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Voici cette classification :

Microbes sensibles

Staphylocoques.

Streptocoques pyogènes.

Autres streptos hémolytiques.

Streptococcus viridans (en maJorité).

Streptocoques non hémolytiques.

Pneumocoques.

Gonocoques.

Méningocoques.

M. Catarrhalis.

Bacilles diphtériques.

Bacilles diphtérimorphes.

Bacilles de l’anthrax.

Actinomyces.

Clostridia.

Microbes résistants

Bacilles typhiques para AB.

Bacilles dysentériques.

Bacilles du groupe Coli.

Vibrion cholérique.

Bacilles de Friedlander.

Bacilles pyocyaniques.

Bacillus Proteus.

Brucella.

Entérocoques.

Cocci non pathogènes du tractus respiratoire à Gram négatif.

. Bacilles de Koch.

Levures.

Moisissures.

Il ressortait déjà de cette étude que la pénicilline semblait avoir une action élective sur les germes à Gram positif.

EE la thérapeutique devait d’ailleurs prouver par la suite que les germes à Gram négatif lui résistaient. Cependant, parmi ces derniers, la sensibilité du gonocoque et du ménincocoque était d'une importance primordiale.

Au terme de ces travaux, FLEMING proposa en 1932 trois usages de la pénicilline :

1. Pour la préparation des milieux de culture sélectifs ; 2. Pour la démonstration des antagonismes microbiens : 3. Pour le traitement des infections microbiennes.

Les deux premières indications furent utilisées avec la pénicilline brute, telle qu'on la trouvait dans la culture non concentrée de la moisissure, mais l'application thérapeutique fut impossible à réaliser avant d’avoir trouvé une méthode de concentration et de purification.

Ces recherches semblèrent tomber dans l'oubli pendant une dizaine d'années.

C'est seulement au cours des premiers mois de la guerre, en 1939, que des expérimentateurs britanniques se tournèrent de nouveau vers la pénicilline avec l'espoir de pouvoir l'utiliser pour lutter contre l'infection des plaies de guerre. CHAIN, FLOREY, FALK, HEATLEY, travaillant dans le laboratoire de Sir William DunN, à Oxford, purent ainsi, en collaboration avec ABRAHAM, FLETCHER, GARDNER, JENNINGS, BAKER, Hozipay, RoBiINsoN, ORrR EWING, SANDERS publier une série de travaux au cours desquels ils avaient étudié les propriétés de la pénicilline, tant au point de vue théorique que pratique ; 1ls enregistrèrent des résultats surprenants.

Mais il faut dire que ces travaux de 1939 furent la déviation de recherches qui avaient débuté en 1938 et qui répondaient à cette époque à un plan d'investigations systématiques par CHAIN et FLOREY des principes antimicrobiens que sécrétaient les microorganismes. ‘La pyocyanase et la pénicilline étaient alors au programme. Cette dernière retint particulièrement l'attention par suite de sa très grande activité contre de nombreux microbes pathogènes et, la guerre éclatant, tous les eforts se concentrèrent sur son étude.

CHAIN et FLOREY utilisaient la pénicilline brute, directement extraite par filtration des bouillons de culture sur milieu de Czapek-Dox. Les résultats montrant in vitro les propriétés bactériostatiques de la pénicilline furent excellents. Ces deux bactériologistes obtinrent enfin des cultures exemptes de protéines, et ils purent les essayer sur des souris. Ce produit se montra très peu toxique. Ils n'observèrent aucune nocivité envers les leucocytes et les tissus des souris injectées avec des concentrations bien supérieures à celles qui auraient pu inhiber les microbes pathôgènes. Ils constatèrent en outre, toujours sur les souris, que la pénicailline était détruite par le suc gastrique et par les microbes de la flore intestinale normale, donc ne pouvait être administrée ni par la bouche, ni par le rectum. Les meilleures voies

Det Re d'administration se révélèrent être chez la souris les voies intramusculaire, sous-cutanée et l'injection dans l'intestin grêle. C'est par elles que la diffusion se faisait le plus vite dans l'organisme.

C'est à la suite de ces résultats que, toujours à Oxford, les premiers essais sur l’homme et le début des investigations cliniques commencèrent.

Les deux premiers malades furent traités avec des quantités infimes. Après une amélioration, faute de poursuite de la cure, ils rechutèrent.

Les Anglais préparèrent ensuite une quantité plus importante de pénicilline et FLOREY put publier une série de dix observations portant sur des malades atteints d'infections staphylococcique ou streptococcique.

Pendant ces traitements, il n'avait observé que deux réactions fébriles dues à des impuretés hyperthermisantes. À mesure que l’état des malades s’améliorait, les numérations de globules blancs diminuaient. Neuf guérisons furent constatées. Par la suite FLOREY, toujours à Oxford, donna connaissance de résultats de traitements d'infections dues aux staphylocoques, aux streptocoques, à l'association des deux, aux pneumocoques, aux gonocoques, aux actinomycètes ; 1l obtint sur 200 cas traités :

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Les succès obtenus incitèrent les Anglais à trouver de grands moyens de production de la pénicilline. Mais c'était pour la Grande-Bretagne, l'époque très sombre de la guerre et l'impossibilité de dévier l’activité d’une usine quelconque dans cette direction. Alors FLOREY et HEATLEY se rendirent "aux Etats-Unis. Ils emportaient avec eux un lourd mémoire où se trouvaient examinés le mode de préparation de la pénicilline brute, son utilisation au lit du malade, son action sur l'organisme, son absorption, son élimination. Tout cela intéressa vivement les médecins américains. FLOREY leur

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proposa de produire la pénicilline sur une grande échelle et visita quelques entreprises industrielles. Le Commitee of medical Research et le National Research Council, encourageant cette production, le miracle s’accomplit, comme 1l devait s’accomplir au cours des années suivantes sur des industries d’un ordre tout à fait différent, et la pénicilline sortit des usines par camions sous forme de pénicillinate de sodium ou de calcium titré en Unité- Oxford (U. O.), étant entendu que : « Une unité-Oxford est la quantité de pénicilline (en poids) qui, dissoute dans 50 cm° de bouillon à base d'extrait de viande, inhibe entièrement la pousse d'une souche étalon de staphylocoques. »

Comment fut cultivé ce champignon, isolée la pénicilline, concentrée, purifiée, ainsi que la façon dont les dosages dans le sang et les diverses humeurs de l'organisme fut accomplie, tout cela constitue une étude trop spécialisée, trop vaste et qui dépasse le cadre de ce sujet.

C'est alors que les médecins britanniques et américains purent se livrer à une utilisation clinique de ce médicament dans un domaine immense.

Ils attaquèrent avec succès les malades porteurs d’infections dues aux germes reconnus préalablement sensibles à l'action de la pénicilline.

En 1943, les Américains KEEFER, BLAKE, MARSHALL, Lockwoop et Woop donnaient, à propos de 500 cas, les résultats suivants :

Guérisons ou améliorations notables. ...... 366 Etats imchangés LEUR SRE 40 Dégés rise DE MER ER 94

Mais 1l faut dire que dans ces 500 cas étaient inclus des cancers, des anémies aplastiques, des anévrismes et que beaucoup de malades étaient, ou bien des mourants, ou des cas rebelles à tous les traitements connus et évoluant dépuis des mois et même des années. De plus, dans ces 500 cas, il y avait 159 urétrites gonococciques qui furent toutes guéries.

Des recherches furent entreprises pour trouver le mécanisme de l'activité antibiotique de la pénicilline. Mais cette question n'est pas complètement résolue, 1l s’en faut. Cette sécrétion mycoïdienne agit sur des bactéries en voie de division (analogie avec les bactériophages), elle provoque une lyse des germes grâce à des modifications de la membrane cellulaire. Elle bloque le potentiel de division des germes et permet aux globules blancs une activité phagocytaire accrue.

Tous les travaux publiés ne cessaient pas de mettre en valeur l’action de la pénicilline sur les microbes énumérés plus haut. Il semblait peu probable que cette action pût s'étendre à des micro-organismes tels que le spirochète, aussi éloigné des espèces pénicillino-sensibles.

Or, en 1943, MaAHoNEY, aux Etats-Unis, LOURIE et COLLIER en Angleterre, montrèrent l'efficacité de ce produit sur le spirochæta reccurentis et spirillum minus chez la souris. Puis une expérimentation fut faite sur le lapin et MAHONEY fit au John Hopkins Hospital de Baltimore, les premiers essais de traitement de la syphilis chez l’homme. Au mois de septembre 1944, il donna les résultats obtenus sur un groupe de quatre malades porteurs de lésions de syphilis primaire avec présence de tréponèmes à l'ultramicroscope, avant le traitement. Il traita, avec l'aide d'ARNOLD et HARRIS ces malades par 1.200.000 unités, à raison de 25.000 unités toutes les quatre heures, soit au total quarante-huit injections intra-musculaires.

Trois cas montèrent une cicatrisation très rapide du - chancre. Ils étaient séro-négatifs moins de trois mois après le traitement et le restèrent de décembre 1943 à septembre 1944, date de cette publication.

Pour le quatrième cas, la lésion guérit très vite et les réactions sérologiques étaient négatives au 71° jour. Elles le restèrent jusqu'au 296€ jour et redevinrent alors fortement positives. Ce malade présentait à ce moment-là une ulcération indurée de la lèvre inférieure avec réaction ganglionnaire du territoire lymphatique correspondant à cette

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lésion seulement. L'ultra-microscope révéla la présence de tréponèmes et MAHONEY fut d'avis qu'il s'agissait d'une réinfection.

Depuis 1944, les travaux sur le traitement de la syphilis par la pénicilline ne cessèrent pas de se multiplier ; nous en parlerons plus loin et arrêterons ici ce bref exposé d'une histoire dont nous avons voulu donner les grandes lignes et dans laquelle nous avons voulu mettre en évidence l’évolution d'un médicament vers une thérapeutique à laquelle il ne semblait pas originairement destiné.