C. — CAUSES DEPENDANT DE L‘EMBRYON

Influence de l'hérédité sur les malformations congénitales.

Etudier l'influence de l'hérédité dans les maladies qui nous occupent revient à poser le problème suivant : Les malformations congénitales des membres sont-elles dues à des causes héréditaires ou à une influence du milieu extérieur, autrement dit. entrent-elles dans le cadre des maladies péristasiques uniquement dues à l'influence du milieu extérieur, dans celui des

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maladies génotypiques uniquement dues aux facteurs héréditaires, ou encore, sont-elles mixtes empruntant leur étiologie à chacune de ces causes ?

Actuellement, deux grandes thèses sont en présence, la théorie génétique et la théorie infectieuse, dans laquelle la syphilis joue encore un rôle de premier plan. Nous avons envisagé déjà les théories infectieuses. Une troisième théorie, la théorie mécanique a perdu énormément de place et nous l'avons envisagée aussi.

La théorie génétique s'appuyant sur de multiples observations montre que les dysplasies congénitales se transmettent héréditairement de génération en génération, en suivant les lois de Naudin-Mendel-Galton selon lesquelles il y a des caractères dominants se transmettant intacts, de génération en génération, et des caractères récessifs qui disparaissent pour reparaître aux générations suivantes.

Ceci prouve qu'elles sont liées à des modifications, des anomalies dans les facteurs chromosomiens, dans les gènes, que portent les gamètes. C'est donc une altération primitive du germen et non du soma comme ce serait le cas si on admettait la théorie infectieuse.

Cette théorie est défendue par Potel qui en donne comme preuves

1” Le caractère héréditaire de la plupart des malformations et principalement des troubles de l'ostéogénèse “. D'autre pari, ‘l'embryon issu d'un générateur mal formé, porte, en lui-même, la tare susceptible de reproduire l'anomalie paternelle ou maternelle ”.

2° L'adaptation anatomique et physiologique des segments de membres anormaux ‘”.

3° C'est l'adaptation aussi des différents tissus de l'organe modifié, c'est-à-dire qu'à une absence d'os correspondent le plus souvent une absence de muscles, vaisseaux, nerfs, etc...

4° Enfin, ces nouveaux caractères anatomiques ainsi liés, ont tendance à être transmis héréditairement aux descendants.

Or, dans la structure d‘un germe, interviennent parfois des variations brusques qui modifient profondément les caractères des produits, ce sont des mutations qui se transmettraient ensuite héréditairement.

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D'autre fois, l'amplitude des variations peut être lente, présentant plusieurs degrés morphologiques, elle ‘ dépendrait de l'action des conditions externes, selon l'opinion de E. Rabaud, ne serait jamais durable et constituerait la fluctuation ”.

Ces anomalies peuvent donc se transmettre d'une façon progressive ou d'une facon régressive. C'est ainsi que Verneau rapporte l'exemple d'une famille ectrodactyle dont les grandsparents présentaient une absence d‘une phalange unguéale à chaque main et à chaque pied et dont les petits enfants présentaient des absences de plusieurs doigts ou orteils et de plusieurs métacarpiens.

“Tout se passe donc ici, écrit Rabaud, comme s'il s'agissait d'une suite de variations lentes dont chacune correspond à unc disposition héréditaire qui est le point de départ de la suivante ‘

Dans un troisième mode de succession des anomalies, on retrouve alors seulement des ‘‘ changements dans le siège de Ja variation anatomique ‘‘ ou un ‘changement de cette variation anatomique elle-même “

Voici à l'appui de ceci l'exemple décrit par Grandmaire et que rapporte Rabaud :

Père: Phocomélie bras gauche, malformations variées du bras droit.

Fils : Bras gauche grêle, radius et cubitus soudés. Pas d'épi-trochlée. Pouce possédant trois phalanges. Petite-fille : Phocomélie des deux bras.

Petit-fils : Phocomélie du bras gauche, bras droit grêle comme le bras gauche de son père, absence du doist, et pouce ne possédant que deux phalanges.

Pour l'auteur, les variations qui apparaissent et disparaissent plus ou moins brusquement dépendent donc, non pas tant d: ‘caractères préexistants et brusquement mis au jour‘ que “d'un changement aboutissant à un état général vraiment nouveau ‘ et qui provient ‘des constitutions acquises par l'organisme en conséquence de son interéaction avec le milieu ‘”.

C'est pourquoi il est “fréquent de ne retrouver à l'origine d'une constitution anormale aucune trace d'une constitution analogue dans la lignée ”

Et, Rabaud, tire les conclusions suivantes

“Les variations de grande amplitude appartiennent exclusi-

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vement à la période embryonnaire ‘. C'est l'exemple de la Phocomélie, car, seule, une mauvaise formation des ébauches peut la former. Elle résulte ‘ non du bouleversement d'une organisation qui existe, mais de l'établissement d'une organisation qui se forme “

Il semble de plus, que ces variations de grande amplitude ne se transmettent pas comme caractères nouveaux acquis et ne forment pas une nouvelle lignée qui transmettra ces caractères nouveaux et anormaux aux descendants, ces faits semblent plutôt être le cas des variations lentes.

Nous avons vu précédemment que certaines anomalies ont tendance à s'atténuer spontanément et même à disparaître ; l'origine de ces modifications, À. Touraine, dans un article récent les explique ainsi : E

1 Il y a dans ce cas, atteinte non plus du germen, mais du soma, autrement dit, non plus, ‘ du fond proprement héréditaire", mais du support cytoplasmique des chomosones ; aussi, ces anomalies vont-elles en diminuant à mesure que les ‘ propriétés pathologiques du soma s'épuisent ”.

2 D'autre part, dans le jeu normal dé l'hérédité Mendelienne, ‘au cas de transmissions en dominance, le hasard peut ne choisir de descendants que dans la moitié qui, dans la pratique habituelle de l'union d'un hétérozygote pathologique avec un sujet normal, sera elle-même normale. |

Au cas de récessivité, les chances de disparition seront plus orandes encore, puique la naissance d'un sujet anormal nécessite la réunion de deux générateurs, eux-mêmes anormaux (au moins hétérozygotes) ”.

La théorie génétique des malformations congénitales est donc solidement admise par de très nombreux auteurs, mais où les théories divergent à nouveau, c'est dans la cause profonde d'anomalies du matériel chromosomique et dans la façon dont s'élabore la dysplasie proprement dite.

L'état d'infection, d'intoxication des procréatures est le plus souvent invoqué pour expliquer la maladie des chromosomes. L'influence en ce sens de la syphilis est défendue par beaucoup, dans ce même cadre. Son virus filtrant entraînerait des altérations des chronosomes, ce qui donnerait une mutation qui se perpétuerait ensuite selon les lois Mendéliennes. Ainsi, des

‘descendants successifs sont-ils atteints de malformations et eux-mêmes indemnes d'une syphilis, qu'on retrouve parfois chez les premiers parents. Souvent eux-mêmes, n'ont pas été touchés par la dysplasie, c'est du moins l'opinion défendue par À. Touraine. |

C'est à ce même auteur que nous puiserons la théorie de ‘J'anomalie d‘induction “.

On sait depuis Speemann que dans le noeud de Henlé se différencie dès les premiers stades du développement de l'oeuf une région spéciale “ l'organisateur “chargé d‘induire à son tour la différenciation des cellules voisines, lesquelles induisent à leur tour leur proche secteur. Si un trouble dans cet équilibre survient il en résulte dans la différenciation cellulaire des aspects d‘hyper, d‘hypo, ou de dysplasie, suivant qu'il y aura eu hyper, hypo, dysinduction.

Ces dysplasies sont héréditaires et d'autant plus marquées que le trouble d‘induction aura commencé plus tôt. Mais, si le trouble a porté sur des stades plus tardifs du développement de l'oeuf, la dysplasie résultante ne sera pas héréditaire.

Quant à l'origine de ce trouble, on retrouve les infections, les intoxications, les radiations, la syphilis.

Pour terminer cette étude sur le rôle de l'hérédité dans les malformations congénitales, nous rappellerons avec Potel, la théorie de la “variation histogénétique ‘”. On sait que depuis Brachet et G. Bohn, dont les expériences sont classiques, que les oeufs vierges ou fécondés sont polarisés, qu'ils présentent des localisations germinales. Ainsi, la carte même de l‘embryon serait dessinée sur un oeuf fécondé avant même sa segmentation, et d'une partie, toujours la même, de cet oeuf, proviendrait une région, toujours la même, du corps de l’embryon.

Aloïs on comprend bien :

1° Qu'une “ déficience initiale de Ja masse ‘ d'une de ces parties de l'oeuf entraîne une variation dans l'élaboration de l'organe futur, par exemple les membres, si la région déficiente lui correspond.

2 Que même lorsque les premiers stades de segmentation sont normaux, une modification du milieu où vit l'oeuf peut rendre celui-ci malade. Cette maladie peut entraîner un arrêt

de développement temporaire qui ne dure que le temps de la maladie mais qui aura déséquilibré l'édifice, entraînant des malformations.

Nous concluerons donc en disant que si l‘origine génotypique, c'est-à-dire héréditaire, de la plus grande partie des malformations congénitales peut être actuellement admise, et nous croyons que c'est le cas pour les grandes aplasies osseuses dont l'étiopathogénie est un des buts de ce travail, le primum movens qui a déclenché la maladie ou l'anomalie portant sur les chromosomes peut être rarement démontré. Nous pensons que souvent il faut évoquer une origine mixte donnant des malformations héréditaires mais accrues ou modifiées ensuite par le milieu extérieur.

Il existe pourtant une méthode de prouver la pureté de l'origine génotypique d'une malformation congénitale, c'est celle qui consiste à rechercher, lorsqu'on a des sujtes atteints d'une malformation donnée, s'ils ont des jumeaux monozygotes, c'està-dire univitelliens, ou identiques, ou monovules, qui soient atteints de la même malformation ou maladie. Si oui, on doit admettre que celle-ci est d'origine purement héréditaire.

Ceci a été réalisé par Thums, au sujet de la sclérose en plaque. Il en réunit 3.123 cas. Là-dessus, il trouve 51 cas où il y a un jumeau chez un malade. Dans 18 cas, la confrontation fut impossible. Sur les 33 cas restant, il y avait 7 cas de jumeaux monozygotes dont l'un des deux était atteint de sclérose en plaque, et l'autre absolument indemne. D'où l'auteur conclue que la maladie n'est pas due à l'hérédité, mais à un virus inconnu.

Malheureusement, la rareté des grandes aplasies des membres fait que cette méthode ne pourrait leur être appliquée que si nous disposions de moyens de recherches étendus à des pays entiers, sinon à des hémisphères entiers, ce qui est actuellement impossible à réaliser.