LES VOIES DE PÉNÉTRATION DE LA PÉNICILLINE DANS L’'ŒIL

Il y a lieu de distinguer deux cas suivant le but ‘que l’on se propose. Ou bien l’on cherche seulement à pratiquer une désinfection externe du globe, c’est-à-dire de l’épithélium cornéen, de Îa conjonctive et de ses culs de sacs ; ou bien l’on cherche à obtenir une pénétration de la pénicilline dans le globe oculaire lui-même ou dans l’intimité de ses enveloppes, dans le parenchyme cornéen par exempie: Nous étudierons d’abord ce cas, et les actions externes ensuite.

I. — PÉNÉTRATION INTRAOCULAIRE : deux méthodes sont possibles : administration de la pénicilline par voie Sénérale, administration par voie locale.

— administration par voie générale : j’étude expérimentale en a été faite par STRUBLE et BELLOWS, par RAM-

Enr °

MELKAMP et KEEFER. Ils ont d’abord étudié la distribution de la pénicilline dans l’œil après injection intraveineuse d’une ‘dose unique et massive, puis l’injection parentérale de doses thérapeutiques et enfin les injections intra-musculaires.

Après anesthésie d’un chien par l’amytal de soude, 12.800 U.O. de pénicilline par-Kifogramme de poids sont injectés en intra-veineuse à l’animal. La solution employée est très concentrée, 20.000 U.O. par centimètre cube. Au bout d’un quart d’heure le sang est prélevé, les $slobes oculaires sont énucléés : l'humeur aàueu-. se est ponctionnée, le globe oculaire est disséqué et on isole le cristallin, le vitré, la cornée, Ia sclérotique, le tissu chorio-rétinien ; les différents tissus sont broyés au mortier avec du sable et du sérum physiologique. Les liquides surnageant et les eaux de lavage sont repris et mélangés. Le pouvoir antibactérien est alors étudié.

: Au bout de 15 minutes la pénicilline atteint son maximum de concentration dans le tissu chorio-rétinien et dans les muscles extra-oculaires. Dans l’humeur aqueuse, elle subit une brusque augmentation initiale puis s’abaisse très rapidement : dans la conjonctive et dans la sclérotique qui sont relativement mal irriguées ,le taux de pénicilline monte d’une manière lente et continue jusqu’à la fin de la première heure. Les organes peuvent être classés dans l’ordre suivant, selon Ia concentration obtenue : les muscles extra-oculaires viennent en’ tête avec 15 unités par gramme de poids frais, puis la sclérotique, la conjonctive, le sang, les tissus chorio-rétiniens et l’humeur aqueuse. La pénicilline atteint un peu moins de 0,2 unités par $ramme de tissu dans le vi-

tré et dans la cornée, tandis que le cristallin n’en contient pas. Les larmes contrairement aux recherches négatives de FLOREY et de ses collaborateurs sur le chat, et de RAMMELKAMP et KEEFER, contiendraient un peu de pénicilline (3,19 unités à ja quinzième minute, 1,6 uni-, tés pendant la deuxième période de 15 minutes). Dans tous les organes la perte est rapide au bout de 60 minutes. Dans le tissu chorio-rétinien par exemple on ne trouve plus que 1,30 unités au bout d’une heure. Au

bout de trois heures, la pénicilline est complètement éli-

minée du sang, mais ii en reste encore des traces dans les liquides et les milieux de l’œil.

Ces expériences, très intéressantes, sont cependant artificielles car elles sont faites avec des doses de pénicilline qui ne sont jamais utilisées dans la pratique. Les expériences qui portent sur des doses courantes sont plus importantes : STRUBLE et BELLOWS, par exemple, injectent 1.500 unités de pénicilline par kilogramme par voie intra-veineuse, suivant la technique du goutte à $outte. Pendant 5 à 6 heures le sang examiné d’heure en heure ne contient aucune trace du produit. On ne trouve rien non plus dans les tissus et liquides des yeux exa-

minés au bout de 2, 3, 4, 5 et 6 heures, à 2 exceptions

près où l’on trouve des traces de pénicilline : la premiè-

re fois il s'agissait d’un tissu conjonctivai examiné après une intra-veineuse continue, dans le second cas il s’agissait d'humeur aqueuse aspirée immédiatement après la 3° injection chez le chien. Il semblé donc en résulter que cette technique serait absolument inefficace tout au moins chez le chien.

Von SALLMAN et MEYER ont étudié la concentration de

Re ea la pénicilline dans l'humeur aqueuse conjointement à sa concentration dans le sang après une injection intramusculaire. L’humeur aqueuse ne contient rien après 15 minutes, mais au bout de 30 puis de 40 minutes elle a une activité antibactérienne modérée. L’humeur aqueuse seconde, c’est-à-dire reformée après ponction est plus riche en pénicilline, ce qui n'est pas pour surprendre si l’on se souvient des lois régissant la barrière hemato-oculaire. Le liquide céphalo-rachidien et le vitré ne con-. tiennent pas de pénicilline après 45 minutes, 60 minutes et 75 minutes. ; .

Vu ces résultats qui paraissent peu favorables à l’administration de la pénicilline par la voie générale, il vient tout naturellement à l’idée des auteurs de rechercher si l’application locale ne serait pas plus efficace. De plus, en cas de résultats favorables, il était évident que se trouvait réalisée alors une méthode à la fois plus rapide et plus économique, ce fut le départ d’une série de travaux systématiques.

— Administration par applications locales. On a essayé successivement les bains oculaires, l’iontophorèse, les instillations répétées, l’injection sous-conjonctivale.

Différentes expériences ont été réalisées sur le lapin. Les auteurs ont mis dans le sac conjonctival du lapin des solutions de 20.000 unités de pénicilline, en sérum physiologique, les paupières ont été cousues pour éviter la fuite du liquide et les yeux ont été prélevés après une demi-heure, une heure et 3 heures, en prenant, naturellement, toutes Îes précautions de lavage nécessaires avec une solution de sérum isotonique. Les dosages ont été pratiqués après énucléation. Dans l’humeur

aqueuse, la concentration atteint, de cette manière 3,32 unités par centimètre cube en 30 minutes, elle se maintient une heure et demie. Mais à la fin de la 3° heure la concentration est de 14,2 unités par centimètre cube. Les concentrations dans la cornée, l'iris et le corps ciliaire sont très élevées. Bien que la concentration - dans la sclérotique après application locale, soit moins élevée qu'après injection sous-conjonctivale elle est plus élevée qu'après injection intra-veineuse. Cette méthode du bain prolongé donne une concentration élevée dans l’humeur vitrée ; le- cristallin ne contient pas de pénicilline.

. VON SALLMAN et MEYER ont entrepris des recherches expérimentales ; malheureusement leurs travaux sont exprimés en microgrammes et il est très difficile de la comparer à ceux qui ont été exprimés en U.O. On peut tenir cependant pour valable une équivalence suivante : Î microgramme = (,1 à 0,3 U.O. environ.

Ils ont pratiqué l’iontophorèse sur l’œil du lapin avec des solutions de pénicilline à 0,25 % et à 0,10 % pendant 5 minutes sous une intensité de 2 milliampères.

Avec une solution à 0,25 % :

Au bout de 16 minutes la concentration dans l’humeur aqueuse est égale à 16,6 microgrammes.

Au bout de 45 minutes à 40 microgrammes.

Au bout de 2 heures à 19,9 microgrammes.

Au bout de 3 heures à 9 microgrammes.

Au bout de 4 heures à 0,42 microgrammes.

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L'utilisation d’une solution à 0,10 donne les chiffres suivants :

8,3 microgrammes après 15 minutes.

13,75 microgrammes après 45 minutes.

4,99 microgrammes après 2 heures.

4,13 microgrammes après 3 heures.

Les bains cornéens à la concentration de 0,25 % de péniciliine, sans électricité, donnent les résultats sui-

vants :

4 microgrammes 16 au bout de 45 minutes, 3 microgrammes 33 au bout de 2 heures

2 microgrammes 83 au bout de 3 heures.

VON SALLMAN et MEYER ont encore cherché à augmenter cette pénétration par une anesthésie de la cornée avec le chlorydrate de supercaïne ; cette substance favorise très nettement la pénétration de la pénicilline, ce qui est en accord avec ce que l’on sait des collyres en général et du rôle des iésions anesthésiques de : l’épithélium cornéen sur la perméabilité de cette membrane. Ils ont également additionné le bain de pénicilline de ce qu'ils appeilent des « Vetting agents ». Ce sont des aérosols : ils ont expérimenté :

un aérosol IB qui n’est que le dibutyl sulfosuccinate de soude ; |

“Th aérosol OT ou dioctyl sulfosuccinate de soude :

un pénétrasol B qui est un méiange d’aérosol IB avec du xylène, du glycol et de l’antipyrine.

L’aérosol IB facilite d’une manière nette la péné-

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tration de la pénicilline mais l’activité du pénétrasol B et de l’aérosol OT est beaucoup moins prononcée.

Les injections sous-conjonctivales paraissent être la méthode de choix d’après Îes expériences de STRUBLE et BELLOWS sur le chien. Après anesthésie locale à la méthylcaïne, le chien est capable de supporter une concentration de 2.500 unités de pénicilline. Dans ces expériences les yeux ont été énucléés à intervalle d’une demi-heure pendant 3 heures. La concentration de l'humeur aqueuse, après injection. sous-conjonctivale de pénicilline est plusieurs fois plus élevée que celle obtenue par injection intraveineuse. Il en est de même pour la concentration dans la cornée, -le vitré, la conjonctive, la sclérotique, l’iris et le corps ciliaire. La cornée par exemple contient 28,32 unités par $ramme. La portion antérieure du globe, la sclérotique en particulier, contient 163,23 unités à 194,40 unités au $ramme ; tandis que la partie postérieure de la sclérotique “contient 92,50 à 93,31 unités. La conjonctive est le siège également de concentrations élévées de 49 à 106 unités par gramme. Par contre la rétine et la partie postérieure de l’uvée ne contiennent presque pas de pénitilline ; en trois heures la pénicilline a disparu du globe. Il faut donc renouveler cette thérapeutique.

Les chiffres donnés par LEOPOLD et LA MOTTE expirimentant sur le lapin, sont voisins dans l’ensemble.

La voie sous-conjonctivale est surtout la méthode de choix pour la thérapeutique de la cornée, car cet organe avasculaire se nourrit par imbibition ; il est donc nécessaire de faire séjourner le médicament aussi longtemps que possible au niveau de ses voies de nutrition

limbiques. M'° PETITPAS fait remarquer qu’à elles seules, ces injections enrayent souvent Îles processus morbides des ulcères infectieux de la cornée.

De toute façon ce sont les affections du segment antérieur qui doivent être soumises à cette thérapeutique puisque le pôle postérieur de l’œil n’est pratiquement pas atteint par la pénicilline dans ces conditions.

II. — DÉSINFECTION OCULAIRE EXTERNE. — Les instil- Jations et les applications de pommades sont surtout réservées à la thérapeutique externe : blépharites, conjonctivites, kératites bénignes, et à la prophylaxie des infections opératoires. Les membranes saines ne permettant qu’une faible pénétration de pénicilline dans le slobe. Les concentrations des collyres usuels sont de 10.000 à 20.000: unités par centimètre cube. Certains auteurs ont observé que des doses très faibles de 100, 200, 300 unités par cm° sont encore efficaces, mais que dans ces cas les récidives ont plus fréquentes. Avec les pénicillines jaunes 10.000 unités par cm° amènent un léger picotement. SORSBY tenait la dose de 250 unités pour indolore ; on peut employer aujourd’hui des doses beaucoup plus fortes de pénicilline purifiée sans provoquer. aucune douleur.

JULIUS et YOUNG ont été jusqu’à appliquer le corps en cristaux sur les ulcères cornéens infectés sans léser la cornée et ont obtenu ainsi d'excellents effets curatifs.

JULER et JOHNSON ont introduit des cristaux dans la cornée après anesthésie focale ; la méthode leur a donné satisfaction dans les ulcères à hypopyon, les kérati-

tes rosacées récidivées, les plaies perforantes ou opératoires.

Les pommades sont moins rapidement balayées par les larmes. Elles sont souvent pôur cette raison d’un meilleur effet que les £Souttes mais elles sont plus irritantes que les collyres de même concentration. De plus les agents microbiens semblent acquérir plus facilement des propriétés pénicillino-résistantes du fait de a libération trop lente de la pénicilline (TAYLOR, Hu- GUES). DUBOIS-POULSEN les considère comme bien tolérées dans la majorité des cas, mais prédisposant plus volontiers aux phénomènes d’allergsie sur lesquels nous reviendrons. Leur teneur en pénicilline est en général de 500 à 2.000 unités au $gramme. De nombreuses formules ont été proposées. On associe souvent l’antibiote aux sulfamides dans nn excipient à la lanoline et à l'huile de foie de morue, ces defniers corps paraissant préférables à la vaseline pour éviter les phénomènes de choc.

Nous ne parlerons pas des injections intra-camériennes où intra-camérulaires, des injections intra-vitréennes qui ne s'appliquent qu'aux affections profondes de l'œil. |

Parmi les autres techniques nous retiendrons les injections retrobulbaires capables de permettre la cure de certains abcès et phleémons orbitaires et aussi d’assurer la pénétration du produit dans le bulbe [ui-même. ÿ

On peut enfin utiliser des injections péri-orbitaires, intra-palpébrales ou intra-orbitaires pour la cure de syndromes inflammatoires suppurés.

III. — CONCLUSION. — En conclusion si l’on veut faire pénétrer de la pénicilline dans l’œil par voie générale il faut utiliser de très fortes doses. Si la dose employée est de l’ordre courant elle.est inadéquate aux traitements ophtalmologiques de [a résion antérieure de l’œil.

Il est préférable d'appliquer la pénicilline localement. Les concentrations obtenues par l’iontophorère sont nettement supérieures aux concentrations nécessaires pour obtenir un pouvoir antibactérien dans l’humeur aqueuse. L’iontophorère est donc un procédé va-

lable.

Les bains cornéens donnent également des résultats utilisables.

Les instillations NT ont donné des résultats discordants. Le meilleur moyén est l’injection sous-conjonctivale, elle assure une concentration suffisante dans la cornée et l’humeur aqueuse, à condition d’être répétée tous les deux jours ou tous les jours.

Pour les affections superficielles du $lobe, les applications de pocmade et les instillations prennent toute leur valeur.

2° TOLÉRANCE DE LA PÉNICILLINE ADMINISTRÉE LOCALEMENT SUR L’'ŒIL TOXICITÉ OCULAIRE DE LA PÉNICILLINE

Les auteurs Américains ont étudié la tolérance des tissus oculaires vis-à-vis de l’administration locale du produit. Ils firent des expériences sur l’animal. Ces

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expériences furent réalisées sur le lapin. Après une application oculaire préalable d’une solution méthyicocainée à 5 % les auteurs firent des injections sous-conjonctivales de pénicilline à des taux divers : 500, 1.000, 2.500 et 5.000 U.O. furent dissoutes dans 0,25 centimètres cubes de solution isotonique chlorurée et injectées. Il apparut que [a dose de 5.000 U.O. provoauait une réaction d'irritation intense, d’ailleurs très atténuée au bout de 24 heures. La dose de 2.500 U.O. paraissait être la dose maxima tolérée par l’œil en injection.sous-conjonctivale. Mais avec les sels calciques ou sodiques de pénicilline, blancs, les doses semblent pouvoir être plus élevées et SORSBY et UNGAR montrent que l'injection sous-conjonctivale de 0,5 centimètre cube de solution à 50.009 U.O. par centimètre cube n’a pas eu d’inconvénients sur l’œil du lapin. On peut dire que la pénicilline blanche est pratiquement tolérée à toutes concentrations puisque DUBOIS-POULSEN injecte jusqu’à 100.000 et 200.000 U.O. en sous-conjoncti-

vale:

D'apràäs leurs expériences personnelles faites sur l’homme certains auteurs disaient la pénicilline extrêmement douloureuse en injection sous-conjonctivales, susceptible même de provoquer des syncopes.

M'° POUVILLON estime que les réactions douloureuses du globe, après injection sous-conjonctivale, ont été exagérées, la réaction est très peu douloureuse habituellement, seuls quelques sujets prédisposés présentent de Ja douleur. Afin de lutter contre ces phénomènes douloureux on conseillait de mélanger de la novocaïne à 2 % à la pénicilline destinée à l’injection sous-

conjonctivale ; il faut se $arder de ce mélange car il est démontré que la pénicilline précipite avec la novocaïne surtout sous certaines concentrations, égales ou supérieures à 0,5 % ; à remarquer toutefois que le précipité obtenu est un précipité d’impureté ne nuisant pas au pouvoir antiinfectieux, comme l’a montré M‘ MOUSSET de l’Institut Pasteur.

Localement [a pénicilline instillée à de trop fortes doses (plus de 10.009 U.O. par centimètre cube) ou employée sous forme de bains trop concentrés peut être ; toxique pour l'épithélium de la cornée dont elle peut entraîner la desquamation. Toutefois avec la pénicilline blanche l’instillation toutes les 3 minutes d’une soutte de solution de concentration allant de 10.000 à 100.000 U.O. par gramme n’eut-pas d’inconvénients.

Les pommades à la pénicilline ont souvent des propriétés irritantes en particulier sur l’épithélium cornéen ; de plus les agents microbiens semblent acquérir plus facilement des propriétés pénicillino-résistantes du fait de la libération trop lente de la pénicilline (TAY- LOR, HUGUES). Toutefois FADDE préfère les pommades à la pénicilline aux collyres ou à l'injection parentérale car l’effet du médicament est plus prolongé. Par ailleurs SORSBY et UNGAR appliquent sans aucun dommage, toutes les 3 minutes, des pommades à l’eucérin ou £Sel de pétrole, vaseline et paraffine liquide, sur l’œil du lapin.

En résumé la pénicilline, surtout la pénicilline purifiée dont on dispose actuellement, ést pratiquement atoxique par la voie oculaire, et très bien tolérée par l’œil. St