I. — ACTION ANTICOAGULANTE DE LA PEPTONE

A. — Historique.

Schmidt-Mülheim ^ et Albertoni ® ont établi presque simultanément que la peptone possède la propriété de suspendre la coagulation du sang et de la lymphe chez le chien, lorsqu’elle est

^ On peut rapprocher de l'extrait de sangsue deux autres substances anticoagulanies de la famille des matières albuminoïdes qui agissent également sur la coagulation du sang in vitro : L’histone et la cytoglobine. Kossel {Zeitschrift für physiol. Chemie, tom. VIII, pag. 508, 1883-84) a donné le nom d’histono à une substance qu’il a retirée des globules rouges du sang des oiseaux. Cette substance a été trouvée également par Lilienfeld {Archiv. fur Physiologie, 1892, pag. 167 et 550) dans les leucocytes, les ganglions lymphatiques, le thymus, etc.

L’histone dériverait, d'après ces auteurs, du noyau cellulaire, ou elle serait en combinaison avec une nucléine (leuconucléiue) sous la forme de nucléo-hisloue.

Lilienfeld a établi que l’histone possède la propriété de suspendre la coagulation du sang in vitro.

Alexandre Schmith {Centralbl. fur PhysioL, 1890, pag. 257) a pu de son côté retirer des ganglions lymphatiques, du foie, de la rate, des leucocytes et des globules rouges une substance qui possède également la propriété d’empêcher la coagulation du sang i?i vitro et à laquelle il a donné le nom de cytoglobine.

L'histone et la cytoglobine sont d’ailleurs encore assez mal caractérisées. Si l’histone paraît avoir ôté obtenue à l’état de pureté, la cytoglobine est vraisemblablement un mélange de plusieurs substances dont riiistonc est peut-être rèlôment actif.

2 Schmidt-Mülheim , Beitrage zur Kenntniss des Pestons und seincr physio~ logischen Bedeutung [Arch. fur Physiologie., 1880).

3 Albertoni; La Sainte {ltaliamedica,ma."gio 1880); Ueber die peptone {Oentr. f. d. mcd. Wiss., 1880, n® 32).

introcl uite dans l’organisme de cet animal en injection intraveineuse. Ces auteurs ont montré qu’il suffît généralement d’injecter une dose de peptone, correspondant à 20 ou 30 cenligr. par kilogr. d’animal, pour maintenir le sang liquide plusieurs jours après sa sortie des vaisseaux. lisent observé d’autre part que cet agent est dépourvu d’action sur la coagulation in vitro ou tout au moins qu’iln’agit dans ces conditions qu’à des doses massives.

Schmidt-Mülheim a signalé en outre qu’une première injection de peptone peut conférer l’immunité contre une injection ultérieure pratiquée pendant les premières heures qui suivent le retour du sang à sa coagulabilité normale.

Il a observé également que la peptone n’agit qu’à la condition d’être introduite assez brusquement dans le torrent circulatoire. En injection lente, elle n'exerce aucune action modificatrice appréciable sur la coagulation, mais elle conserve ses propriétés immunisantes, c’est-à-dire qu’elle peut supprimer cependant les effets anticoagulants d’une injection brusque pratiquée ultérieurement.

D’après cet auteur, la peptone disparaît très rapidement du torrent circulatoire, et, quelques minutes après l’injection, il ne serait plus possible de déceler sa présence. Ce fait a été contesté par Slarling \ qui a pu retrouver la peptone dans le sang plus d’une heure après l’injection.

Albertoni a montré que le lapin et le mouton sont normalement réfractaires à l’action de la peptone.

Fano " a vérifié et complété les recherches de ses devanciers ; il a observé que, si le lapin est réfractaire à l’action de la peptone, il est possible de rendre incoagulable le sang de cet animal en lui transfusant du sang de chien peptoné. Il a vu, de plus, que si

' Starling ; Contrihuiion to the physiology of Lymph Secrétion {Journal of Physiol., 1893).

2 Fano ; Das Verhalten des Pépions und Tryptons geyen Plut und Lymphe {Arch. f. Physiol. , 1881): Il peptone e il iriplone nel sangne e nella linfa {Arch. per le Sc, mtd., 1882); De la substance qui empêche la coagulation du sang et de la lymphe [Arch. ilal. de DioL, 1882),

on recueille du sang normal dans un vase contenant un volume égal ou double de sang depeptone, le mélange de ces deux sangs reste pour longtemps incoagulable.

Il s’est cru en droit de conclure de ces expériences que la peptone n’agit pas par elle-même pour suspendre la coagulation du sang, mais, que vraisemblablement, elle provoque dans l’organisme la formation d’une substance nouvelle seule douée de propriétés anticoagulantes directes.

Pollilzer ' et Grosjean- ont établi que les propriétés anticoagulantes de la peptone ordinaire sont dues à la propeptone dont elle est généralement souillée. La peptone pure, d’après Grosjean, n’agirait pas, ou tout au moins n’aurait qu’une action anticoagulante des plus faibles. Les albumoses, au contraire, posséderaient une action anticoagulante très énergique. Pollitzer rapporte surtout cette action aux deutéro et aux bétéro-albumoses.

Grosjean a étudié, en outre, d’une façon systématique l’action comparative exercée par la propeptone sur la coagulation du sang in vitro et in vivo. Il a établi d’une façon indiscutable que cet agent n’a aucune action spécifique sur la coagulation in vitro. ((Les doses de propeptone nécessaires pour suspendre la coagulation sont comparables à celles de chlorure de sodium, de sucre ou d’autres substances indifférentes capables de produire le même effet». Il en conclut que la propeptone, pour acquérir son influence

sur la coagulation, doit passer par l’un ou l’autre des organes du corps et y subir certaines modifications.

Cet auteur a signalé d’autre part que les injections intravasculaires de propeptone produisent chez le chat les mêmes effets que^ chez le chien.

Rapproché des observations antérieures d’Albertoni, qui a constaté que le lapin et le mouton sont normalement réfractaires

1 Pollitzer; Alhumosen und Pepionen [Zeilsch. f. Biol, 1885). Journal, cf Physiol., 1886.

2 Grosjean ; Recherches sur L’action physiologique de la propeplone (Mémoires de l'Académie royale do Belgique, 1892. el Arch. de Biol., tom. Xll, 1892).

à l’action de la peptone, ce fait semble indiquer que, d’une façon générale, les carnivores seuls sont sensibles aux effets anticoagulants des albumoses.

La plupart de ces faits ont été conflrmés par do nombreux expérimentateurs, parmi lesquels il convient de citer Ledoux L Pour en terminer avec cet exposé, je rappellerai que Gonlejean ^ a établi que la peptone injectée à dose massive dans les séreuses n’a aucune action préventive sur les effets anticoagulants d’une injection intravasculaire consécutive, mais que l’on «peut protéger un chien contre l’action anticoagulante des injections de peptone en lui transfusant préalablement dans les vaisseaux une faible quantité de sang de peptone ou en lui injectant dans le péritoine du sérum de chien momentanément immunisé vis-à-vis de l’effet anticoagulant de la peptone» .

En résumé, les nombreuses recherches dont nous venons de rapporter brièvement les résultats essentiels, permettaient de conclure : 1" que la peptone ou plus exactement les propeptones n’agissent pas par elles-mêmes pour suspendre la coagulation du sang ; 2» que l’action anticoagulante de ces agents doit être rapportée vraisemblablement à une substance nouvelle formée dans l’économie et possédant seule des propriétés anticoagulantes directes.

Pour quelques-uns (Fano, Grosjean, Ledoux), cette substance hypothétique serait un produit de transformation de la peptone dans son passage à travers l’organisme ; pour d’autres (Gontejean), elle serait, au contraire, un produit de réaction de l’organisme, une véritable sécrétion provoquée par la présence de la peptone.

Etat de la question. — Jusque dans ces dernières années on n’avaiL pas pénétré plus avant le mécanisme intime de Faction des injections intraveineuses de peptone.

• Ledoux ; Recherches comparatives sur les substances qui suspendent la coagulation du sang (Arch. de Biol.^ tom. XIV, juiu 1895).

Goiitejeau ; Recherches sur les injections intra-veineuses de peptone et leur influence sur la coagulabüité du sang chez le chien {Arch. dePhysioL, 5® série, lom. Vil, pag. 45, jauvier 1895).

Üa admellait, généralement, sans en avoir la preuve certaine, qu’il se forme dans l’économie, sous rinüuence de cet agent, une substance anticoagulante \ mais on ne s’était pas demandé dans quel organe et par quel mécanisme cette substance peut se produire, ou tout au moins quels sont les organes dont la présence est nécessaire pour que la peptone manifeste ses effets.

C’est à Gontejean “ qu’il faut rapporter les premières tentatives expérimentales entreprises pour résoudre cette question. Cet auteur a vu qu’après réduction de la circulation dans le foie et l’intestin, la coagulabilité du sang n’était plus guère modifiée par une injection de peptone. Il en a conclu « que le foie et la masse intestinale, peut-être un seul de ces organes, contribuent activement à produire, sous l’influence de la peptone, la substance rendant le sang incoagulable)). Il n’a pu, toutefois, déterminer le rôle respectif joué par l’un et l’autre de ces organes dans l’action de la peptone. Il suppose, d’ailleurs, que toutes les cellules de l’organisme « produisent plus ou moins de substance anticoagulante ; le foie et la masse intestinale se distingueraient seulement par une superactivité notable ».

Plus récemment, Gley et^ Paclion ^ ont signalé qu’après la ligature des lymphatiques du foie, la peptone n’agissait plus ; ils ont obtenu quelques résultats identiques, en pratiquant la ligature du canal cholédoque.

Ils ont conclu, de ces premières expériences, que « la peptone n’agit que par l’intermédiaire du foie. Etant donné, disent-ils, ce que nous ont appris les expériences de Fano, le fait lui-méme

‘ Fano [Arch. xtal. de bioL, lom. III, 1882) avait émis l’hypothèse que celle substance « est le produit de l’action modiücatrice de la peptoue sur les éléments du sang, probablement sur les albumines du plasma en circulation » .

- Coutejeau ; Nouvelles recherches sur L’injluence des injections intra-veineuses de pcpLone sur la coagulabilité du sang [Arch. de PhgsioL, 5° série, tom. VII, pag. 245, avril 1895).

^ Gley et Paclion; Du rôle du foie dans l'action anticoagulante de la peptone ^Comptes rendus de l’Académie des Sciences, 26 août 1895, pag. 383); Influence des variations de la circulation Igmphatique intra- hépatique sur l'action anticoagulante de lu peptone [A?xh. de DhysioL, 5e série, tom. VII, pag. 711, octobre 1895).

prouve, ce nous semble, que c’est le foie qui, sous la provocation de la peptone, fabrique la substance anticoagulante».

La ligature des lymphatiques du foie agirait, d’après eux, a en modifiant les conditions de pression auxquelles les cellules hépatiques sont normalement soumises, et empêcherait, par le fait, ces cellules de former la substance qu’elles produisent à l’état normal, en vertu d’un travail réactionnel provoqué par la peptone » .

Les expériences d’extirpation du foie* ont fourni à ces auteurs un nouvel argument en faveur de leur opinion. Ils ont observé, en effet, que l’ablation de cet organe entrave complètement les efiets habituels d’une injection de peptone.

Les expériences de ligature des lymphatiques du foie ont été reprises par Starling^. Contrairement à Gley et Pachon, ce physiologiste a observé qu’après la ligature des lymphatiques du foie, même après ligature simultanée des lymphatiques et du canal cholédoque, les injections de peptone peuvent encore suspendre la coagulation du sang. Il suppose que les résultats négatifs obtenus par Gley et Pachon sont dus à ce que ces auteurs ont expérimenté sur des animaux en immunité naturelle vis-à-vis delà peptone.

Dans de nouvelles recherches, relatives à l’influence qu’exerce le système nerveux sur l’action des injections intravasculaires de peptone, Gontejean ^ a montré que l’extirpation des ganglions cæliaques diminue notablement les efiets anticoagulants habituels des injections de peptone. Il croit que les résultats qu’il a obser-

‘ Gley et Pachon ; Influence de l'extirpation du foie sur l'action anticoagulante de la peptone (Comptes rendus de la Soc. de Biol., 23 novembre 1895, pag. 741).

2 Starliug (E.); On the asserled effect of ligature of tlie portai lymphatics on llie results of tke intra-vascular injection of peptone [Journal of Pliysiology, tom. XIX, décembre 1895).

3 Gontejean ; Comptes rendus de la Société de Biologie, 16 novembre 1895, pag. 729 ; Influence du système nerveux sur ta propriété que possèdent les injections intra-veineuses de peptone de suspendre ta coagulabitité du sang chez le chien [Arch. de Physiol., 5® série, tom. VIII, pag. 159, janvier 1896).

vés, doivent être rapportés « à la lésion des nerfs du foie et de l’intestin due aux tiraillements nécessités par l’extirpation des ganglions cæliaques ».

Tel était Tétat de la question à l’époque où j’ai entrepris mes premières recherches.

Je montrerai plus loin que, si les expériences de Gley et Pachon indiquaient nettement que le foie joue un rôle actif dans l’action de la peptone, elles n’autorisaient cependant pas la conclusion absolue que ces auteurs en avaient tirée. D’ailleurs, il y avait toujours lieu de « se demander pourquoi la peptone acquiert, à son passage dans le foie, la propriété de modifier à faible dose la coagulabilité du sang ^ » .

J’ai pensé que, par des expériences directes, il serait peut-être possible de toucher de plus près à la solution de ce problème. J’ai eu recours pour cela à la méthode des circulations artifi cielles.

Mais, avant de relater les résultats des recherches entreprises dans cette voie, je donnerai le compte rendu de quelques expériences de contrôle relatives aux effets de la ligature des lymphatiques du foie et de l’extirpation de cet organe sur l’action de la peptone. A propos de ces dernières, je rapporterai les résultats de quelques expériences sur les effets de l’extirpation du foie combinée à la fistule d’Eck.

Pour exécuter ces différentes recherches, il était inutile de s’adresser à la peptone pure, dont la préparation est longue et dispendieuse. J’ai constauiment employé la peptone de Witle, produit très riche en albumoses et dont l’action ne se différencie de celle delà propeptone pure que par l’intensité des effets.

1 Gley et PachoQ ; Arch. de PhysioL, 5® série, tom. VIII .juillet 1896,

B. — IIegiîerciies personnelles ^

1® Expériences de contrôle.

Les résultats contradictoires obtenus par Gley et Pachon et par Starling, dans leurs expériences relatives aux elîets de la ligature des lymphatiques du foie sur l’action de lapeptone, nous ont amené à reprendre tout d’abord ces expériences.

J’ai pratiqué dans deux cas la ligature des lymphatiques du foie ; dans deux autres cas^ j’ai fait simultanément la ligature des lymphatiques et du canal cholédoque .

Je rapporte ci-dessous deux de ces expériences :

Exp. I. — Chien du poids de 7*‘,600 ; chloroformé. A 4 h. 10 m., ligature des lymphatiques du foie. A 4 li. 40 m., on prend dans l'artère fémorale un échantillon de sang normal ; la coagulation commence à 4 il. 43 m., elle est complète à 4 h. 46 m.

A 4 h. 48 m., ou injecte par la jugulaire 4s‘', 50 depeptone deWitte en solution dans 45 gram. d’eau salée à 7 0/00. — On recueille ensuite par l’artère fémorale d'abord de 5 eu 5 minutes, puis de 10 eu 10 minutes, une série d’échautillons de sang.

Dans tous les verres se forme une épaisse couche de plasma. Le sai g est encore {.'arfaitemeut liquide à 8 heures du soir. Le lendemain, à noti e arrivée au laboratoire (9 heures), la coagulation ne s’est faite que dans les échantillons recueillis une heure au moins après l’injection.

A l’autopsie, on s’assure que tous les lymphatiques ont été compris dans les ligatures. Sur les veines sus-hépatiques, il en existe deux très grêles.

Exp. IJ. — Chien du poids de 11*^,400. Injection de O^'',!! de chlorhydrate de morphine ; chloroforme. A 1 h. 50 m., ou fait la ligature

' G. Delezenne ; Formation d’une substance anticoagulante par le foie en présence de lapeptone (Comptes rendus de l'Académie des Sciences, 11 mai 1896, pajj, 1072) ; Formation d'une substance anticoagulante par circulation artificielle de peptone à travers le foie {Archives de Physiol., 5® série, tom. VIII, pag. 655, juillet 1896).

des lymphatiques du foie et du canal cholédoque ; un fil est également placé sur la vésicule biliaire au niveau du col.

A 2 h. 15 m., on recueille par l’artère fémoi’ale un échantillon de sang ; la coagulation est complète à 2 h. 10 m.

A 2 h. 20 m., on injecte par la veine jugulaire G gram. de peptone de Witte en solution au 1/10®. On recueille par l’artère fémorale, de 2 h. 15 m. à 3 h. 15 m., une série d’échantillons de sang qui donnent tous du plasma. A 8 heures, la coagulation n’est faite dans aucun des verres.

A l’autopsie, on constate que les lymphatiques et les canaux biliaires sont très fortement gonflés au-dessus des ligatures.

Deux autres expériences, faites dans les mêmes conditions que les précédentes, ne m’ont pas permis davantage d’observer les résultats négatifs signalés par Gley et Pachon*.

On ne peut donc admettre avec ces auteurs que «la ligature des lymphatiques du foie empêche absolument les efî’ets anticoagulants de la peptone ». Je ne nie pas cependant que la ligature des lymphatiques ne puisse, dans certaines conditions, entraver plus ou moins l’action de cet agent. Peut'être cette operation agit-elle comme certaines vivisections pratiquées dans la cavité abdominale, qui sont capables, elles aussi (CuriLejean),« de diminuer légèrement l’action ou tout au moins la durée de l’action de la peptone».

J’ai répété également les expériences d’extirpation du foie, et ici au contraire les résultats obtenus concordent parfaitement avec ceux qu’ont rapportés Gley et Pachon.

Exe. ni. — Chien du poids de 6*^, 750 ; reçoit 0^‘,d7 de chlorhydrate de morphine; chloroforme. Les ditlérents lobes du foie sont enlevés successivement après application de ligatures au niveau de leur base. Une autre série de ligatures permet d'extirper par morceliemeiit

1 Depuis la publication des premiers résultats de ces recherches, Gley (Comptes rendus de la Société de Diolo^de, 27 juin IB'JÜ, pag. 0ü3) a été ameué à modilier lui-méme l’opinion trop absolue qu’il avait soutenue tout d’aboi d dans un mémoire publié en collaboration avec i^achon. De nouvelles expériences de ligature des lymphatiques du l'oie lui ont montré que cette opération ne produit pas les mêmes eüets daus tous les cas, et qu’en général ede ne fait qu’entraver plus ou moins l'action auLicoagularite de la peptone.

co qui reste de chacun des lobes. Une dernière série stricture fortement la petite portion du foie, que l’on ne peut séparer de la veine cave.

A 3 h. 1 m., on recueille par l’artère fémorale un échantillon de sang; la coagulation, commencée à 3 h. 3 m., est complète à 3 h. 5 m. A 3 h. 9 m., on injecte par la jugulaire 3®*‘,5 de peptone de Witte en solution au 1/10® dans l’eau salée à 6 0/00. On fait ensuite une série de prises de sang dans la fémorale. Chaque prise correspond à environ 8 centim. cubes de sang. Le tableau ci-dessous indique comment s’est faite la coagulation. .

Heure de la prise

Moment

de la coagulation Observations

Caillots denses ne subissant pas la redissolution.

A l’autopsie, on constate qu’il ne reste que 19 gram. de foie sur 208 gram. ; la plus grande partie est fortement stricturée par les ligatures.

Exp. IV. — Chien du poids de 9'‘,100; reçoit O^^OO de chlorhydrate de morphine ; chloroforme. De 10 h. 15 à 10 h. 25, on pratique l’ablation du foie eu procédant comme dans l’expérience précédente.

A 10 h. 32, on prélève un échantillon de sang dans l’artère fémorah , il est complètement coagulé à 10 h. 39.

\ JO h. 35, on injecte par la veine jugulaire 48'', 50 de peptone de Witte en solution au 1/10® dans du sérum physiologique.

On fait ensuite, de 5 en 5 minutes, une série de prises de sang dans l’artère fémorale. Chacune d’elles correspond à 7 ou 8 centim. cubes environ. — Le tableau suivant montre que la coagulation n’a pas été modifiée.

Heure

Moment

de la prise

de la coagulation

Observations

lu 40

Les caillots sont un peu mous,

mais aucun d’eux ne subit la ledissolution.

L’autopsie montre qu’il ne restait que 27 gram. de foie sur 285, mais la plus grande partie était stricturée par les ligatures.

Il ressort donc nettement de ces dernières expériences qu’après l’extirpation du foie, une injection intraveineuse de peplone n est plus capable de suspendre la coagulation du sang.

Est-il permis d’en conclure cependant que l’intervention du foie est absolument nécessaire pour que la peptone puisse manifester ses effets? Je ne le crois pas. La simple extirpation du foie telle que Tonl pratiquée Gley et Pachon, et telle qu’elle est rapportée dans les expériences ci-dessus, outre qu’elle entraîne avec elle un trouble considérable du régime circulatoire, trouble qu’il serait préférable d’éviter, est insuffisante à prouver que le foie est le seul organe enjeu et que l’intestin et la glande hépatique ne partagent pas la même action. Il est clair, en effet, que si l’intestin intervenait aussi, il pourrait être, dans ces conditions, dans l’impossibilité de manifester son action par suite de l’arrêt de la circulation portale.

11 n’y a pas à objecter que la simple ligature de la veine porte, n’entraîne pas la disparition de l’action anticoagulante de la peptone; cette expérience prouve, en effet, que l’intervention du foie peut suffire pour que la peptone produise ses effets habituels, mais elle ne démontre pas qu’aprés suppression de cet organe, l’intervention de l’intestin ne pourrait également suffire si ce dernier était dans la possibilité de manifester son action.

Pour parer à cette objection, il fallait pratiquer l’extirpation du foie sur des animaux pourvus au préalable d’une fistule d’Eck, c’est-à-dire d’une communication artificielle entre la veine porte et la veine cave L

1 Chez les oiseaux, l'existence d'une anastomose directe entre la veine porte et la veine cave permet d’extirper le foie, tout en laissant intacte la circulation intestinale. Après m’être assuré que la peptone agit normalement chez ces animaux, j’ai fait quelques expériences d’ablation du foie. Mais, eu raison de l’extrême lenteur de la coagulation du sang cuez les oiseaux (G. Delezenne ; Comptes rendus de l’Acad. des Sciences, l®*‘juiii 1896; Archives de Physiol,, avril 1697), les résultats que j’ai obtenus dans ces expériences ne sont pas sullisamment nets pour qu’il soit possible d’en tirer des conclusions formelles. Le seul fait qu’il m’est permis d’allirmer, c’est que chez ces animaux l’extirpation du foie entrave considérablement, sinon d'une façon complète, les ellets anticoagulants des injections intra-vasculaires de peptone.

J'ai fait quelques expériences de ce genre avec la collaboration de M. le professeur Ilédon*.

L’opération de la fistule d’Eck fut exécutée en imitant ponctuellement la méthode employée par Hahn, Massen, Paulow et Nencki. La fistule ainsi pratiquée, en assurant un large écoulement au sang porte, nous permit de réaliser un régime circulatoire normal dans la masse intestinale malgré la ligature de la veine porte au niveau du hile du foie. Après avoir attendu quelques heures pour être sûrs que ces conditions expérimentales étaient remplies, nous extirpions le foie aussi complètement que possible; puis nous laissions l’animal se reposer sur une table chauffée environ une heure avant de pratiquer l’injection de peptone.

Or, dans deux expériences où la fistule fut parfaitement réussie, nous avons constaté de la façon la plus nette que l’extirpation du foie enlevait à l’injection de peptone, même à dose très forte (0‘^‘’,60 et par kilogr.), son effet anticoagulant.

Je rapporte ci-dessous une de ces expériences :

Exp. V. — Chien de 20 kilogr. A 9 h. 30 m., injection de 0«'',20 de chlorhydrate de morphine ; chloroforme.

De 10 heures à II h. 15, fistule d’Eck. La ligature immédiate de la veir e porte au niveau du hile du foie montre que la circulation intestinale se fait normalement. Suture de la plaie abdominale; l'animal est maintenu sur la table chauffante.

De 1 h. 50 à 2 h. 5, extirpation du foie par le procédé habituel.

A 2 h. 55, on prélève par l’artère fémorale un échantillon de sang, coagulé à 3 h. 1 ; le caillot est un peu mou. La pression artérielle égale 10 centim. de mercure; oscillations cardiaques d’environ 1 centim.

A 3 heures, on injecte, par la veine fémorale, 120 centim. cubes d’une solution de peptone de Witte au 1/10®. La pression artérielle tombe à 5 centim. ; oscillations cardiaques très faibles.

On recueille ensuite, de huit en huit minutes environ, une série

1 E. Hédon et G. Delezenne ; Effets des injections intra-veineuses de peptone après extirpation du foie combinée à la fistule d'Eck (Comptes rendus de la Soc. de Eiol., 20 juin 1896).

d’échaïUillons do sang. Le tableau suivant montre que la coagulation n’a subi aucune modification.

Observations

Les caillots (comme celui de la prise faite avant l’injection) sont un peu mous. Ils ne subissent pas la redissolution.

L’animal meurt à 5 heures; à l’autopsie, on constate qu’il ne reste en dehors des ligatures que 15 gram. de foie sur 600 environ. La fistule porto-cave est parfaitement réussie.

Les résultats de ces dernières expériences nous permettent donc de conclure : 1® que Tinlervention du foie paraît absolument nécessaire pour que la peptone rende le sang incoagulable ; T que l’on ne peut guère songer à doter aucun autre organe de la mêuie action L

2° Expériences de circulations artificielles.

Si les expériences précédentes démontrent que le foie joue un rôle absolument prépondérant dans l’action de la peptone, elles ne nous éclairent en aucune façon sur la nature de ce rôle, et il reste toujours à rechercher en dernière analyse quelle est l’influence exercée par cet organe sur les injections intra-vasculaires de peptone pour leur permettre de suspendre la coagulation du sang.

A vrai dire, on pouvait supposer, en se rapportant aux expé-

Heure de la prise

Moment

de la coagulation

1 Depuis le jour où nous avons formulé ces conclusions, Conlejean est revenu à plusieurs reprises sur la question du rôle respectif du foie et des autres organes dans l’action de la peptone, et a énergiquement défendu l'opinion qu'il avait émise dans ses premières reclieiches. S’appuvant sur les résultats positifs que peuvent encore donner les injections de peptone après isolement vasculaire du foie, il aflirme que le rôle de cet organe n’est pas exclusif et que toutes les cellules de l’organisme réagissent jilus ou moins sous l’influence de la peptone.

Nous examinerons j)lus loin si les résultats des expériences de Contejean ne sont pas susceptibles d’une autre interprétation.

riences de Fane, que le foie produit une substance anticoagulante, mais ce n’était là qu’une hypothèse, et il était possible d’en émettre d’autres tout aussi vraisemblables. En admettant même qu’il fût démontré que les injections intra-vasculaires de peptone agissent en déterminant la formation, dans l’organisme, d’un agent anticoagulateur, aucune expérience ne démontrait que c’était à la glande hépatique qu’il fallait rapporter la production de cet agent. On pouvait supposer, par exemple, que le rôle du foie se borne à faire subir aux peplones certaines modifications qui leur permettent d’aller provoquer dans d’autres organes, peutêtre même dans toutes les cellules de l’organisme, la formation définitive du produit anticoagulant.

Des exemples d’association fonctionnelle de ce genre ne sont pas rares en physiologie, et certains faits établis par Plosz et Gyergyai ^ pouvaient plaider en faveur de cette hypothèse.

En ayant recours à la méthode des circulations artificielles, il m’a été possible de trancher définitivement celte question ; les expériences ci-dessous relatées démontrent en effet que le foie isolé est capable de former, en présence de la peptone, une substance anticoagulante.

a) Circulations artificielles à, travers le foie.

Technique. — Sur un chien tué par piqûre du bulbe, le foie est rapidement extrait de l’abdomen et exprimé de la plus grande partie du sang qu’il contient.

Une canule est introduite dans la veine porte, une autre dans la veine cave, à l’embouchure des veines sus-hépatiques. Au moyen d’un vase de Mariette, ou même d’une grande seringue <à injection, on fait pénétrer dans cet organe encore vivant du sérum artificiel (NaGl à 6 ou 7/1 OOU), dans lequel on a fait dissoudre, dans les proportions de 1/10, de la peptone de Witte.

La solution est maintenue à la température de o8“, et injectée assez rapidement.

< Plosz cl Gyergyai; Archiv. fur die gesammte Physiologie, tom. X, pag. 536.

Parfois, on laissait libre la canule adaptée à la veine cave, et la solution peptonée ne faisait que traverser lefoie. Le plus souvent, on fermait cette canule, et la solution de peptone, injectée jusqu’à ce que le foie fût modérément distendu, était laissée en contact avec cet organe pendant quelques minutes.

Le liquide reçu par les veines sus-hépatiques était employé tel qu’il était recueilli, ou encore après avoir été soumis à la centrifugation. J’ai étudié successivement l’action de ce liquide 1® sur la coagulation du sang de chien in vitro 2“ en injections intraveineuses chez le lapin.

1® Action du liquide de peptone hépatique sur la coagulation du sang in vitro. — Le liquide de circulation artificielle est reçu en proportions variables dans une série de verres à réactions. Dans une autre série, on dispose en mêmes proportions la solution primitive de peptone. On fait écouler directement del’artére fémorale d’un chien, une quantité déterminée de sang dans chacun des verres; on agite légèrement pour que le mélange soit parfait, et l’on recueille dans un verre vide un échantillon de sang témoin.

Exp. VI. — Chien du poids de 9*^200, tué par piqûre du bulbe. Le foie est extrait immédiatement de l’abdomen et exprimé du sang qu’il contient. Canule dans la veine porte ; canule dans la veine cave, près de l’embouchLire des veines sus-hépatiques. La canule de la veine porte est mise en relation avec un vase de Mariette, contenant une solution de peptone de Witte au 1/10 dans l’eau salée à 7 7oo et maintenue à la température de 38®. On fait passer en une minute environ 150 centim. cubes de la solution. On recueille par la canule de la veine cave le liquide de circulation.

A un autre chien, on introduit une canule dans la fémorale, on recueille un échantillon de sang qui se coagule en 4'30".

Dans cinq verres à expériences, on place des quantités variables de la solution primitive de peptone.

Dans cinq autres verres, on place en mômes proportions le liquide de circulation (première portion recueillie et ûltrée),

On fait couler de l’artère fémorale environ 10 centim. cubes de sang dans chacun des verres des deux séries ; on agite légèrement.

On prend un nouvel échantillon témoin : coagulé en 3'30".

Le tableau suivant indique comment s’est faite la coagulation.

SOLUTION PRIMITIVE DE PEPTONE

LIQUIDE DE CIRCULATION ARTIFICIELLE

Quantitiî ajoutée à lOcc de sang

Coagulation au bout de .*

Observations

Quantité ajoutée à lOcc de sang

Coagulation au bout de :

Observations

20 gouttes

5 m. 20 s.' 5 minutes

5 minutes 4 m. 30 s.

Le caillot est dense; on peut renverser tous lies verres.

20 gouttes

Encore liq.'

au bout de24heures 15 heures 3 heures 12 minutes

Abondante cou- 1 che de plasma.

Légère couche 1 de plasma.

Exp. VII. — Chien du poids de 8^,950, tué par piqûre du bulbe. Foie extrait immédiatement après la mort et exprimé de la plus grande partie du sang quai contient. Canule dans la veine porte et canule dans la veine cave. Par la veine porte on fait passera travers le foie, au moyen d’une seringue à injection, 130 centim. cubes de solution peplonée au l/IO, dans l’eau salée à 7 0/00 et maintenue à 38*^. On ferme la canule de la veine cave et on laisse la solution en contact avec le foie pendant une minute et demie environ.

On recueille le liquide de circulation, que l’on place en proportions variables dans six tubes à réaction. Dans six autres tubes, on place en mêmes proportions la solution primitive de peptone.

Canule dans l’artère fémorale d’un chien; on recueille un échantillon de s; ng témoin ; la coagulation en est complète au bout de trois minutes ( g demie. Puis ou fait couler de l’artère fémorale environ 10 centim. cubes de sang dans chacun des verres des deux séries : ou agite légèrement.

Le tableau suivant indique comment s’est faite la coagulation.

SOLUTION PRIMITIVE DE PEPTONE

LIQUIDE DE CIRCULATION ARTIFICIELLE

Quantité ajoutée à lOcc de sang

Coagulation au bout de :

Observations

Quantité ajoutée à lOcc de sang

Coagulation au bout de :

Observations

20 gouttes

Caillot ferme ; on peut retourner tous les verres.

20 gouttes

5 jours 5 jours 1 48 heures i 20 heures 3 h. 30 m.

25 minutes

Plasma abondant

Légère couche de plasma.

Les résultals de ces expériences sont des plus frappants. La

simple inspection des tableaux ci-dessus montre que, si la coagulation se fait sans retard appréciable dans tous les verres contenant la solution primitive de peplone, elle est, au contraire, considérablement retardée dans ceux qui contiennent la solution peptonée après son passage à travers le foie. On voit également que la coagulation reste suspendue un temps d’autant plus long que la quantité de liquide ajoutée est elle-même plus considérable.

D’ailleurs, l’activilé des liquides de circulation peut, elle-même, varier d’une expérience à l’autre, dans des limites assez étendues. Le plus souvent, X à XX gouttes de ce liquide suffisent pour retarder la coagulation de 10 cenlim. cubes de sang pendant vingt-quatre heures. Parfois une môme quantité est capable de maintenir le sang liquide pendant plus de huit jours, alors que, dans d’autres cas, exceptionnels il est vrai, le retard ne dépasse pas 20 à 30 minutes. Mais si faible que fût l’activité des liquides de circulation, elle suffisait toujours à retarder la coagulation pendant un temps suffisant pour observer la précipitation des globules etla formation d’une couche plus ou moins abondante de plasma, résultat que l’on ne saurait obtenir a vec la solution primitive de peptone.

A quoi tiennent ces différences ? Sans doute, elles doivent relever fréquemment de variations dans les conditions expérimentales. L’injection n’était pas toujours poussée avec la même rapidité ; la quantité de solution peptonée, employée, n’était pas toujours la même par rapport au poids du foie ; son contact avec cet organe était plus ou moins long. D’ailleurs, l’activité d’un même liquide de circulation varie elle-même, suivant que l’on essaye les premières ou les dernières portions recueillies. J’ai pu m’assurer que le maximum d’activité correspond aux premières portions et que, si la quantité de solution peptonée injectée est assez forte, les dernières portions recueillies sont dépourvues de tout pouvoir anticoagulant. Il semble donc que le foie ne peut exercer son action que sur une quantité déterminée de peptone.

On peut invoquer aussi, pour expliquer ces différences, les

variations individuelles. On sait que tous les animaux n’ont pas la même sensibilité à l’égard de la peplone ; Gley ^ a montré que, chez certains d’entre eux, celte substance n’avait aucune action à la dose habituellement employée. Je crois aussi que l’état de jeûne ou de digestion des animaux sur lesquels on expérimente n’est pas sans influence.

Je me suis assuré, en effet, que l’on obtient généralement des liquides doués de propriétés anticoagulantes très énergiques si l’on opère sur le foie d’animaux à jeun depuis plusieurs jours ; par contre, les circulations artiûcielles pratiquées sur des animaux tués en pleine digestion ne donnent d’ordinaire que des liquides faiblement actifs^. Je rapporte ci-dessous le protocole de deux expériences faites, l’une, sur le foie d’un animal à jeun depuis 48 heures, l’autre sur le foie d'un animal tué en pleine digestion.

Exp. VIII. — Un chien du poids de 9’^,8Ü0 à jeun depuis 48 heures est tué par piqûre du bulbe. Le foie est extrait très rapidement et vidé de la plus grande partie du sang qu’il contient. Canules dans la veine porte et dans la veine cave. Au moyen d'une seringue à injection, on fait pénétrer dans le foie 100 centim. cubes d’une solution de peptone de Wilte au 1/10. La solution est injectée à la température de 38“. On ferme la canule en relation avec la veine cave, et on laisse la solution peptonée en (ontact avec le foie pendant 5 minutes.

r^e liquide recueilli est centrifugé, puis disposé en proportions variables dans cinq verres à expériences. Dans trois autres verres on place en mêmes proportions la solution primitive de peptone.

On fait couler de l'artère fémorale d’un autre chien 10 centim. cubes de sang environ dans chacun des verres des deux séries. On agile légèrement.

1 Gley; Comptes rendus de la Soc de Biol., 29 février 189G, Sur laprètendue résistance de quelques chiens à l’action anticoagulanle de la propeptonc.

2 Ailianasiu et Carvalho (Comptes rendus de la Société de Biologie, 19 décembre 189G, pag. 1094) ont d’ailleurs constaté que les animaux soumis à l’inanition et ceux qui sont en pleine digestion se comportent différemment vis-à-vis de la jieptone .. « Tandis que les premiers sont extrêmement sensibles à une première injection do peptone et n’ont pas acquis l’immuiiité en ce sens que chaque injection ultérieure rend de nouveau leur sang incoaguiable, les seconds ne sont influencés que iiar des doses plus fortes, et une fois l’effet de la première injection passé iis sont, pour un temps plus ou moins long, réfractaires à celte substance».

Un échantillon témoin est coagulé en 5 minutes.

Le tableau suivant indique le moment de la coagulation dans chacun des verres des deux séries.

SOLUTION PRIMITIVE DE PEPTONE

LIQUIDE DE CIRCULATION ARTIFICIELLE

Quantité ajoutée à lOcc de sang

Coagulation au bout de :

Observations

Quantité ajoutée à dOcc de sang

Coagulation au bout de :

Observations

20 gouttes

^ Caillot dense

20 gouttes

'Encore liq.

au bout de 8 jours ' 4 jours l/2i 36 heures

, Plasma abon- , dant.

Exp. IX. — Chien du poids de 9’",250 tué en pleine digeslion par piqûre du bulbe. Le foie est extrait rapidement et exprimé de la plus grande partie du sang qu’il contient. Canules dans la veine porte et dans la veine cave. Au moyen d’une seringue à injection, on fait pénétrer dans le foie 100 centira. cubes d’une solution de peptone de Witte au 1/10. La solution est injectée à la température de 38°, et laissée en contact avec le foie pendant 5 minutes environ.

Le liquide recueilli est centrifugé, puis disposé en proportions variables dans quatre verres à expériences. Dans quatre autres verres, on place en mêmes proportions la solution primitive de peptone.

On fait couler de l’artère fémorale d’un autre chien 10 centim. cubes de sang dans chacun des verres des deux séries.

Un échantillon témoin est coagulé en 4 minutes.

Le tableau suivant indique le moment de la coagulation dans les différents échantillons des deux séries.

SOLUTION PRIMITIVE DE PEPTONE

LIQUIDE DE CIRCULATION ARTIFICIELLE

Quantité ajoutée A lOcc de sang

Observations

Quantité ajoutée à lOcc de sang

Coagulation au bout de ;

Observations

20 gouttes

5 minutes' 4 m. 30 s.i 4 minutes' 4 minutes

Caillot dense

20 gouttes

3 heures 2 h. 10 m.

55 minutes 20 minutes

Plasma abondant.

Légère couche de plasma.

.le me suis assuré que les liquides de peptone hépatique n’agissent pas exclusivement sur le sang du chien pour suspendre la

Ajoutés in vitro au sang du lapin, du chat, du cobaye, du cheval, en un mot, au sang de tous les animaux habituellement employés dans les laboratoires, ces liquides retardent toujours pendant un temps plus ou moins long la formation du caillot. Le chien m’a paru toutefois être l’animal dont le sang est le plus sensible à leur action.

2" Action du liquide de peptone hépatique en injections intraveineuses chez le lapin. — Dans la partie historique de ce mémoire, j’ai rappelé qu’Albertoni a établi que le lapin est normalement réfractaire à l’action de la peptone. Ce fait a été vérifié par nombre de physiologistes, et j’ai pu m’assurer personnellement que les albumoses injectées même à dose massive dans les vaisseaux du lapin ne diminuent pas la coagulabilité du sang ou du moins ne provoquent qu’un retard de coagulation qui ne dépasse guère quelques minutes.

Cet animal est, par contre, très sensible à l’action des agents anticoagulants qui agissent sur le sang in vitro, tel l’extrait de sangsue par exemple.

J’avais donc à ma disposition un autre moyen de m’assurer que les liquides obtenus par circulation artificielle de peptone à travers le foie du chien, étaient bien doues de propriétés anticoagulantes spécifiques.

Toutes les expériences que j’ai faites à ce sujet ont donné des résultats positifs. Celles que je rapporte ci-après, démontrent nettement qu’en injections intraveineuses les liquides de peptone hépatique sont capables de suspendre la coagulation du sang chez le lapin.

Exp. X. - Lapin du poids de A 3 h. 20 m., on place une

canule dans l’artère caroLiUe ; on recueille un échantillon de sang, qui est tolalemeut coagulé à 3 h. 22 m. 30 s. A 3 h. 25 m., on injecte XJar la jugulaire 15 centiiu. cubes d’un liquide de circulation artificielle dont l’activité sur le sang in vitro a été très manifeste.

Un fait alors, de sept en sept minutes environ, une série de prises de sang. Chacune d’elles correspond à 5 centim. cubes environ.

Le tableau smvaul indique comment s’est faite la coagulation.

Heure Moment

(le la prise de la coagulation Observations

Légère couche de plasma.

Exp. XI.— Lapin du poids de 650. Canule dans l’artère carotide.

A 9 h. 40 m., on recueille un échantillon de sang qui est complètement coagulé à 9 h. 44. A 9 h. 46, on injecte par la jugulaire 40 centim. cubes du liquide de peptone hépatique déjà essayé sur le sang de chien in vitro dans l’expérience viii. Ce liquide a été débarrassé, par centrifugation, des éléments figurés qu’il contenait.

De 9 h. 48 à 10 h. 15, on recueille cinq échantillons de sang de 4 à 5 centim. cubes chacun.

•e de la prise

Moment de la coagulation

Observations

Encore partiellement liquide J

Plasma peu abondant.

au bout de 24 heures. i

6^ 15in

L’ensemble des résultats des diverses expériences rapportées ci-dessus nous permet de poser cette conclusion : Si fon lait circuler à travers le foie du chien une solution de peptone, on obtient un liquide capable de suspendre à faible dose la coagulation du sang in vitro et de rendre incoagulable in vivo le sang du lapin. Les propriétés anticoagulantes de ce liquide doivent être nécessairement rapportées à une substance nouvelle formée par le foie en présence de la peptone.

b) Circulations artificielles à travers d’autres organes.

J’ai recherché si d'autres organes que le foie n’étaient pas capables de former, dans les mêmes conditions que ce dernier, la substance anticoagulante.

Sans doute, les résultats des expériences d'extirpation du foie après la üslule d’Eck ne permettaient guère de supposer qu’d en fût ainsi. C’est encore à des expériences directes que j’ai demande une démonstration rigoureuse de ce fait. Dans ce but, j’ai pratiqué des circulations artiücielles dans l’intestin, la rate, le poumon, le cerveau, les muscles. Tou tes les expériences que j’ai faites à ce sujet m’ont donné des résultats négatifs.

Je me bornerai à rapporter deux de ces expériences; Tune de circulation artificielle à travers Tintestin, l’autre à travers le membre inférieur.

Exp. XII. — Chien du poids de 7‘‘«,5Ü0, tué par piqûre du bulbe. On isole rapidement un segment de i’iiitesliu ; on lie tous les vaisseaux qui y aboutissent, sauf la branche artérielle et la veine principale. Canules dans l’artère et la veine. Au moyen d’une seringue à injection, 011 fait circuler à travers cet organe 80 cenlim. cubes de solution peptonée maintenue à la température de 38®. On laisse la peptone en contact avec Tintestin pendant une minute environ.

Le liquide de circulation est placé en proportions variables dans quatre verres à expériences; dans quatre autres verres, on met en mêmes proportions la solution primitive de peptone.

Canule dans Tartère fémorale d’un chien. On recueille un échantillon de sang témoin ; coagulé eu sept minutes. On reçoit dans chacun des verres des deux séries 10 ceutim. cubes de sang environ. Voici comment s’est faite la coagulation.

SOLUTION PkIMITIVE l)E PEPTONE

LIQUIDE DE CIRCULATION ARTIFICIELLE

Quaulité ajoutée à lOcc de sang

Coagulation au buut de ;

Observations

Quantité ajoutée à lücc de sang

Coagulation au bout de :

Observations

7 miimtesi 5 iiiiuutesi 5 iniiiules

Caillot dense ; on peut relüuiiner les verres.

20 gouttes

2 minutes 2 minutes

Caillot très 1er- .me ; on peut retourner nnuié- Idiateiuent tous RS verres.

Exp. XIII. — Un chien du poids de 16*‘°h200, à jeun depuis 48 heures, est tué par piqûre du bulbe. Section immédiate du membre inlérieur gauche à sa racine: canules dans Tarière et la veine fémorales. Par la canule artérielle, on injecte 160 ceutim. cubes de la solution peptonée maintenue à la température de 38®. On laisse en contact

pendant cinq minutes. Le liquide recueilli est centrifugé pendant un quart d’heure, puis ajouté en proportions variables àquati’c échantillons de sang prélevés dans l’artère fémorale d’un autre chien. Quatre autres échantillons sont additionnés des mêmes proportions de la solution primitive.

Un échantillon témoin est coagulé en 6 minutes 30 s.

Le tableau suivant indique comment s’est faite la coagulation :

SOLUTION PlUMITIVE DE PEPTONE

LIQUIDE DE CIRCULATION ARTIFICIELLE

Quantité ajoutée à lücc (le sang

Coagulation au bout de :

Observations

Quantité ajoutée à lOcc de sang

Coagulation au bout de ;

Observations

30 gouttes

9 minutes 7 m. 30 s.

Caillot dense ; jonpeut retour* jner tous les (^verres.

30 gouttes

3 minutes

Caillot très lérime ; on j>eut re- /tourner imméfilialenient tous les verres.

Ces expériences fournissent donc une preuve de plus en faveur du rôle spéciüque du l'oie dans l’action anticoagulante de la peptone ; en d’autres termes, elles permettent de conclure, ce me semble, que la glande hépatique est le seul organe qui contribue activement à former l’agent anticoagulaleur auquel donnent naissance les injections intra-vasculaires de peptone.

Les résultats négatifs que m’ont donnés dans tous les cas les circulations artificielles de peptone à travers l’inleslin, montrent en particulier qu’il n’esl guère possible d’accepter l’opinion de Conlejean, qui admet non seulement que toutes les cellules de l’organisme peuvent contribuer dans une certaine mesure à produire l’agent anticoagulateur, mais encore attribue à l’intestin comme au foie un rôle prépondérant dans l’action de la peptone.

Ur, dans aucun cas, les circulations artificielles de peptone à travers l’intestin ne m’ont donné de liquide anticoagulant. Le plus souvent au contraire, ces liquides, ajoutés au sang in vitro, agissaient comme ceux qui étaient recueillis après circulation à travers d’autres organes que le foie, c’est-à-dire qu’ils précipitaient plus ou moins la formation du caillot

1 üley a d'ailleurs constaté depuis (Comptes rendus de la Société de Biologie, 12 décembre 189G, pag. 1053) que l’extirpation complète des iatestins ne diminue

Peul-on affirmer cependant que le foie joue un rôle absolument exclusif dans la formation de l'agent anticoagulant? bien que cette conclusion semblepoLivoir être tirée logiquement des diverses expériences que nous venons de rapporter, elle a été vivement combattue par Gontejean. Se basant sur les résultats positifs que peuvent donner les injections de peptoneaprès Tisolement vasculaire du foie, cet auteur' a persisté à soutenir que «toutes les cellules de l’organisme réagissent plus ou moins, sous l’influence des injections de peptone,en sécrétantlasubstanceanticoagulante».

Les résultats des expériences sur lesquels s’est appuyé Gontejean pour défendre son opinion sont peut-être susceptibles d’une autre interprétation. Il y a lieu de remarquer, en effet, que cetauteur ne pratique pas l’extirpation du foie, mais se borne à isoler cet organe du reste de la circulation en plaçant des ligatures au niveau du bile et du ligament suspenseur. Or, on sait combien il est difficile, dans une expérience de ce genre, de supprimer complètement les connexions vasculaires du foie. Non seulement cet organe peut encore recevoir du sang par les veines portes thoraciques et diaphragmatiques, mais il est impossible de le comprendre totalement dans les ligatures ; il reste toujours, en effet, en dehors d’elles, au voisinage de la veine cave, un fragment plus ou moins volumineux du foie qui peut encore être irrigué par suite de la béance des veines sus-hépatiques et du reflux sanguin qui s’y fait normalement. N’est-ce-pas aux relations circulatoires que peut encore présenter le foie, lorsqu’on opère de celte façon, qu’il faut rapporter les résultats positifs signalés par Gontejean ? D’ailleurs, l’analyse des expériences sur lesquelles s’est appuyé cet auteur pour défendre sa thèse montre que, dans ces conditions,

aucunement les effets anticoagulants des injections de peptone ; il conclut de ses expériences que : « l’influence des intestins, si elle existe, doit être très faible puisque, alors que toutes les atteintes, même assez légères, apportées au foiicliounement du l'oie entravent plus ou moins cette action de la peptone, l’extirpation complète de rintestiu ne la diminue en rien » ,

^ Gontejean , Comptes rendus de la Société de Biologie, 4 juillet 1890, pag. 717; — 11 juillet 1896, pag. 753; — 18 juillet 1896, pag. 781 ; — 26 décembre 1896, pag. 1117.

les injections de peptono n’agissent plus que d’une façon extrêmement faible sur la coagulation. « Le sang coagule très mal, en 10 minutes environ ; le caillot est mou, fluctuant et peut se liquéfier par agitation . Ce sont là des caractères bien dilîérents de ceux que présente le sang de peptone recueilli chez un chien normal, et, si l’interprétation de Gontejean devait prévaloir, il faudrait nécessairement en conclure que le rôle de toutes les autres cellules de l’organisme réunies est infime vis-à-vis de celui des cellules hépatiques.

Quelle que soit d’ailleurs la solution que l’avenir réserve à cettte question encore controversée, il n’en est pas njoins permis de conclure, ce me semble, que la glande hépatique est le véritable foyer de formation de l’agent anticoagulateur qui prend naissance dans l’organisme sous l’influence des injections intravasculaires de peptone.

c) Aperçu sur la nature et les propriétés de la substance anticoagulante formée par le foie.

Il n’était pas sans intérêt de rechercher par quel processus se forme dans le foie la substance anticoagulante dont nous avons démontré plus haut l’existence dans les liquides recueillis après circulation artificielle de peptone à travers cet organe. Il y avait lieu de déterminer en outre la nature et les propriétés de cet agent.

Deux hypothèses sont permises: ou bien le principe anticoagulant n’est autre que la peptone modifiée par le foie, ou bien c’est un produit de réaction de cet organe, une véritable sécrétion provoquée par la peptone.

C’est à cette dernière hypothèse que se rallie Gontejean. Il admet, en eüél, que (de produit anticoagulant doit être sécrété dans le corps de l’animal sous l’influence de l’albuminoïde toxique introduit brusquement en. grande quantité dans le sang». Il croit que, (( si cette substance était de la peptone transformée, cette transformation devrait encore s’opérer quand cette substance est introduite parla voie des séreuses». Gley et Pachou semblent se ranger à la môme opinion lorsqu’ils disent ; ((Les cellules hepa-

tiques forment la sabsLaiice auLicoagulante en vertu d’un travail réactionnel provoqué parla peplone».

Grosjean et Ledoux supposent au contraire que le principe actif n’est autre que la peptone modifiée par son passage à travers l’organisme. Certains faits peuvent plaider en faveur de cette opinion, et, dans mes premières publications sur l’action do la peptone, je m’étais rallié à cette manière de voir.

Je m’appuyais particulièrement sur les résultats de l’expérience suivante : Si après une circulation artificielle de peptone ayant donné un liquide manifestement actif, on fait, avec le foie qui a servi à l’expérience, une série d’extraits , on observe qu’aucun d’eux n’est capable de suspendre la coagulation du sang in vitro; tous, au contraire, ont conservé les effets coagulants habituels des extraits d’organes.

((Ces résultats, disions-nous, ne permettent guère d’admettre que la substance anticoagulante soit un véritable produit de sécrétion des cellules hépatiques. On s’expliquerait difficilement, en effet, que le principe actif élaboré dans l’intimité des éléments du foie en disparût d’une façon aussi rapide et aussi complète)).

J’ai observé depuis qu’il est possible d’obtenir des liquides doués de propriétés anticoagulantes directes en faisant circuler à travers le foie isolé d’autres substances que les albumoses : on verra plus loin, en effet, que les liquides de circulation artificielle de sérum d’anguille, d’extrait de muscles d’écrevisse, etc., possèdent les mêmes propriétés que ceux obtenus avec la peptone : ces faits pernr.ettent de supposer que l’agent anticoagulateur formé par le foie est le même dans tous les cas et rendent très vraisemblable l’hypothèse que cet agent est un véritable produit de sécrétion de la cellule hépatique.

Quant à l’expérience sur laquelle je m’étais appuyé pour soutenir l’opinion contraire, elle est, à vrai dire, susceptible d’une autre interprétation. Si les extraits de foie peptonésont incapables de retarder la coagulation des échantillons de sang auxquels on les ajoute, il ne s’en suit peut-être pas nécessairement qu’ils ne contiennent pas le principe anticoagulant, si facile à mettre en

évidence dans les liquides de circulation artificielle ; on peut supposer, par exemple, que les effets de l’agent anticoagulateur sont contrebalancés par ceux des substances antagonistes que contient toujours le foie normal, substances qu’il est vraisemblablement difficile, dans les extraits de foie peptoné, de séparer du principe anticoagulant.

Jusqu’ici, j’ai vainement cherché à isoler le principe anticoagulant contenu dans les liquides de peptone hépatique; ce principe est toujours entraîné plus ou moins dans la précipitation des matières albuminoïdes, auxquelles il paraît adhérer fortement. Cependant, en opérant sur des liquides particuliérement actifs, j’ai pu obtenir un filtratum ayant conservé des propriétés anticoagulantes après un chauffage prolongé à 100 degrés.

C’est ce que démontrent nettement les expériences suivantes:

Expérience xiv. — A lui chien du poids de 4 k^'’ GOO, on extirpe rapidement le foie et on fait circuler à travers cet organe 80 centim. cubes d’une solution peptonôe à 1 p. 10. Le liquide recueilli est divisé en deux portions. L’une de ces portions est chauffée progressivement au bain marie jusqu’à 100 degrés et laissée à cette température pendant 5 minutes environ. Le produit de la cuisson est filtré à travers plusieurs linges de plus en plus fins, puis sur papier.

A 3 échantillons de sang prélevés dans l’artère fémorale d’un chien, on ajoute en proportions variables le liquide de circulation artificielle non chauffé : à 3 autres échantillons on ajoute, en mêmes proportions, le filtratum obtenu après chauffage de ce liquide.

Un échantillon témoin est coagulé en 4 min. 30.