I. — PASSAGE DU 693 DANS LE SANC, le liquide

céphalo-rachidien et les urines.

L'étude complète de cette question a été réalisée par Durel, Halpern, Dubost et M"° Alluine.

Nous nous rapportons à ces auteurs pour ce qui est des résultats des dosages pratiqués chez l’homme et dont nous allons donner l’énumération.

A) Passage dans le sang et dans les urines

Les dosages ont été pratiqués de la façon suivante : 1° Administration d’une dose unique ;

2° Administration de doses répétées, et ceci, successivement pour les voies buccale, musculaire, veineuse, rectale.

a) VOIE BUCCALE

1. — Une dose unique de 1 gr. a été administrée à quatre volontaires sains, les concentrations moyennes trouvées ont été :

NT

x — Dans le sang

En mgr.: 1,90 à la 2° heure pour 100 cc.

— POo0s a a ma heuTe —— — 0,60 à la 24° heure — — 0,15 à la 48° heure —

Les auteurs font observer que si ces moyennes ne montrent pas de changement à la 2° et à la 4° heure, ce doit être un hasard, car si l’on regarde les chiffres trouvés pour chacun des sujets, on doit considérer que le maximum est atteint aux environs de la 4° heure (2 mgr. 60 dans l’un des cas).

D'autre part, la rapidité de la disparition du 693 dans le sang, dépend des sujets, et ceci, avec possibilité de très grandes variations. C’est ainsi qu’elle peut être totale à la 24° heure ou, au contraire, se prolonger jusqu’à la 72° heure. Il en va de même de la proportion d’amine libre ou de produits conjugués dans le sang : on peut retrouver jusqu’à 50 % de l’amine totale sous forme de conjugués.

8— Dans les urines

Là aussi, la rapidité d'élimination a été très variable : un des sujets avait éliminé en 24 heures, 87 % du médicament, tandis qu’un autre n’avait éliminé que 52 %.

Le premier a terminé l'élimination à la 40° heure, le second seulement à la 72° heure.

Le 693 est retrouvé dans l’urine à l’état libre ou à l’état de conjugués acétylé ou glycuronique, la proportion des conjugués variant de 50 à 80 % de l’amine totale.

Le médicament peut être éliminé également par la sueur, les larmes ou même être retrouvé dans les sécrétions nasales.

LD

2, — Une ingeshion unique de 3 gr.

x — Passage dans le sang

Une expérience a donné en mgr. pour 100 cc. : 4,60 à la 6° heure

Pour une seconde expérience, les chiffres sont : 8,20 à la 6° heure 1,10 — 94" — 1,00 — 48° —

8 — Passage dans les urines

Dans ces deux cas particuliers, l'élimination a été proportionnellement plus faible que pour 1 gr. (au bout de 24 heures, 30 et 35 % ; au bout de 48 heures, 45 et 62 %). Toutefois, ces dosages ont été effectués chez des malades auxquelles on avait demandé de conserver toute leur urine, mais il est très probable qu'il y a eu quelques pertes.

3. — Passage de doses répélées pendant plusieurs jours. Les malades chez qui les dosages ont été faits ont reçu 3 grammes par Jour pendant trois jours, puis 2 grammes pendant trois autres jours, 1 gramme pendant trois jours encore, et enfin 0 gr. 50 les trois derniers jours. L'absorption a été faite sous forme de comprimés à 0 gr. 50 pris à intervalles réguliers pendant la journée, mais non la nuit. Il s'agissait de femmes.

Dans le sang

Lorsque l’on administre 3 gr. par jour, le taux maximum de concentration sanguine a varié, selon les malades, de 4 mgr. 80 à 8 mgr. 80, en moyenne 6,25 pour 100 cc. C’est à la fin de la journée qu'on a trouvé le taux maximum. Après le repos de la nuit, le sang contient encore en moyenne 3 mgr. %.

Lorsque l’on donne 1 gr. par jour, à la fin de la journée, la concentration moyenne est de 5 mgr. %. Le matin, la moyenne trouvée a été de 2 mgr. 50.

Les expériences suivantes pour des doses différentes permettent de conclure d’une façon générale, qu’au cours de ce traitement, le nombre de milligrammes pour 100 cc. de sang est le matin, un peu supérieur au nombre de grammes de médicament administré la veille.

8 Dans les urines

L'élimination urinaire est assez variable et il faut tenir compte d’une perte d’urine possible chez les femmes en traitement.

Pendant que l’on donne 3 gr., les malades éliminent de 1 gr. à 2 gr. 50 par 24 heures, soit 33 à 83 %. Pendant que l’on donne 2 gr., l'élimination est généralement supérieure à l’absorption : 1 gr. 50 à 2 gr. 50 par 24 heures.

Pour les deux périodes suivantes, l’élimination est à peu près égale à l’ingestion.

On voit que l'élimination s'étale d’une période sur l’autre pendant deux ou trois jours et qu'elle est terminée dans les deux à trois jours qui suivent la fin du traitement. Il n’y a donc pas d’accumulation notable du produit, ce que laissaient prévoir les expériences après ingestion d’une dose unique.

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b) VOIE INTRA-MUSCULAIRE

Il résulte de l’expérience faite, que le 693 passe plus vite dans le sang s’il est donné par voie intra-musculaire que s’il est donné par voie buccale et il y atteint un taux maximum au bout d’une heure environ. L’élimination urinaire, là encore, est plus ou moins rapide selon les sujets.

Lorsque l’on procède par injection de doses répétées pour une dose journalière inférieure à 0,75 on ne trouve pas plus de O0 mgr. 60 par 100 cc., tandis qu’à la dose de 1 gr. on atteint 1 mgr. (Chez une malade, 24 heures après la dernière injection, on trouva encore 1 mgr. 80 dans le sang.) Dans les urines, on retrouve, pour les doses courantes, 50 à 70 % du produit injecté.

c) INJECTION INTRA-VEINEUSE

Dans ce cas, après injection de 1 gr., l'équilibre dans le sang s'établit après environ un quart d'heure et se maintient pendant 4 heures, puis la concentration diminue peu à peu.

Si l’on compare la courbe de la quantité présente dans le sang après injection intra-veineuse et après intra-musculaire, on voit que, par injection intra-veineuse, le taux de concentration baisse, tandis qu'il croît graduellement lorsque le DAGÉNAN est injecté dans le muscle ; une heure environ après les injections, les deux courbes se rencontrent et se confondent à peu près ensuite.

d) ADMINISTRATION RECTALE

« Nous avons aussi étudié le passage du 693 dans le « sang et l'urine de sujets l'ayant reçu par voie rectale », disent les auteurs ;

« Le 693, dans un suppositoire de beurre de cacao, « passe mal dans la circulation ; quatre ou cinq fois

« moins bien que si la même dose est donnée par voie « buccale. Si l’on fait des suppositoires au SOLUDAGÉ- « NAN, le passage est un peu meilleur, mais guère plus. »

B) Passage dans le liquide céphalo-rachidien

« Il n'existe pas de barrière méningée pour cette « molécule et l’on trouve presque le même taux dans « le liquide C.-R. et au même moment que dans le « Sang. »

Il résulte de toute cette étude que :

Il est important de fractionner les doses, et, dans les cas graves, de donner le médicament même la nuit.

Que trois jours après la fin d’une série, le médicament est totalement éliminé.

Que la concentration sanguine est proportionnelle à la dose, mais ce rapport diminue si l’on augmente beaucoup les doses. I1 semble donc qu'il n'y ait pas intérêt à dépasser certaines doses, même dans les cas graves.