CH

CUHIH(OH)OCE® + Az — CH?

Hydrate de méthylcooténium OH — 2CH°OH + AziCH} + CH°0/0CH')

On à pu obtenir de ce dernier corps un diacétate de phénantrène. La morphine fournissant par fusion avec la KOH de l’acide prolocatéchique, on peut fixer la position des deux oxhydriles et en déduire qu'ils sont placés côte à côte dans un noyau phénantrenique

StraulT et Vigmann, en distillant la morphine avec la potasse alcoolique, oblinrent comme unique produit volatil la méthylétylamine [CH'*Az — CH. L'Az de la morphine est donc uni aux groupements C'H° et CH3. Cette hypothèse a été vérifiée par la distillation de la codéine qui a donné de la diméthyléthylamine [CH°}Az — CH. C'est tout ce que l’on sait sur la constitution partielle de la morphine.

Comme on le voit, si certains points de la constitution de la morphine sont neltement établis, beaucoup d'autres sont encore très obscurs, aussi ne retiendrons-nous de cette revue rapide que la position voisine des deux oxhydriles et leur foncüon différente, l’un alcool, l’autre phénol.

La codéine est léther méthylique de la morphine. L’'OH phénolique de la morphine estremplacé par le groupe méthyl. La codéine ne donne plus, en effet, la réaction des phénols par les persels de fer.

La morphine et la codéine ont le même noyau fondamental, la codéine, traitée par HCI, donne par remplacement de POH alcoolique, l'éther chloré ou chlorocodide ; celui-ei jouit de la propriété générale des éthers alcools et régénère son noyau lorsqu'on le chauffe avec H°0. Mais de plus, chauffée à 150° avec HCI, celte chlorocodide se décompose en CHCF et apomorphine. La même réaction se produit lorsqu'on traite la morphine par HCI, les deux corps morphine et codéine [formules ci-dessous) ont done le même noyau fondamental et paraissent donc être deux dérivés du méthane {Vis}. Celte réaction semble établir un lien entre les divers alcaloides de l’opium, la papavérine, la narcotine et la narcéine sont aussi des dérivés phénylsoqu.noléiques du méthane {Vis). Les alcaloides de lonium pourraient bien n'être que les éthers méthylés et méthoxylés, à des degrés divers, d’un noyau organique encore inconnu :

4° CH2A7z05 + HCI — CH ClAzZO*IP0.

Codéine Chlorocodide 2 C!7H2CIAzO? — CH°CI + C7H!7A20$.

Chlorocodide Apomorphine 3 CUHAZO® — H20 + CH'AZO?.

Morphine Apomorphine

L'éther diacétylique de la morphine, Heroine de Bayer, est une poudre blanche, sans odenr, pouvant donner des sels avec les alealis, f. 169, à peine soluble dans l’'H°0, mais elle le

Le ie.

devient facilement par add. des acides, peu sol. dans l'alcool à froid, mais très sol. à chaud, très sol. dans CHCP’, difffcilement sol. dans l’éther, insol. dans les huiles grasses. On peut la précipiter de ses solutions acides par les oxydes, les carbonates alcalins, l’AzH?, et la redissoudre de nouveau, mais avec une grande quantité du dissolvant.

Si on étudie les sels d'Héroine, on remarque qu'il est très facile d'obtenir des sels acides. Les sels neutres sont hygrocospiques, et c’est pour cela qu’ils sont difficiles à cristalliser. On réussit mieux avec les sels acides, et parmi ces derniers, celui dont les propriétés sont le plus stable, est l’oxalate acide, à cristaux très durs, d’une conservation très facile.

, Les sels acides se décomposent en donnant naissance à une mol. d'acide acétique. Traités par l’eau à froid, pas de décomposition, mais Chauftés, 1l y à ruplure de la molécule avec dégagement d'acide acélique, caractères différentiels d'avec les acétaltes de morphine qui ne peuvent pas donner de sels et ne présentent pas le phénomène de la saponification.

Procédés de préparation. — Le premier est dù à Hesse. On peut chauffer de la morphine à 100°-140° avec de l’anhydride acétique, ou bien encore dissoudre à 85° la morphine dans un excès fd'anhyd. acétique, ajouter de l'eau et neutraliser par l’AzH®. On ajoute ensuite assez d’AzH pour précipiter l’alcaloide et on épuise par l’éther.

Le deuxième procédéest dû à Danckwort (1896). La diacétylmorphine peut être obtenue au moyen de l’anhyd. acétique ou du chlorure d’acétyle; ce dernier réactif est celui qui donne les meilleurs résullats au point de vue du rendement et de la pureté du produit. On chauffe la morphine avec un excès de chlorure d’acétyle dans un appareil à reflux. Au bout de quatre heures, on distille l'excès de réaclif, on reprend le produit par l'H0, on précipite par CO’Na° et on fait recristalliser dans l’acétate d’éthyle. Ainsi préparée, la diacétylmorphine donne

enr ee des cristaux anhydres f. 169 [Archiv. Pharm., & 28, p. 572-906).

La formule de la morphine

OH - OH ne CH — OH — Az devient CU — O.0C.CH5 —— 42 Leone — O.0C.CH° / Diacétylmorphine 2 OH CH — OH — Az + 2(C*H:0° ROIS

Morphine / OH — COHI — OOC.CEE — Az + 2120 \ OOC.CE Diacétylmorphine

Réactions. — La diacétylmorphine se dissout dans SO‘? concentré sans coloration. Azo’H concentré donne une sol. jaune qui passe peu à peu ou vert clair. La solution sulfurique chauffée à 100° pendant demi-heure prend par add. d’Azo’H une coloralion rouge sang.

Avec FeClipas de coloration. L’acide iodique n’est pas réduit. Le R d’Erdmann dissout la diacétylmorphine avec une col. jaune faible. La sol. sulfurique d'acide vanadique avec une col. rougeâtre. Le R de Frôhde avec une col. rouge cerise qui passe au rouge sale puis au jaune. Avec un cristal de chloral ou de bromal hyd. + 1 goutte d'SO‘H?, elle prend une coloration vert jaune vif; avec Î goulte de paraldéhyde + % gouttes d'SO:HP, une coloration orange, el enfin une coloration rouge à froid et verte si on chauffe avec (5 gouttes furfurol + 1 goutte FeClf + & gouttes SOIF).

Les réactifs de sensibilité sont l’iod. de K. 1odé qui donne encore un trouble apparentdans une sol. à 1/100.000. L'iodure d'Hg et de K, qui est sensible au 1/20.000, le phosphomolybdate de Na, sensible au 1/10.000. La diacétylmorphine, bouillie avec de l’eau perd un acétyl et devient monacétyl {syn-

thétisée par Wrght et Beckelten partant de l’anhydr. acétique et de la morphine}. Les réactions différentielles avec la diacétyl-

sont :

Avec diacétyl Avec monacélyl Avec Az03H. ... Rien Color. rouge sang, puis jaune.

— acideiodique. N’estpasréduil Est réduit.

Sol. sulfurique d'acide ionadique. . Pas de réaction Col. rouge, bleu vert.

Etude physiologique de la morphine

[n’est pas d’alcaloïde qui n'ait donné lieu à autant de travaux que celui-là. C’est surtout à lui que Popium doit son aclion. La morphine possède des propriétés nombreuses, elle est à la fois hypnolique el convulsivante, c'est un hypercrinique puissant, un anlithermique notoire et enfin un modificateur de la sensibilité qu’elle aboït en très peu de temps. Elle a aussi une influence très dépressive sur l'intelligence, qu'elle finit même par annihiler complètement lorsqu'on abuse de ses effets, mais nous ne prélendons pas faire ici l'étude complète de ce corps, cette étude dermanderait plusieurs volumes, tant cet alcaloïde connu depuis longtemps cependant a été remanié et tend à l'être davantage, au fur et à mesure que la chimie isolant son noyau en retire des corps nouveaux de propriétés différentes. Nous n'analyserons ici que son action hypnotique et ses effets sur les organes respiraloires.

Comme hypnotique, la morphine vient après la narcéine, cette dernière à une action plus douce et de plus elle est d’une efficacité certaine, elle procure un sommeil calme, sans rêves, elle es sans action sur le cerveau, à tel point que Laborde à qui on doit la majeure partie des {travaux sur la narcéine à pu adresser des questions à des adultes endormis par cet alca-

loide et voir ceux-ci répondre avec une grande netteté, sans que pour cela leur sommeil en fut troublé, La morphine possède une action plus brutale, elle est hypnotique à la dose de: 0,008 par kg. d'animal, mais le sommeil est lourd, profond, accompagné de rêves el de cauchemars, l'intelligence est tout entière sous l’influence du médicament, cet effet est dù d'abord à ce que la morphine a une action des plus énergiques sur les centres nerveux el ensuile à ce que son aclion hypnolique, loin d’être l'unique vertu de l’alcaloide, ainsi que la narcéine nous en offre l'exemple n’est peut être qu'une exagération de ses propriétés convulsivantes, pareille en cela à l’action du coup de massue qu'on assène sur la (ète d'un animal et qui plonge ce dernier dans un état qui n’est qu'une étape entre le sommeil et le coma:

L'influence manifeste de la morphine sur les cellules nerveuses de l’encéphale est mise en évidence par l'expérience suivante, dûe à Binz, el citée dans tous les ouvrages qui on! traités de la morphinomanie, Binz place deux morceaux de substance grise rapidement enlevée à un mammifère normal ; l'un dans un flacon rempli d’une solution de chlorure de Na, l’autre dans une solution de sulfate de morphine à 2 o/o. La première préparalion examinée au microscope, ne présente aucune altération, les cellules de la seconde aussi bien que la substance interposée sont troubles et granuleuses. La morphine agit-elle ainsi sur les cellules nerveuses de l'animal vivant, en d’autres termes, la réaction de la morphine agissant in vitro sur la substance cérébrale se produit-elle aussi lorsque cet alcaloïde est amenée par le sang sur ces dernières ? l’histologie ne nous apprend rien sur ce point et les expériences que l’on pourrait lenter seraient peut-être difficiles à réaliser, mais l'analyse des expériences failes sur une très nombreuse série d'animaux, par Guinard, nous permet d'affirmer

que la morphine se localise d'abord sur la substance cérébrale.

Guinard a prouvé par ses expériences que tous les animaux ne se comportaient pas de la même façon vis-à-vis de la morphine, on avait cru avant les fails qu'il a exposés dans sa thèse de doctorat, en 1898, que tous les animaux étaient endormis par ce médicament, la morphine endort les uns, el excile les autres, de là deux grands groupes : 1° Les animaux que la morphine endort, qui sont par ordre de sensibilité. Le chien, le lapin, le cobaye, le rat blane, la souris, Île moineau, le pigeon ; 2° les animaux que la morphine n'endort pas, qu'elle excite, qui sont: le cheval, le bœuf, le chat, le mouton, le pore et la chèvre.

La morphine agit constamment sur le cerveau des premiers, elle ne parait pas agir sur les fonctions cérébrales des seconds else localise surtout sur leur axe médullaire augmentant chez eux l’exagéraliou des réflexes.

Les effets produits chez les animaux narcotisables sont d'abord une phase d’excitation d’une durée généralement courte, dont la longueur varie suivant la dose injectée et la sensibilité de l'animal, cette période est suivie de la narcose Gil ne faut pas donner le nom de sommeil à cette stupeur particulière qui est l'effet de la morphine), puis après un temps plus ou moins long le réveil arrive, loujours pénible etdouloureux. Si on prend un animal très sensible à la morphine, la période d’excilalion est si courte qu'avec des doses fortes elle n'existe plus. On ne peut la constater chez eux qu’au moyen des tracés du pouls et de la respiration. Mais si on prend un animal bien moins sensible, le pigeon par exemple, ces phénomènes se succèdent avec une grande lenteur et l'analyse en devient plus facile, La morphine produit toujours un ralentissement du cœur et des mouvements respiratoires, mais au début ces deux facteurs sont toujours excités, les battements du cœur et les

De

Es ee

mouvements respiratoires sont plus courts et plus nombreux, or Guinard à démontré que les mouvements respiraloires élaient régis par une incitation cérébrale, si on examine l'effet produit chez les pigeons morphinisés normaux, ces phénomènes d’'excilalion se reproduisent loujours avec uue égale netteté, vient-on à morphiniser à dose égale un pigeon acéré-

. bré du même poids, l'excitation cardiaque et respiratoire du

début manque toujours, le ralentissement se fait d'emblée. On dirait, dit Guinard «que la’ présence du cerveau est plutôt une entrave au ralentissement que produit la morphine chez l’animal acérébré.» Mais n'est-ce pas aussi une preuve de la localisation rapide de cet alcaloïde dans la substance cérébrale.

La morphine est convulsivante. Ce fait a été prouvé surabondamment par les expériences de Laborde et Barnay, mais il n’y a qu'Amblard et Grasset qui aient üiré des conclusions de leurs travaux. Si on considère que l'animal mis en expérience est le chien qui cest comme nous l'avons dit l’animal le plus sensible, (d’après Guinard, à l’action narcotique du médicament, chez qui par conséquert les effets convulsivants sont masqués par l’action hypnotique, on pourra déjà prévoir que l’action convulsivante de la morphine est plus forte que ce qu'on le croit vulgairement. Voici d’ailleurs les conclusions de ce travail (1882).

«1° La morphine à une action convulsivanté manifestechez le chien,méme à forte dose de 0 ,01à 0,10 ctg.; 2° Elle n’est donc pas diamétralement opposée à la thébaine ; 3° Les effets excitomoteurs constatés par l'action de l’opium ne doivent pas être exclusivement attribués aux alcaloiïdes dits convulsivants, mais aussi dans une certaine proportion aux alcaloides dits soporifiques.» Ces faits ont d’ailleurs été remarqués sur l’homme, chez les aliénés, qui comme on le sait supportent des doses énormes d'opium et de morphine à tel point que chez des hommes nous avons vu des doses journalières de morphine

Es te de 0,02 et 0,03 ètre administrées pendant des semaines, sans produire autre chose qu'un peu d’abattement el pas d’accoutumance puisque la suppression brusque de ces potions n'avait aucun retentissement fâcheux sur ja santé du malade}, on peut constater les effets convulsivants. Nous avons souvent vu chez le docteur Boubila, à Marseille, des phénomènes d’excitation produits par des injections de morphine de 0,005 ; l’aliéné est comparable aux animaux peu sensibles dont nous parbons tout à l'heure, chez qui les phénomènes successifs de l'action du médicament ne se produisent que très lentement, à 0,01 cenligram., la morphine n’a pas loujours produit le sommeil chez eux, comme elle le fait chez les malades qui n'ontaueune lésion des centres nerveux. I semblerait qu'il se produise là quelque chose d’analogue aux résullats fournis par lopium dans les expériences de Laborde {1873}. Après avoir expérimenté les diverses préparations de l'opium, poudre, teinture, extrait, laudanum, à doses progressives, chez le chien quinous le savons, est un des moins sensibles aux actions convulsivantes, Laborde à loujours vu se produire des phénoménes d’excation accompagnant l'effet hypnotique à des doses très faibles. ais en donnant des quantités des diverses préparalions opiacées sensiblement égales à celles qu'on emploie journellement dans là thérapeutique, des accideats de nature convulsive Se sont tousours produits. € Il en résulle qu’au lieu de » provoquer le sommeil ou Phypnotisme, on voit se produire » des effels complexes qui sous le nom de narcotisme consti- » Uluent un réel état d'intoxication, à des degrés divers et » non prévus d'intensité el de gravité, cet état est connu et » peu redouté des médecins, à tort peut-être, mais ce quel'on » COnnail moins el qui est une chose non moins réelle et plus » fréquente qu'ou ne saurait limaginer, c'est la manifestation, » comme résullante de ces effets, de l’action convulsivante dont » nous parlons plus hautdans toute sonintensitéet sa léthalité.»

Nous avons lu et étudié le plus minutieusement que nous avons pu le faire, les expériences qui ont été faites sur les animaux avec la morphine. CL. Bernard avait déjà remarqué les effets convulsivants dont nous parlions plus haut, quand il disait : « La morphine endort la douleur et exalte l'irritabilité » sensitive. N'y aurait-il pas là deux effets distincts, dérivant » de deux causes différentes et faudrait-il admettre qu'il y a » dans la morphine deux substances capables de produire, » l’une l’action soporifique, l’autre l'action excitative [1864).» Avec lui, car on n’a pas encore déterminé dans les études très nombreuses qui ont été faites sur ce sujet, à quelle dose exaclela morphine étaitsoporifiqueou excitante,nous concluons que l'étude soporifique de la morphine est {out entière à faire, car dans les très nombreuses expériences que nous avons lues,il n’y en à pas une ou la dose médicamenteuse donnée au début n’ail été massive, 1l se pourrait done que la morphine ne produisit chez l'homme l’état soporifique que par une exagéralion de ses propriétés convulsivantes et l'effet produit, la narcose morphinique pourrait bien n'être qu'un début d'intoxication.

La conclusion qui s'impose déjà de cette étude est qu'on ne doit pas donner de morphine chez les nerveux, chez ceux surtout dont la sensibilité réflexe est déjà très augmentée, on s’exposeen voulantcalmerces malades à donner un coup de fouet à leur affection. {l ne manque pas d’ailleurs dans la thérapeutique, d'hypnotiques sûrs, et parmi ceux-ci la narcéine, le chloral, les bromures, le trional dont l’action est sans danger et avec lesquels le médecin n’a pas à craindre l’accoutumance et le spectre qui doit loujours être présent à ses yeux du morphinisme.

Son action sur la respiration. — Nous l'avons déjà dit plus haut, la morphine ralentit le nomore des mouvements respiratoires, le fait est connu depuis bien longtemps. CE Bernard

LOU TEE

l'avait remarqué en 186%, mais des expériences pour mettre cette action en évidence, ne furent entreprises qu'en 1873, et c’est dans la thèse de Barnay, élève de Laborde, que nous trouvons le premier tracé des mouvements respiratoires d'un animal morphinisé. Vibert, en 1876, met cette propriété en application dans la chirurgie. Il injecte chaque fois qu'il fait une thoracentèse 0,01 ou 0,02 cenligram. de morphine et se félicite des résultats obtenus. Le malade respire moins souvent, ce qui rend l'opération plus facile et de plus il ne souffre pas.

De 1876 à 1882 rien de spécial n’a été fait pour étudier plus complètement l’action pulmonaire de la morphine. On dirait qu’en ne lui reconnait plus que deux propriétés, d'être hypnolique el analgésique, aussi en donne-t-on un peu à tort et à travers, nous voyons comme conséquence de celte profusion d'études, le morphinisme apparaître et les travaux attirer l'attention sur lui. Ce n’est qu'en 1882 que nous trouvons une expérience précise de Gréhant sur le résultat que le ralentissemeut de la fréquence respiratoire produit sur la ventilation pulmonaire. Gréhant dont nous donnerons plus bas en détail l'expérience, conclut à la diminution de la ventilation pulmonaire par la morphine, ce fait avait déjà été signalé par Lixweinstein qui avait remarqué que le volume d’air introduit dans le poumon à chaque aspiration était inférieur de 5 ce. au volume normal.

Filehne avait noté surtout ce fait important que les pauses respiratoires dans le sommeil morphinique étaient plus longues qu'à l'état normal, et de plus qu’à des pauses périodiques plus longues correspondaient une série de respirations saccadées représentant le {ype respiratoire connu sous le nom de type de Cheynes-Siokes. Pachon confirme l'observation de Filehne et de plus il fait remarquer que ces effets peuvent être obtenus, mais non {oujours avec de faibles doses d’alcaloide.

En

AE

Guinard confirme ces expériences et de plus détermine la dose pour oblteuir d’une façon constante ces effets chez les animaux {à la dose de 0,04 à 0,02 centigram. par kil.) il signale la lenteur de la fréquence respiratoire, l’exagération de la pause et enfin la lenteur de la phase d'inspiration, de plus il fait des expériences très précises sur la ventilation pulmonaire et sur l’hématose des animaux morphinisés.

Tous ces travaux nous rendent notre tâche facile, et nous permettent de donner des faits précis à l’appui de notre étude.

La morphine ralentit la fréquence respiratoire dansles proportions suivantes {relevé de Guinard sur quatre chiens morphinisés aux doses ci-dessus.

[ 18 12 soit une diminution des 2/3.

2 Avant injection 19 après 16 {nous notons que les doses 5) — 80 10 employées par Guinard sont k 29 35 des doses hypnotiques.)

Un ralentissement pareil ne pouvait être sans action sur la ventilation pulmonaire. « Si l’on admet, dit Gréhant, que la » quantité de CO? qui se forme dans l'organisme en un cer- » lain temps est égale à celle qui est extraite par les poumons » dans le même temps, l’activité de la production de CO2 dans » les tissus, pendant le sommeil provoqué par la dose de » morphine employée, serait donc presque trois fois moindre » que chez l’animal à l'état de veille, notre conclusion ne peut » être exacte qu'à une condition, c’est que CO2 ne s’accumule » pas dans le sang ou dans les tissus pendant le sommeil » morphinique. Chez un chien du poids de 15 kil. 600, » 50 cent. d'air ont enlevés du poumon en 735, 2 gr. 64 de » CO. Aprèsune injection de chlorhydrate de morphineà la dose de 0.02 etg par kil., on a pu, l’animal étant bien endormi, retirer 50 litres d’airreprésentant seulement 2 gr.245 de CO2. Mais l'opération beaucoup plus longue celte fois, dure 1815. «La

=> JO » quantité de CO? est donc diminuée, puisqu'il aurait fallu reti- » rer pour le même {e nys 6.386, c'est-à-dire presque le triple » de la quantité trouvée.» La morphine diminue donc la ventilation pulmonaire de {f3 et celte quantité, n’est pas proporlionnelle, à la diminution de la fréquence respiratoire dans le même temps, où avec plus de netteté, la quantité d’air respirée par un animal normal, dont le nombre de respirations à la minule serait égal à celui de ce même animal soumis à l'influence de la morphine est, chez l'animal normal, supérieur au volume d'air respiré, pendant le même lemps, par l'animal morphinisé. Tous ces faits découlent aussi de l'examen du tableau suivant que nous empruntons à Guinard. Quantité de gaz contenu dans 1000 e. ce. d'air (chez les chiens).

Avant morphinisation Pendant le sommeil morph.

Teneur en 02 Teneur en (:0 2 Teneur en O2 Teneur en CO 2 Ne 12.54 4.08 17.48 3.08 NREE 16.92 3.84 18.52 2.51 Nous HAT 3.16 18.97 2.93 N0 4 14.58 9.01 16.24 4.17

On voit par l'examen de ces chiffres que la quantité de CO? produite pendant le sommeil morphinique, quantité qui comme on lesait est «fonction» de l'activité pulmonaire est plus faible qu’à l'état normal, mais en revanche l'O augmente, il faut en conclure que l'animal emprunte moins d'oxygène et exhale moins de CO2. Mais si on examine les chiffres qui représentent les différences entrele CO2 absorbé avant el pendant le sommeil, et ceux qui représentent la différence entre la consommation d'O à l'état normal et pendant le sommeil on voit qu'ils ne sont pas proportionnels, tes chiffres d'O sont bien plus faibles que les chiffres de C02 correspondants, il

nm

faut donc en conclure que l'animal ventile ses poumons plus

DT faiblement ou qu'il respire moins bien quand il est endormi que lorsqu'il veille.

Ces résuilals sont confirmés par les analyses des gaz du sang des animaux morphinisés, dans ces analyses, Guinard a trouvé «qu'il y à toujours augmentation du Co* et le plus » souvent, mais non toujours, diminulion de l'O contenu dans » le sang. »

La conclusion à ürer de tousces faits est que la morphine gène l'hémalose, el que la diminution des mouvements respiraloires n'est pas compensée par l’augmentalion de Co? produit, car la proportion d'O contenu dans l'air et dans le sang des animaux morphinisés est bien au-dessous de ce qu'elle devrait être si l’animal normal avait respiré le même nombre de fois pendant le même temps.

Codéine. — Etude physiologique. — On ne trouve rien ou à peu près rien sur la physiologie de la codéine. Ce médicament fut admis comme lant: d’autres, sur quelques rapports plus ou moins autorisés et considérée tout d’abord, comme une véritable panacée « inoffensive et efficace ». Magendie la considère comme hypnotique, supérieur à la morphine comme trois est à un, c'était pour lui le sédatif par excellence | Barbier l'introduisit en thérapeutique en 1854 à la suite d’un: mémoire, présenté à l’Académie de Médecine d'Amiens, il la trouvait lui aussi sédative ! ne troublant pas les fonctions digestives. Mais son emploi fit heureusement naître une foule de contraditions et on alla jusqu'à lui dénier tout action thérapeutique. Robiquet, en 1856, fut obligé d'étudier de nouveau l’alcaloide découvert par son père et voici quelles sont ses conclusions qui offrent au moins quelques parcelles de vérité. «De 0,15 à 0,20 par jour, à forte dose, la codéme produit une sorte d'ivresse, avec de la stupeur el une pesanteur cérébrale des plus accentucées ; elle produit aussi des vomissements une