III. — ROLE DE LA CORTISONE

Nous étudierons successivement les faits recueillis par lexpérimentation et l'observation clinique, et ensuite les théories pathogéniques qui en découlent. Nous n’avons pu, évidemment, reprendre l’étude de toutes les modifications que provoque l'injection de cortisone. Elles sont maintenant bien connues et ont fait l’objet de nombreuses mises au point. Nous voulons seulement préciser dans les lignes qui vont suivre, l’action particulière de la cortisone sur le système nerveux central et le métabolisme cérébral.

Les faits

Ils sont le plus souvent fragmentaires, mais permettent d'affirmer laction de la corticothérapie sur le système nerveux.

A. —— DonNNÉES ANATOMIQUES

Elles sont empruntées surtout à l’expérimentation animale.

Modifications de l’hypothalamus : CASroR et ses collaborateurs ont trouvé une chromatolyse des noyaux paraventriculaires de lhypothalamus chez les rats soumis à la corticothérapie. ;

Modifications RS : TUCHMANN et DUPLESsis, utilisant des rats blancs mâles, ont remarqué les faits suivants :

1° Chez les animaux traités par l'A.CT.H.

Dans le groupe traité par de faibles doses pendant trente jours, les modifications hypophysaires sont très discrètes; les proportions cellulaires restent normales. Néanmoins, si les cellules éosinophiles paraissent à tout

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point de vue normales, la taille des basophiles est généralement réduite. Les grandes basophiles sont rares et leur chromophilie est diminuée, témoignant d’une activité réduite.

Dans le groupe ayant reçu de fortes doses de corticotrope pendant cinq à dix jours, le nombre des cellules basophiles est indiscutablement diminué. La perte de la chromophilie est plus accentuée et de nombreux éléments sont complètement dégranulés.

On n’observe ni vacuolisation, ni dégénérescence hyaline. Les cellules éosinophiles présentent une faible dégranulation. Le nombre des chromophiles est faiblement augmenté aux dépens des basophiles; dans aucun groupe on n’a observé une réaction basophile, ni des modifications de Crooke comme celles décrites chez lhomme par GOLDEN et ses collaborateurs.

2° Chez les animaux traités par la cortisone.

L’hypophyse est hypertrophiée et chromophile. L'aspect du lobe antérieur diffère cependant, car la majorité des basophiles est de taille moyenne et bien granulée. Les grosses basophiles à appareil de Golgi hypertrophié sont plus rares, et on n’observe qu’exceptionnellement des cellules présentant des dégénérescences cytoplasmiques hyalines. Les cellules éosinophiles sont bien granulées et présentent un aspect normal. Le nombre des cellules chromophobes est diminué par rapport à l’hypophyse des témoins.

Donc, pour les auteurs, l'injection de cortisone augmente la sécrétion d’hormone corticotrope au niveau de l’hypophyse, au contraire, l’A.C.T.H. en injection provoque une déplétion complète des cellules basophiles et freine la sécrétion d’A.C.T.H. endogène.

Chez l’homme, nous n’avons pu recueillir que deux cas de lésions hypophysaires.

GOLDEN a constaté, après A.C.T.H. thérapie, une hyperplasie basophile pituitaire, avec modifications cellulaires de type Crooke.

MAHONDEAU, chez un état de mal mortel, après A.C.T.H. et cortisone, a trouvé à l’examen anatomo-pathologique, une prolifération des cellules basophiles de l’anté-hypophyse.

De ces faits, trop peu nombreux et disparates pour aboutir à des conclusions précises, on peut seulement dédüire qu’il existe des modifications du complexe diencéphalo-hypophysaire à point de départ soit hypophysaire, soit thalamique.

B. — DonNNÉES ÉLECTRO-ENCÉPHALOGRAPHIQUES

1° Expérimentales

Les modifications de l’électro-encéphalogramme (E.E.G.) sont maintenant bien connues, au cours des traitements par la cortisone. S’agit-il d’une action propre de la cortisone ou est-ce une conséquence des modifications métaboliques qu’elle entraîne ? D’après ROGER et GASTAUT, la cortisone a une action élective sur les structures nerveuses centrales. Si elle modifie peu la fréquence et l’amplitude des rythmes de fond en dehors d’une discrète et inconstante accélération — ce qui ne lui donnerait pas de propriétés convulsivantes, tout au moins dans certaines conditions — par contre, elle entraîne une diminution considérable de la période réfractaire absolue du système neuronique, c’est-à-dire qu’il existe une accélération dans sa réponse à un stimulus donné. Il en résulte une augmentation du nombre des transmissions nerveuses, entraînant un état d’éréthisme psycho-moteur, ce qui pourrait, d’après les auteurs, expliquer l’état d’euphorie, l'agitation psycho-motrice, si souvent rencontrés dans la cortisonothérapie.

S'AOULE

WoopBury et SAYERS, de leur côté, ont constaté chez le rat que la cortisone augmente l’excitabilité cérébrale et la sensibilité à l’électro-choc. Peut-on expliquer ainsi les crises convulsives rencontrées au cours de cette thérapeutique ? À notre avis, elles ont une autre cause, cette hypersensibilité à l’électro-choc n’étant qu’une cause favorisante. |

2° Cliniques

Sur le plan clinique, les modifications E.E.G. ont été souvent remarquées, et nous citerons quelques-uns des ! travaux qui s’y rapportent.

HOoEFER et GLASER, étudiant les tracés E.E.G. chez quinze malades en traitement à l’A.C.T.H., constatent que les perturbations électriques apparaissent trois à cinq jours après le début du traitement, qu’elles augmentent d'intensité avec la longueur du traitement ou avec de fortes doses, mais qu’elles disparaissent avec retour à l’état antérieur, après arrêt de la thérapeutique. Sur les quinze malades étudiés, compte tenu :des modifications causées par la maladie, ils trouvent

Deux tracés inchangés, l’un n’ayant qu’un léger ralentissement;

Dans les treize autres cas, il apparaît des changements significatifs dé degrés variables : réduction de lamplitude, ralentissement de l’activité alpha, bouffées de rythmes lents.

Enfin, d’après ces auteurs, il ne semble pas possible d'établir de corrélation avec les doses thérapeutiques utilisées ou les modifications des électrolytes ou du sucre sanguin.

R. DEBRÉ et MozzicoNaAccI étudient les altérations de PE.E.G. chez soixante-quatorze enfants atteints d’affections diverses traités par l’A.C.T.H. et la cortisone. Dans trente-huit cas, ils constatent des modifications électriques, mais, tenant compte des altérations électriques anté-

rieures, constitutionnelles ou dues à la maladie, ils ramènent à vingt le nombre des sujets chez qui le traitement a eu une action déclenchante ou aggravante indéniable dans la genèse de ces accidents. Ils aboutissent aux conclusions suivantes : 4

a) La cortisone semble avoir une action plus altérante que PA.C.T.H. |

b) Les traitements longs causent plus facilement des altérations électriques que les traitements à fortes doses et de courte durée.

c) L'importance et la fréquence des altérations sont plus marquées s’il existe en outre des signes cliniques nets d'hypercorticisme (une fois sur deux au lieu de une fois sur cinq).

Enfin, M''e R. CLOCHE et AZERAD ont confirmé l’action heureuse de la cortisone sur les tracés altérés d'E.E.G. des addisonniens (*). A la différence de la D.O.C.A. qui, chez des malades équilibrés cliniquement, ne détermine aucune modification régressive nette, sauf une petite tendance à la stabilité, la cortisone provoque des modifications importantes dans l’aspect altéré du tracé : le rythme alpha normal tend à se rétablir, apparaissant dès le début du traitement, disparaissant avec lui ou quand on lui substitue un traitement à la D.O.C.A.

Le parallélisme entre les améliorations cliniques et E.E.G. s’oppose à la discordance des résultats dans le traitement à la D.O.C.A. où la disparition des signes cliniques n’influe pas sur les altérations électriques qui persistent.

Pour les auteurs, cette action plus complète et plus rapide de la cortisone pourrait s’expliquer par une stabi-

(*) Les modifications principales les plus fréquentes de VE. E. G. dans la maladie d’AbpisoN sont

a) Le ralentissement du rythme de base avec possibilité de disparition du rythme normal remplacé par une fréquence de 6-7 cycles secondaires assez souvent étendue à toutes les dérivations;

b) L’amplitude des tracés, plutôt supérieure à la normale;

c) La présence d’accidents lents et amples de caractère sporadique (ondes d’amplitudes modérées, isolées ou groupées), diffus ou prédominant, rendus plus nets par l'épreuve de l’hyperpnée,

lisation de la régulation du métabolisme des glucides, les perturbations de l'E.E.G. étant plus nettes chez les Addisonniens en état d’hypoglycémie et aussi dans les autres états hypoglycémiques.

Nous rappellerons aussi que chaque fois que des malades en traitement par la cortisone, suivis avec des E.E.G., ont présenté des troubles mentaux, les altérations électriques ont précédé les troubles et ont disparu avec eux. L'E.E.G. présente donc un intérêt incontestable pour suivre les malades sous corticothérapie. R. DEBRÉ, dans la publication que nous avons rapportée, conclut en effet : « La surveillance par E.E.G. des traitements prolongés s'avère importante, car le dépistage d’ondes lentes, ou de pointes ondes —— au repos ou avec stimulation lumineuse intermittente —— permet de prévoir l’apparition des crises convulsives et d’arrêter le traitement. » L. Micxaux insiste aussi sur le rôle de l'E.E.G. dans la prévention des accidents psychiques de la corticothérapie.

L'influence de cette thérapeutique sur l’activité cérébrale (*) ne peut donc être négligée; si elle existe, il est

(*) Il est cependant difficile de se faire une opinion claire sur ces perturbations électriques, car les constatations cliniques ou expérimentales sont souvent divergentes.

Ainsi, PINE, ENGEL et SCHWARTZ, sur 35 malades, trouvent l’apparition ou l’accentuation des anomalies seulement dans 4 cas, et sur 12 malades qui avaient un E.E.G. préalablement perturbé, ils trouvent 7 fois la disparition des ondes lentes.

FRIENDLANDER et ROTTGER, sur 16 malades traités par la cortisone, constatent eux aussi une augmentation de fréquence de l’alpha et une tendance à la normalisation. Il n’y a pas, d’après eux, d’abaissement signification du seuil des convulsions.

SHY, BRENDLER, RABINOVITCH et EACHERN, sur 12 malades traités également par la cortisone, n’ont trouvé d’anomalies ni pendant ni après le traitement.

Enfin, THorn et HoAGLAND auraient constaté que les alternations provoquées par la cortisone seraient analogues à celles rencontrées dans la maladie d’ADDisox.

Pour expliquer ces contradictions, on peut expliquer l’action de la cortisone sur le tracé E. E. G. de la façon suivante :

1° Action pharmacodynamique, spécifique et immédiate sur les cellules électriques;

2° Action secondaire, retardée, due aux perturbations métaboliques (œdèmes, Na, K), d’où le polymorphisme des tracés expliqué par :

a) L’intrication de ces deux modes d'action:

b) La dominance de l’un sur l’autre:

c) Le moment d’enregistrement, immédiat ou tardif,

cependant difficile de l'expliquer et il paraît logique d'admettre à la fois une action particulière à l'A.C.TH. et à la cortisone et le rôle joué par les perturbations métaboliques, en particulier pour comprendre les manifestations convulsives assez souvent observées.