulier, sur l'acide phényglycineparaarsinique et ses uréides, qui furent étudiés dans les trypanosomiases et la spirillose des pou'es ; il ne semble pas, qu'aucun des produits étudiés par eux, ait dépassé le stade expérimental.

Leurs travaux aboutissent à l’étude de la tryparsamide qui fut utilisée dans le traitement fe la syphilis nerveuse sans grand résultat, semble-t-il jusqu'alors.

— En France, FOURNEAU et ses collaborateurs reprirent l'étude des acides arsiniques et publièrent leurs principaux résultats dans les Annales de l'Institut Pasteur

LO2T AOL DS O7 1922 n°38, p. 38-4o-53-729, n° 36, p. 46.

1923. n° 960 pi"00:

Ils ont préparé et soumis à l’expérimentation sur l’animal, des acides arsiniques nouveaux ; ils se sont. attachés à montrer la relation entre l’action thérapeutique des acides arsiniques aromatiques et leur constitution.

Dans ses premiers travaux publiés à ce sujet (Annales T. P. 1921. FOURNEAU, signale la grosse supériorité de l’acide oxyarminophénylarsinique (ou 189) sur les autres acides arsiniques. Mais son oxydation à l’air augmente considérablement sa toxicité et avec ses collaborateurs il essaya surtout, dans le traitement de la syphilis humaine, l'acide acétyloXyaminophénylarsinique ou 190 ou Stovarsol.

Ce produit a été expérimenté par MM. Levanrri et Navaro MARTIN avec d'excellents résultats dans le traitement des trypanosomiases et spirilloses expérimentales. ;

Puis, avec MM. FOURNIER, GUÉNOT ét SCHWARTZ, ils l'ont utilisé, par la voie buccale, au point de vue curatif et préventif, dans la syphilis Ursus (Annales, IP 1022).

Is concluent : a) Expérimentalement le 190, ad-

ministré par la bouche se montre actif dans la syphylis du lapin, qu'il guérit définitivement (absence de récidives).

b) Cliniquement, le rg0o, administré per os, exerce, dans la plupart des cas, une action cicatrisante remarquablement rapide sur les lésions super-. ficielles de la syphilis ; il est susceptible d’enrayer l'évolution de la syphilis et de rendre négative une réaction de fixation, préalablement positive, sans qu'il soit encore possible d'affirmer la guérison définitive.

Dans quelques cas, l’action thérapeutique sur les lésions est faible ; la fréquence des rechutes est d'autre part trop considérable, pour que le r90 seul puisse être employé par la bouche comme iraitement habituel de la syphilis ».

Les belles recherches de FOURNEAU et ses collaborateurs ont certainement amené un grand progrès dans l'étude des acides arsiniques et leur dérivés, mais il semble bien, d'après leurs conclusions mèêmes, qu'au point de vue de la thérapeutique antisyphilitique humaine, le produit auquel ils se sont arrêtés comme le plus favorable, est, peut-être, d’un très grand intérêt au point de vue prophylactique -mais qu'il a une action très limitée au point de vue curatif, : ets

— En Espagne, Maturana Vargas s'est attaché à: l'étude de l'acide arsinique et du tréparsol, nous le citerons longuement plus loin à ce sujet.