Wenyon, Journ. of Hyg., t. VII, 1907, p
2. Laveran, Bull. Soc. Path. exot., t. III, 1909, pp. 218 et 44.3.
200 TKYPANOSOMES ET TRYPANOSOMIASES
C'est sans doute pour une raison analogue que Morgenroth et Rosenthal ont trouvé {contra Mesnil et Brimont) la dourine moins curable par Témétique que le nagana.
Association de médicaments. — Un certain nombre de médicaments sont capables de débarrasser complètement une espèce animale de sa trypanosomiase, à la suite d'une seule injection. On a guérison d'emblée; c'est la therapia sterilisans magna d'Ehrlich. L'arsénophénylglycine s'est montrée à cet égard particulièrement active. 11 est' certain que, pour les petits animaux de laboratoire, c'est le médicament qui donne dans ces conditions la plus forte proportion de guérisons, atteignant souvent 100 p. 100 avec les souris'. Avec le salvarsan, on a souvent aussi guérison d'emblée -.
Mais l'arsénophénylglycine a le grave inconvénient de ne pouvoir, quand il y a, malgré tout, rechute, être employée plusieurs fois de suite {voir supra).
D'autres médicaments donnent une moins grande proportion de guérisons d'emblée, mais peuvent être réinjectés à nouveau, sans inconvénient, quand il y a rechute. On peut ainsi, en renouvelant les injections à chaque rechute, obtenir des guérisons. Mais la proportion des rechutes va en augmentant à mesure que le traitement est renouvelé. Il y a à cela deux raisons : les premières injections ont guéri les animaux qui s'y prêtaient le mieux; et les trypan. deviennent, au fur et à mesure des traitements, de plus en plus réfractaires au médicament employé (voir infra).
On a cherché à prévenir ces rechutes en renouvelant le médicament dans l'intervalle qu'elles mettent généralement à se produire (\oir infra). Cette méthode a l'avantage de maintenir la circulation libre de parasites; elle s'oppose donc à la diffusion de la maladie. Elle évite aussi au malade de nouveaux accidents. Mais elle ne paraît pas amener une beaucoup plus forte proportion de guérisons que la méthode qui consiste à attendre les rechutes pour agir.
L'emploi, pour un même traitement, de plusieurs médicaments, associés ou alternés, présente théoriquement de multiples avantages sur lesquels Ehrlich et Laveran ont insisté.
1° Il permet d'agir plus efficacement sur les trypan.; car l'action toxique des médicaments s'ajoute toujours sur les parasites, alors qu'elle ne s'ajoute pas sur l'organisme si l'on a soin de choisir des
1. Ehrlich. l. c, 1908; — Wendelstadt, Berlin, klin. Woch., déc. 1908, p. 2263; — Schilling, Arch. f. Sch. u. Trop. Hyg., t. XIII, 1909, p. 1 ; — Rôhl, Zeitschr. f. Imm.forsch., t. I, 1909, p. 633; — Mesnil et Kerandel, Bull. Soc. Palh. exot., t. II, juin. 1909, p. 402 et t. III, déc. 1910, p. 732; — Breinl et Nierenstein, Zeitschr. f. Imm. forsch.. t. IV. déc. 1909, p. 108.
2. Yaki.moff et Nina Kohl-Y., Bull. Soc. Path. exot., t. III, oct. 1910, p. 526 et t. IV, mars 1911, p. 141; — Laveran, /6[d.,juill. 1911, p. 471 ; Mesnil et Ringenbacii,^ Ibid., p. 476.
produits dont la toxicité ne se porte pas sur les mêmes organes ou les mêmes systèmes. Tel est par exemple le cas de l'atoxyl et de Tacide arsénieux.
2" Il permet de ne donner, de chaque médicament, qu'une dose toujours bien tolérée, alors que ce n'est pas la dose la plus efficace, celle-ci pouvant occasionner parfois des accidents.
3" Chacun des médicaments associés permet d'atteindre les parasites ayant quelque résistance naturelle ou acquise à Tautre médicament. Nous verrons, comme conséquence, qu'il y a intérêt à associer des médicaments appartenant à des groupements chimiques différents, ou bien des médicaments de la môme série, mais pour lesquels le degré de résistance n'est pas le même (exemple : atoxyl et acide arsénieux ou trisvilfure).
A" 11 permet enfin, et nous avons déjà donné un exemple, de varier les voies d'introduction.
La pratique expérimentale a établi que, dans beaucoup de cas. il était utile, sinon indispensable, d'employer plusieurs médicaments.
En associant le trypanrot à l'acide arsénieux, Laveran a guéri successivement des rats, des souris et des chiens, infectés de mbori ou de surra proprement dit; des rats, des chiens et des macaques inoculés avec le Tr. gambiense; des chiens atteints de dourine expérimentale; Franke a guéri des lapins et un cercopithèque, infectés de caderas.
Wendelstadt et Mlle Fellmer n'ont eu de guérison avec leur vert de malachite qu'en lui associant l'acide arsénieux ou l'atoxyl.
Loffler et Rûhs, Laveran et Thiroux ont guéri les cobayes naganés ou surrés soit par l'association atoxyl -acide arsénieux, soit par l'association atoxyl-orpiment.
Il est reconnu qu'il y a avantage, dans le traitement de la maladie du sommeil, à associer l'émétique à l'atoxyl, surtout dans les cas où ce dernier médicament n'agit qu'imparfaitement.
L'association de l'atoxyl et d'un sel de mercure (bichlorure, sozoiodol, solution de Donovan, succinimide) préconisée par Moore,^ Nierenstein et Todd ' et qui, comme nous l'avons déjà fait remarquer, mérite une place à part en raison du manque d'activité directe du composé mercuriel, a permis, entre les mains des premiers auteurs, de guérir environ 20 rats naganés sur 25, alors que l'atoxyl seul ne sauvait aucun des rats témoins. Les résultats ont été moins satisfaisants entre les mains d'autres expérimentateurs.
L'application à l'homme de cette méthode ne paraît malheureuse-
1. H. MooRE, NiERENSTEiN ot ToDD, Biochcmical Jourii., t. II, 1907, p. 300. — Voir aussi Plimmer et Thomson, Froc. Roy. Soc, B, t. LXXIX, 1007, p. .jUo; Laveran et Tn.iROUX, Ann. Inst. Pasteur, t. XXII, févr. 1908; Breinl, Ann. of trop. Med. a. Par.^ t. il, mai 1909, p. 345.
ment pas avoir répondu aux espérances qu'on avait le droit de fonder sur elle.
L'association atoxyl-iode (par exemple, sous forme d'iodipine) a donné quelques résultats encourageants.
Mode d'action des médicaments sur les trypanosomes. — Quand on étudie l'action in vitro sur les trypanosomes des médicaments actifs in vivo, on est frappé de ce fait que la plupart d'entre eux ne détruisent pas les trypanosomes, qui restent aussi longtemps vivants dans les mélanges qui les contiennent que dans les solutions témoin. C'est le cas pour les couleurs de benzidine (Ehrlich et Shiga, Mesnil et Nicolle), pour l'atoxyl (Mesnil et Nicolle, Uhlenhuth, etc.). C'est le cas aussi pour les sérums de Primates qui agissent in vivo comme de véritables médicaments (voir§ 1).
En revanche l'acide arsénieux et surtout l'émétique sont trypanocides in vitro. Par exemple, il suffit d'une goutte d'une solution à 1 p. 1000 d'émétique dans l'eau physiologique citratée pour immobiliser très rapidement les trypan. d'une goutte de sang. Mais il existe des substances chimiques encore plus actives in vitro sur les trypanosomes et qui n'ont aucune action in vivo. Leur liste en serait trop longue et n'aurait qu'un intérêt restreint.
Pour ces dernières, il est probable que leur affinité pour les tissus de l'organisme est nettement plus forte que pour les trypanosomes, en d'autres termes que leur « organotropie » est supérieure à leur « parasitropie ».
Mais nous devons surtout nous demander comment agissent les substances de la première catégorie dont on ne peut mettre en évidence l'action en dehors de l'organisme.
Xous avons déjà dit que les parasites disparaissent de la circulation après avoir présenté des formes d'involution. Or, on est frappé de ce fait que, toutes conditions égales d'ailleurs (mêmes voies, même espèce animale, médicament à la dose optima), le temps que mettent les trypanosomes à disparaître est variable suivant le médicament. C'est avec l'émétique que la disparition est la plus rapide : 1/2 à 2 heures quand le médicament est donné sous la peau, quelques minutes parfois quand il est injecté dans la veine. Avec l'atoxyl, il faut 12 heures en moyenne, généralement plus avec le sérum humain et les couleurs de benzidine.
L'idée qui vient tout naturellement à l'esprit est que l'émétique n'agit aussi vite que parce qu'il est tout prêt à exercer une action trypanocide (non contre-balancée par une affinité trop considérable des tissus), tandis que les autres médicaments ont besoin de subir une transformation.
L'étude de cette transformation dans le cas de l'atoxyl a donné lieu à un grand nombre de travaux.
Pour Ehrlich et son école, Tatoxyl est réduit dans l'organisme. Ehrlich prétend que les arsenicaux n agissent bien qu'autant que larsenic y est trivalent (il est pentavalent dans l'atoxyl) et, en fait, dans les composés qu'il a préconisés, en dernier lieu arsénophénylglycine et salvarsan, l'arsenic est trivalent. Il a fait préparer toute une série dç produits de réduction (voir ci-dessous les formules). L'un d'eux, para-aminophénylarsénoxyde, NH^ C'H^As. 0, est extrêmement toxique in vitro pour les trypanosomes qu'il tue immédiatement à la dose de 1 p. 100000 et en 1/2 heure à la solution de 1 p. 1 000000.
.ONa
AsO<
OH
As
/OH{Na}
— OH(Na) Acide
