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presque instantanée de toute sa partie active sur le colloïde ; on décolle l’anatoxine de son support par une solution de biphosphate de soude et, après centrifugation, on obtient une «élution» colorée comme la toxine, d’où elle est issue. Traitée par le charbon, cette élution se décolore en même temps qu'augmente sa valeur antigène. On obtient, en définitive, un liquide clair qui flocule comme l’anatoxine et dont la valeur floculante peut atteindre 500, 1000 et même 1200 Lf par cm°. Du point de vue chimique, celte élution se trouve cent fois plus pure que la préparation initiale, si l’on considère la proportion d'azote par Lf. PS

Le titrage in vivo permet de constater qu'une seule injection de dix unités rend le cobaye résistant, trois semaines plus tard, à 10 doses mortelles de toxine.

Claus JENSEN étudie également avec ScHMipT et FJoRD- NïELSEN (1935) les conditions d’adsorption de l’anatoxine par Al (OH). Il précise qu'elles sont en fonction :

du pourcentage de Na CI du milieu de préparation de la toxine ;

du pH du milieu ;

du taux des protéines ; FRE tree.

des phosphates ;

d’autres causes plus secondaires. 5 84

Après ces précisions, SCHMIDT eut, le premier, le mérite de concevoir l'activation de l’antigène par l’adjonction d'une petite quantité d’alumine. C’est donc lui qui, indubitablement, a formulé le principe de la vaccination en un temps, ainsi qu'en lémoigne la citation suivante :

«Nous pensons qu'un vaccin antidiphtérique composé d'un nombre élevé d’unilés d’anatoxine purifiée contenant une certaine proportion de suspension aluminique serait doué d’un haut pouvoir immunisant et qu’il conviendrait

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particulièrement bien pour réaliser une immunisation rapide et solide par une seule injection (1931) ».

A leur tour, LEACH, JENSEN et Pôücx (1935) adaptent à la vaccination en un temps leur anatoxine activée par l’hydrate d’alumine. Ce 4 tu tomate |

Enfin, le professeur SoRDELLI, de Buenos-Ayres, s’inspirant de la méthode de ScHmipr et la perfectionnant, prépare un vaccin purifié et activé par l'hydrate d’alumine, dont nous ferons une étude toute spéciale.

Les résultats de la nouvelle méthode ont fait l’objet de

. nombreuses publications. |

Nous allons rapporter brièvement les résultats communiqués par divers auteurs en les considérant du point de vue des réactions et de l'efficacité.

Réactions de l’organisme.

Pour expliquer les réactions observées, parfois intenses, il faut analyser le mode d'action de l’anatoxine précipitée sur l'organisme.

Le précipité détermine dans le tissu cellulaire souscutané une irritation locale. Un processus inflammatoire léger se développe, assez discret généralement pour n'être pas perceptible, mais réel. Autour du vaccin injecté, les leucocytes affluent, les cellules conjonctives se multiplient : il se forme un nodule qui retient l’antigène — d'autant plus facilement qu'il est relativement insoluble.

Or, cette insolubilité du précipité, pour GLENNY (1931) ScHMIDT et JENSEN (1933-1935) est à la base de la vaccination «in one shot ». #

Une anatoxine — soluble — est rapidement éliminée et ne peut immuniser que légèrement, puisque son action sur l'organisme a été de courte durée. Il est donc nécessaire de recourir à une nouvelle injection de vaccin qui pro-

duira une immunité solide et durable. RAMON s’appuie sur ces données pour préconiser les injections répétées et l’injection de rappel, séparées par un «intervalle» appréciable.

Les partisans de l'injection unique préfèrent à une action répétée une action prolongée. À leur avis, plutôt que de faire à l’organisme des apports successifs d’antigène, mieux vaut créer un réservoir, lentement repris par le courant sanguin, tardivement éliminé, et dont l'influence sur les tissus persistera après qu’ils auront acquis déjà une immunité potentielle.

L'existence de ce réservoir d’antigène « antigen depot » n’est pas une vue de l'esprit. La démonstration de sa réalité en est due à GLENNY (1935) : trois jours après l’injection d’antigène, il excise un nodule, l’émulsionne dans l’eau salée, et l’injecte à des cobayes qui ne tardent pas à être immunisés sous cette influence.

Bien plus, on peut voir par la même technique que six semaines après l'injection, l’émulsion du foyer initial d’antigène à des cobayes les vaccine au point que le taux de leur antitoxine passe de 0,01-1 unité en vingt jours.

HarRissoN (1935) rapporte de son côté des observations semblables et estime à sept semaines la durée d’épuisement de l’antigène contenue dans le nodule.

Cette théorie de la résoption retardée, dont l’idée revient à RAMoN, comme nous l’avons vu, a eu des conséquences pratiques considérables, surtout appréciables dans la production des sérums antlidiphtériques et dans la mise en pratique des vaccinations associées. Elle est tout le principe des vaccinations en un temps.

Ce nodule nous conduit naturellement à l'examen des réactions locales. Pour les adversaires des vaccinations par antigènes précipités ou activés, ces réactions sont un inconvénient tel qu'ils s'opposent à l'application systématique de la méthode.

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Il est bon, pour nous former à cet égard une opinion, de connaître l’avis des divers auteurs,

Claus JENSEN (1931), Pope (1932), O’BRIEN et Paris (1932) pensent que le procédé par l’anatoxine précipitée n’entraîne pas de réaction plus forte que l’usage de l’anatoxine ordinaire.

HAvENS (1933) explique le petit nombre de réactions

qu'il observe chez les enfants de un à six ans (vaccinés

par anatoxine alunée à 2 pour 100) par la faible teneur en protéines des précipités.

KossaRiorF et SEÏDEL trouvent équivalentes les réactions provoquées par une anatoxine ordinaire et le vaccin activé par 0,60 pour 100 de sulfate d'aluminium.

SAUNDERS (1933) étudie les réactions locales des antigènes précipités par doses croissantes d’alun et, trouve 35 pour 100 de réactions avec le vaccin le plus aluné (7,5 pour 100. Cependant, dans l’ensemble, il ne signale aucun cas sérieux. Des indurations traînantes dans 2 pour 100 des cas ont eu pour séquelle des abcès stériles rapidement: guéris après l’évacuation du pus.

UxpErwooD (1935) signale avec un vaccin aluné de haute valeur antigénique, un nombre d’indurations qui avoisine 15 pour 100. Les réactions générales qu’il observe sont extrêmement rares.

BAKER et GILz (1934) ont pu observer les suites de la vaccination sur 16.289 enfants âgés de sept à treize ans, mais surtout de un à six ans. Leur conclusion est que le pourcentage de réactions intenses locales et générales ne diffère pas, qu'il s'agisse d'anatoxine précipitée ou classique. Chez la plupart des enfants, au point d'injection, il se forme un nodule ferme, non adhérent à la peau et dont

la résorption est rapide. Dans huit cas, ce nodule s’est trans-

formé en une sorte d’abcès froid qui, cependant, s’est très rapidement ouvert et cicatrisé.

Mac SW&ENEy (1935) comple 21 pour 100 de réactions locales avec l’anatoxine pure et 58 pour 100 avec l’anligène précipité. |

Pour Harrisson (1935), les réactions sont presque inexistantes si l’on utilise une préparation contenant aussi peu de protéine et d’alun que possible (pas plus de 1,5 pour 100 d’alun).

MELNIK et PALANT (1936) se sont convaincus, après des épreuves d'innocuité répétées sur plus de 150 cobayes, que l’anatoxine alunée est absolument inoffensive. L’injection de 5 ou 10 cm* n’est suivie ni de perte de poids ni de signes pathologiques pendant l’année suivante. Ils n'ont pas eu à constater un seul abcès. Le nodule solide, non adhérent à la peau, qui apparaît pourtant 24 à 72 heureS après l'injection, se résorbe progressivement sans jamais évoluer vers la collection purulente.

FARAGO qui, en Hongrie, n'avait d’abord relevé qu'une proportion minime d’abcès, admet cependant qu’on peut en observer dans 2 pour 100 des cas.

Par la suite, l’innocuité des préparations précipitées et activées a été prouvée par des milliers de vaccinations (1933-1936) aux Etats-Unis, en Argentine, en Hongrie. En Russie, MELNIK et PALANT (1936) n’ont pas compté, sur 50.000 vaccinations, plus de 9 abcès (de 1933 à 1935). Une autre expérience, portant sur 17. 000 vaccinés, n'en a accusé que 6.

Les réactions générales sont nulles sauf chez les sujets âgés dont la sensibilité est plus grande (PARK).

Il en est de même de l’anatoxine activée par Al (OH), qui ne donne pas, d’après LEACH, JENSEN et Pôcx, de réactions plus appréciables que les préparations d’une valeur antigénique élevée.

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SORDELLI, enfin, a parfois observé des nodules fibreux au point d'injection, mais jamais d’abcès: cest là une évidente supériorité sur l’anatoxine alunée.

De ces communications diverses, il ressort que les réactions, au cours de la vaccination en un temps, équivalent en nombre et en intensité à celles que provoque l’anatoxine brute. Elles sont en général assez légères pour que l’innocuité de la vaccination en un temps soit démontrée: En tout cas, le vaccin activé par l’hydrate d’alumine est certainement dénué de toute nocivité locale ; il est supérieur à cet égard au vaccin aluné.

Stabilité de l’antigène.

Après avoir démontré la valeur antigène de l’anatoxine précipitée et son innocuité, certains auteurs (SORDELLI 1935, MELNIK, PALANT et BRONISLAVA 1936) se sont préoccupés de sa stabilité. Elle est certaine : les anatoxines précipitées préparées en juillet 1933, et gardées à l'Institut Metchnikoff de Moscou jusqu’à fin octobre 1934, à la température du laboratoire, ont présenté à la fin de l'expérience la même valeur antigène qu’au début de l'observation.

Il n’y a donc pas à redouter une altération de leur efficacité, du fait de leur conservation. Les anatoxines activées se comportent, de ce point de vue, comme les anatoxines brutes, particulièrement résistantes, on le sait, aux

altérations dues au temps.

Efficacité de la vaccination en un temps.

L'efficacité des anatoxines précipitées, appliquées à l’homme suivant le principe de GLENNY, «in one shot» a été appréciée par maints auteurs — les mêmes, le plus

Dire

souvent, qui avaient étudié ces préparations du point de vue expérimental.

Le critérium de cette efficacité est, soit la réaction de Scaick, soit le dosage d’antitoxine dans le sérum des vaccinés. Claus JENSEN (1931) commence à vacciner des enfants de Muttersburg où la diphtérie sévissait depuis plusieurs années. Le vaccin est alors de l’anatoxine purifiée et concentrée, mais non activée. Il obtient un sensible abaissement de la mortalité et surtout de la morbidité. La vaccination des enfants de l’asile d’aliénés de Copenhague, contrôlée, un mois plus tard, par la réaction de SCHICK, est efficace, puisque 88 pour 100 d’entre eux sont immunisés.

SCHMIDT et HANSEN (1931) injectent à près de 6.000 enfants de Copenhague, en une seule dose, 2 cm d’anatoxine titrant 25 Lf par cm, activée par Al (OH). Vingthuit jours après, le titre antitoxique, qui auparavant variait de 0,0001 à 0,01, s'élève considérablement.

GLENNY, BARR (1931) précisent les conditions de la vaccination de l’homme par une seule dose d’anatoxine diphtérique précipitée avec 1,5 d’alun.

Havexs (1932) et ses collaborateurs, utilisant un vaccin aluné à 2 pour 100, vaccinent en un temps 93 enfants éprouvés d'abord par la réaction de Scxicx. L'efficacité de la méthode n’est pas inférieure à celle qu'assure la vaccination en trois temps par l’anatoxine brute.

KossARIOFF et SEIDEL (Bakou, 1932) font une injection unique d’anatoxine précipitée à l’aide du sulfate d’alumine (0,6 pour 100) à 290 enfants : trois semaines après l’injection, 221 des sujets vaccinés ont une réaction de SCHICK négative (76,2 pour 100).

GRAHAM, MURPHREE, GiLL (1933) rapportent que, deux à six mois après une seule injection de 1 cm° d’anatoxine activée à 2 pour 100 d’alun, ils ont eu 96 pour 100 des

far ic sujets immunisés. Sur 185 enfants vaccinés, 171 ont pré-

senté une réaction de Scrick négative, deux à six mois plus tard.

Une autre expérience portant sur 613 enfants révéla 592 immunisations, soil 96,7 pour 100.

MELNIK, PALANT et MiTTELMANN (1934) obtiennent des

résultats équivalents. Sur 258 enfants âgés de un à huit

ans, 90,7 pour 100 furent immunisés, d’après l'épreuve de SCHICK, dans les six à neuf semaines qui suivirent l’injection. Sur 3 sujets qui étaient restés positifs au premier contrôle, 2° devinrent négatifs, sans nouvelle vaccination, à la seconde épreuve, après neuf semaines.

Massey (Maryland, 1933) obtient sur un groupe d’écoliers 98,8 pour 100 d'immunisés, en utilisant la méthode de HAvENSs, c’est-à-dire celle de GLENNY.

BAKER et GiLz publient en 1934 les résultats de deux essais. L'un portait sur 197 enfants âgés de un à treize ans : 106 pour 100 furent immunisés après injection de 1 cm? d’anatoxine activée. L'autre intéressait 1.400 sujets, dont 99,01 pour 100 devinrent négatifs entre six semaines et six mois. |

Mac GINNES, STEBBINS €l HART (1934) confirment la valeur de la vaccination antidiphtérique en un temps 1.765 enfants de un à quinze ans, mais dont la majorité avait de un à neuf ans, furent immunisés au bout de deux mois dans la proportion de 94,4 pour 100.

L’essai de WALKER (1934) est des plus probants 305. enfants de 7 à 12 ans reçoivent 1 cm° d’anatoxine précipilée. Après des contrôles périodiques par la réaction de Scxick, il trouve au bout de cinq mois un pourcentage de 100 pour 100 d'immunisés. Plus tard, WALKER vaccine par la même méthode de l'injection unique, 1.709 enfants

de un à douze ans (avec une majorité de un à sept ans)

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et obtient, de deux à cinq mois plus tard une immunité de 100 pour 100. En cherchant avec quelle rapidité l’immunité s'établit, il note que 60 pour 100 seulement des enfants négativent leur réaction de Scxicx après trois semaines. Le pourcentage d’immunisés ne s'élève à 100 pour 100 que beaucoup plus tard, vers le 90° ou 95° jour après la vaccination.

La vaccination de KELLER et LEATHERS (1934) porte sur 76 enfants qui ont présenté une épreuve de ScHICKk positive. La technique est toujours la même : injection unique de 1 cm? d’anatoxine alunée.

Au bout de 22 jours, 90 °/, des enfants présentaient en Shick négatif — 28 — 94°, — — — — HE OO NES 72 un 2 ta æ

W. Park (1935) est aussi favorable à la méthode. Des 269 enfants de un à quatre ans qu’il vaccine avec une anatoxine titrant 40 unités, 262 enfants ont une réaction de Scxick négative à la fin du premier mois. 7 seulement restent positifs.

À la fin du deuxième mois, 268 réactions étaient négatives. Ce dernier résultat élevait à 99,6 pour 100 le pourcentage d'efficacité de la vaccination.

Le même auteur vaccine un autre groupe de 161 enfants avec une anatoxine titrant 9 unités. Il note à la fin du premier mois 105 réactions négatives, à la fin du second 140, soit 86,3 pour 100.

En Angleterre, les résultats de J. HAINE ne sont pas moins intéressants. Sur 1.160 enfants de 5 à 14 ans, vaccinés par la méthode en un temps, 93,6 pour 100 des moins de dix ans ont été immunisés et le résultat global de l'expérience aboutit à 91 pour 100.

La France, jusqu’à présent, ne nous a pas fourni d’exemple de vaccination en un temps. Nous signalerons néan-

ler

Land 2

moins un essai très réduit (1936) (1) -— le seul, croyonsnous, qui ait précédé le nôtre, et encore avons-nous peu de précisions à son sujet. L’antigène utilisé était le « Diphtéria alun precipited {oxoid», anatoxine précipitée par l'alun. |

Bien que cet essai n’ait porté que sur huit cas, il nous semble intéressant de rapporter, dans le tableau ci-après, les résultats obtenus :

ConTROLE (six semaines après) VACCINS

employés SCHICK

Titrage des unités antitoxiques par cm’

Mulford (1 inj.) Négatif Plus de 0,1 unité (Anatoxine alun) ;

— Plus de 0,02 — — Moins de 0,01 — — Moins de 0,01 — — Moins de 0,01 — — Plus de 0,02 — — Plus de 001 — — Moins de 0,01 —

Ramon (3 inj.) Négatif Moins de 0,01 unité — Moins de 0,01 — — Moins de 01 — — Plus:-de 0. —

- L'auteur note que la durée d’immunisation n'est pas la même dans les deux cas : avec l’anatoxine de RAMoN, elle demande onze semaines à partir de la première piqûre. Avec lanatoxine alunée, l’immunité est acquise en six semaines, d'où gain d’un mois.

Quant aux réactions locales et générales, elles furent, sans ‘contredit, plus intenses avec l’anatoxine précipitée

(1) Laval médical, n° 8, octobre 1936.

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qu'avec l’anatoxine pure : pas assez, cependant, pour détourner de la méthode.

Durant une épidémie de diphtérie et pour obvier aux difficultés rencontrées par les injections répétées, à la campagne surtout, FARAGO, JoHaAn et TomcsiK (1936) adoptent l’analoxine précipitée et la méthode en un temps. Le vaccin est une anatoxine alunée phéniquée qui garde son pouvoir floculant durant dix-huit mois à la glacière. Sur plus de 20.000 enfants de deux à douze ans, le pourcentage d'immunisés varie entre 93 et 97 pour 100. Actuellement, depuis 1933, 391.175 enfants ont été vaccinés par celte méthode dont FArAGo proclame l’efficacité, un peu tardive peut-être, mais certaine.

LiLiAN RosirzaA a observé la vaccination de divers groupes d'enfants à Los Angeles. Au total, 84.000 sujets ont été vaccinés par deux antigènes différents : anatoxine brute et anatoxine précipitée. L’anatoxine alunée provoque, d’après l’auteur, une immunité rapide. mais le risque d’abcès lui fait préférer l’anatoxine ordinaire.

Malgré la monotonie et la longueur de cet historique, il nous faul pourtant citer encore les derniers résultats de MELNIK et PALANT, qui précisent des points antérieurement acquis tels que l’accroissement de l’immunité avec le temps, et, de plus, mettent en lumière ce fait que bien d’autres auteurs (HAVENS, GRAHAM, WELLS, WALKER, VOIX, BAKER) avaient déjà signalé, à savoir que le pourcentage des sujets réellement immunisés augmente avec le temps. Par exemple : sur 3.271 enfants (1 à 9 ans) vaccinés, le pourcentage d’immunisés s’élablit comme suit :

Après cinq semaines | , 47" 84,9 pour 100 Après onze semaines . ... 89 — De trois à six mois plus tard. 94 —

Chez les sujets faciles à immuniser, l'efficacité de lanatoxine précipitée est très suffisante pour les prémunir con-