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Para-aminophénylarsénoxyde

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In vivo, ce corps est également très trypanocide ; mais sa très grande toxicité pour les animaux (souris) le rend inutilisable comme médicament.

Ehrlich pense que, dans l'organisme, une petite portion de l'atoxyl se transforme en un produit de réduction qui est l'élément actif. Il voit une preuve complémentaire dans ce fait que les souris les plus

204 TRYPANOSOMES ET THYPANOSOMIASES

sensibles à l'atoxyl (c'est-à-dire celles qui le réduisent le plus) sont celles qui se débarrassent le mieux de leurs trypanosomes.

Guidés par l'idée d'Ehrlich, Levaditi et Yamanouchi' se sont préoccupés de rechercher dans quelle partie de l'organisme se fabrique ce produit de réduction, actif sur les trypanosomes. Ils ont mélangé, à des solutions d'atoxyl, isotoniques pour le sang et inactives par elles-mêmes, des émulsions de divers organes du lapin, également inactives, et ils ont constaté que le mélange atoxyl-foie détruit les trypanosomes. Ils en ont conclu que c'est le foie, un des tissus les plus réducteurs, qui fabrique la substance, dérivée de l'atoxyl, qui agit sur les trypanosomes; ils ont donné à cette substance le nom de trypanotoxyl.

Poursuivant seul ces recherches, Levaditi - a cherché à caractériser cette substance par des précipitations par lalcool suivies de redissolutions dans l'eau. Dans cette série d'opérations, l'alcool entraîne la majeure partie de l'atoxyl du mélange; seule une petite portion est entraînée par les albuminoïdes et les redissolutions montrent que c'est cette portion qui est active in vitro sur les trypanosomes. Il y a, suivant Levaditi, constitution d'une toxalbumine arséniée^ formée par un noyau protéique servant de support à l'arsenic. Levaditi conclut que, « sous l'influence du pouvoir réducteur des organes, les composés arsenicaux à structure complexe (atoxyl et arsacétine) se transforment en un produit de réduction, lequel s'unit à la matière protéique de l'organisme pour constituer une toxalbumine arséniée ».

Cette toxalbumine est relativement thermolabile et difficilement dialysable. Elle offre une affinité spéciale, d'une part pour les éléments cellulaires du sang et des tissus (spermatozoïdes, cellules hépatiques, rénales, etc.) et d'autre part pour les trypanosomes. Cela explique pourquoi elle est inactive quand on ladminisLre aux animaux, dont les cellules la retiennent intimement; elle ne peut agir, en effet, que statu nascenti, au niveau des organes qui la fabriquent aux dépens de l'atoxyl.

Pour Levaditi, le noyau albumineux, à la façon d'un ambocepteur, sert à la fixation de l'arsenic sur les trypanosomes d'une part, sur les tissus d'autre part.

Cette conception d'une albumine arséniée a été combattue par Ehrlich et ses élèves : pour eux, c'est leur para-aminophénylarsénoxyde qui est la substance active ; le mélange avec l'extrait du tissu hépatique ne fait qu'affaiblir l'action. Levaditi ne conteste pas le

1. Levaditi et Yamanouchi, C. R. Soc. DioL, t. LXV, juill. 1908, p. 2-3.

2. Levaditi, C. R. Soc. BioL, t, LXVI, janv. 1909, p. 3-3 ot Bull. Soc. Path.'exol., l. II, janv. 1909, p. 43.

fait, mais déclare qu'étant donnée Taffinité du composé d'Ehrlich et Rœhl ' pour les tissus, il ne peut agir, in vivo, qu'en union avec une matière protéique.

Levaditi et von Knaffl-Lenz- ont fait, avec l'antimoine, une sorte de contre-épreuve; ils ont bien noté une fixation par les matières protéiques, mais la combinaison est facilement dissociable; il s'agit d'une absorption de l'antimoine parles substances albuminoïdes. Les auteurs sont d'avis que l'action thérapeutique de l'émétique est due aux propriétés trypanocides directes de ce composé chimique.

A Liverpool, Nierenstein ^ a vu que les arsenicaux actifs in vivo sont ceux qui se combinent avec les albuminoïdes du sang; cette combinaison doit se faire par le groupement aminé, car, seuls sont actifs l'atoxyl et ceux de ses dérivés dans lesquels un H au moins de NIi- n'est pas substitué. En dial3'sant le mélange foie + atoxyl dfi Levaditi et Yamanouchi, Breinl et Nierenstein^ ont vu que le liquide renferme de l'arsenic inorganique toutes les fois que le mélange est trypanocide. Pour eux, les ferments réducteurs du foie dissocient l'atoxyl en un noyau organique et en arsenic inorganique; c'est ce dernier qui engendre la trypanolyse.

Uhlenhuth, Hiibener et Woithe ', se basant sur ce que l'atoxyl est excrété en nature par l'urine, croient qu'il agit sans être transformé. A la théorie du trypanotoxyl, ils objectent que ce produit n'a aucune action sur les spirochètes des poules. Mais leur explication du mode d'action de l'atoxyl reste confuse.

En tout cas, il convient de faire remarquer que les phénomènes toxiques engendrés par l'atoxyl sont bien différents de ceux causés par l'acide arsénieux; ce qui tend à prouver que les deux composés arsenicaux agissent sous des formes différentes.

11 n'y a pas de raison a /j/vor/ de supposer que l'explication trouvée pour l'atoxyl soit à généraliser. 11 est fort possible que les autres médicaments agissent d'autre façon. En fait, on n'a pu, avec d'autres substances, par ex. : trypanrot, ojjtenir des mélanges trypanocides avec le foie. Ehrlich est d'ailleurs disposé à admettre qu'un certain nombre de substances agissenl, non en détruisant les trypanosomcs existants, mais en annihilant leur pouvoir de reproduction par division scissipare; tel serait le cas des couleurs de benzidine, de la parafuchsine et même de l'arsénophénylglycine. 11 semble que, s'il

1. Ehrlich, l. c. ; Roehl, Zcitschr. f. Imm. forsch., t. Il, 1909, p, 496. — Neven, Inaug. Dissert. Fac. méd. vélér. Berne, Giessen, 1909.

2. Levaditi et von Knaffl-Lenz, Bull. Soc. Patli. exot., t. II, 1909, p. 405.

3. Nierenstein, Ann. of trop. Med. a. Paras., t. II, 1908 et 1909, pp. 249 et 323.

4. Breinl et Nierenstein, Zeitschr. f. Imm. forsch., t. I, 1909, p. 620; Ann. of trop. Med. a. Par., t. III, nov. 1909, p. 395.

5. Uhlenhuth, Hûbener et Woithe, Arb. a. d. kais, Gesundh., t. XXVII, 1907, p. 256.

en est réellement ainsi, on doive observer des différences dans le mode de destruction des trypanosomes. Une étude minutieuse mériterait d'être faite avec cette préoccupation.

Mode de disparition des trypanosOiMes. — Mous avons vu que les trypanosomes, chez les animaux traités par une dose efficace d'un médicament actif, disparaissent de la circulation au bout d'un temps variable d'une heure (émétique) à vingt-quatre et même quarantehuit heures (certaines couleurs de benzidine). Toutes conditions égales d'ailleurs, le temps varie avec la quantité de trypan. qui se trouvent dans la circulation au moment de l'intervention. Cette disparition n'est pas brusque; elle se fait peu à peu, naturellement d'autant plus vite que la disparition totale est elle-même plus rapide. Morgenroth et Rosenthal ont proposé de construire des courbes où les temps sont portés en abscisses et le nombre des trypan. en ordonnées. Il est donc possible de saisir les phases principales de cette disparition'.

Si Ton examine le sang, au moment de la décroissance des parasites, on s'aperçoit que les mouvements de nombre d'entre eux sont devenus plus lents; le corps des trypanosomes apparaît plus condensé, fusiforme et offre cet aspect granuleux qui ne s'observe normalement que loi-s de la mort, et surtout après la mort, des sujets infectés.

Sur les préparations colorées par les méthodes ordinaires, il est aisé de retrouver les parasites en voie d'involution. Ce qui frappe alors, plus encore que le raccourcissement de leur corps, c'est l'abondance de grosses granulations violet foncé, qui bourrent leur protoplasme. Le noyau a conservé sa forme et ses contours, mais il semble souvent moins chromophile. Il est possible que certains granules aient passé dans le cytoplasme et y soient devenus des centres d'agglomération pour les substances basophiles de celui-ci; d'où l'origine des grosses granulations, qui se trouveraient ainsi posséder, jusqu'à un certain point, une valeur chromidiale (cf. les trophochromidies àWctinosphseriunx).

Le dernier stade d'involution paraît être la mise en boule du trypanosome qui est alors immobile. On trouve aussi, dans les préparations colorées, des flagelles isolés, auxquels adhèrent encore assez souvent les centrosomes.

Les phénomènes que nous venons de rapporter brièvement et qui s'observent avec toutes les espèces de trypanosomes, s'accompagnent, d'ordinaire, de leucocytose et l'on rencontre, dans les globules blancs, des débris de parasites englobés, souvent très reconnaissablés.

1. Laveran, C. R. Acad. Sciences, t. GXXXIV, 1902, p. 735; Laveran et Mesnil, Ann. Inst. Pasteur, t. XVI, nov. 1902; Mesnil et Nicolle, Ibid., t. XX, juill. 1906; etc.

Cette leucocytose est souvent difficile à apprécier, car Tinfection produit une certaine leucopénie; le médicament a alors pour effet de ramener le nombre des leucocytes à la normale (souris infectées de surra et traitées par l'émétique : M. Léger*.)

Mais, avec d'autres médicaments (arsénobenzol : Yakimoff-), il y a hyperleucocytose nettement caractérisée.

En somme, toutes les substances actives sont trypanocides in vivo, soit sous la forme sous laquelle on les injecte, soit sous une nouvelle forme; les leucocytes n'englobent que des parasites en voie avancée d'involution, dont certains sont probablement déjà morts.

Rechutes v.t guérisox. — Pour pouvoir apprécier si, dans le traitement d'une trypanosomiase, on est parvenu à laguérison,il est nécessaire d'être familiarisé avec les conditions dans lesquelles les rechutes peuvent se produire. La plus importante est celle de temps.

Ce temps est calculé du jour de la disparition des trypan. de la circulation périphérique à celui de leur retour, constaté à l'examen microscopique. 11 est variable avec un certain nombre de facteurs.

Supposons d'abord un premier traitement par une injection unique d'un médicament. Il y a une dose que l'on peut appeler efficace ou thérapeutique, au-dessous de laquelle les résultats sont moins satisfaisants, les rechutes plus rapides.

Cette dose fixée, pour établir le temps moyen et surtout maximum de rechute, il convient de traiter, avec le médicament en question, des séries d'animaux de la même espèce, infectés avec le même trypan. et de noter ces temps. On constate ainsi qu'ils sont variables avec les espèces animales, avec les espèces de trypan. et avec les substances employées ^

Mesnil et Nicolle (2'= mém., loc. cit.) ont cité un grand nombre de chiffres concernant ces temps de rechute chez les souris. On voit, par exemple, qu'avec les couleurs rouges, en particulier avec le trypanrot, il se produit des rechutes plus tardives qu'avec les couleurs bleues ou violettes, que ce retard est surtout marqué quand on traite les souris cadérées par le trypanrot (cf. Ehrlich et Shiga) : il peut atteindre un à deux mois, alors qu'avec d'autres couleurs, il ne dépasse pas quinze jours. Avec l'acide arsénieux, les' rechutes sont très rapides; elles sont au contraire relativement tardives avec l'atoxyl; c'est là une des causes principales de la supériorité de l'atoxyl sur l'acide arsénieux. Toutes choses égales d'ailleurs, les rechutes sont en général d'autant plus tardives que le médicament est plus efficace, donne par ex. la plus grande proportion de guérisons.