B. — IA PRÉPARATION DE SANGSUE

Nos résultats dans ce domaine n'ayant fait que confirmer et étendre les résultats antérieurs de DASTUGUE et ses élèves, nous nous contenterons de «repenser » l’opinion de cet auteur-en cherchant dans quelle mesure les travaux récents ont pu venir les modifier.

Laissant de côté la question de savoir comment une substance favorisante sans ésérine’ peut devenir indifférente après ésérine et

antagoniste avant ésérine, phénomène intéressant que nous avons

corroboré expérimentalement au chapitre IIT, mais ‘qui alourdirait trop notre note et pour lequel nous renvoyons aux travaux de Das- TUGUE, nous nous limiterons à la question du mécanisme de sensibilisation de la museulature dorsale et énervée de sangsue vis-à-vis de l’acétylcholine par les alcaloïdes ou autres substances chimiquement bien définies.

DasTuGuE et GANDHOUR (1941), partent du fait connu avant eux qu’il n’y a qu’un parallélisme très imparfait entre le pouvoir favorisant d’une drogue et son activité antiestérasique (voir notamment les mesures, effectuées par GAUTRELET et SCHEINER en 1939). Ils ont donc pensé, à un moment où il n’était pas question de la pluralité de la cholinestérase, à rechercher si ce parallèlisme n’apparaîtrait pas en effectuant l'estimation du pouvoir antiestérasique non plus

en présence de sérum de cheval, comme il était classique de la faire à cette époque, mais en présence d'extrait diastasique de muscle

de sangsue.

Sans entrer dans le détail de leurs expériences, s'étendant à quatorze substances, dont trois étudiées également par nous (ésérine, eucodal,

aneurine) et pour lesquelles les résultats ont été cités aux chapitres correspondants, nous dirons que ces auteurs arrivent Arecette conclusion :

«En présence de deux classifications, Pune basée sur le pouvoir favorisant, l’autre sur le pouvoir anticholinestérasique déterminé vis-à-vis d’un extrait de sangsue, nous notons un certain parallélisme entre les deux pouvoirs ; mais la concordance quoique plus étroite que dans le cas où le pouvoir anticholinestérasique est déterminé vis-à-vis du sérum de cheval est encore loin d’être totale. »

Ainsi apparaît une difficulté nouvelle puisque « Une même drogue peut présenter un pouvoir anticholinestérasique différent, suivant que ce dernier est mesuré dans le cas du sérum de cheval ou dans le cas d’un extrait tissulaire de sangsue.» (1941). De même, par exemple, KaHaNE (E.) et Lévy (J.), avaient signalé que l’ester acétique de la 8 méthylcholine hydrolysé par l’estérase du sérum de chien et par l’estérase du muscle de sangsue ne l’est pas par l’estérase du muscle de grenouille.

Or, à l’heure actuelle, nous possédons des données nouvelles permettant de torroborer ces résultats et même de les expliquer dans upe certaine mesure. En effet, d’après MENDEL, MUNDELL et RUDNEY (1943), — cités par Jeanne LÉVY (1947), — si les globules rouges de cheval (et jusqu’à un certain point de chien) ne renferment presque que ‘de l’acétylcholinestérase spécifique, le sérum ne renferme guère que de la pseudocholinestérase, — alors que d’après Mmes DENIS et LÉVY (J.) (1947), l'extrait de broyat de sangsue contient environ 50 p. 100 de pseudocholinestérase et 50 p. 100 de cholinestérase spécifique, tandis que l'extrait de broyat de muscle de grenouille ne contient presque exclusivement que de la cholinestérase spécifique.

Bien plus, Mme DEexis et Jeanne Lévy (1947), reprenant l'étude de quelques inhibiteurs de la cholinestérase, en tenänt compte cette fois de la dualité du système fermentaire, aboutissent encore à cette conclusion du non conformisme du pouvoir favorisant et du pouvoir antiestérasique. Nous pouvons done, semble-t-il, reprendre et poursuivre légitimement le développement de DAsTUGuUE et GANDHOUR (1941). On peut alors donner avec ces auteurs, de l’action favorisante, les raisons suivantes :

«19 La substance favorisante empêche par son pouvoir anticholinestérasique la destruction de J'acétylcholine et permet ainsi à celle-ci d'atteindre à une certaine concentration les cellules sensibles.

29 La substance favorisante, par une autre propriété, modifierait la réceptivité à l’acétylcholine ou déclencherait un tout autre mécanisme au niveau des cellules musculaires.» «On peut interpréter de la sorte, — disent encore DASTUGUE et GANDHOUR. — les modalités d'action de deux substances comme l’ésérine et le bleu de méthylène, L’ésérine a un pouvoir antiestérasique trois fois plus grand

que celui du, bleu de méthylène (sérum de cheval). L'intensité de

son pouvoir favorisant est 200 fois plus grande que celle de ce dernier. L'ésérine ne peut donc pas devenir 200 fois plus favorisante que le bleu de méthylène par le seul fait de protéger une quantité d’acétylcholine trois fois plus grande. Lés deux substances ont protégé une quantité suffisante d’acétylcholine pour qu'elle atteigne les cellules réceptrices et, à ce niveau, elles agiraient grâce, soit à deux propriétés différentes, soit à une propriété commune, mais qu’elles ne possèderaient pas au même degré. (La différence serait alors, ici, comparable à la différence de leur influence sur la réponse du muscle)...»

«On pourrait répéter un raisonnement analogue dans le cas de l’ésérine et de la prostigmine.…. » |

«L'exemple de la morphine et du fluorure de sodium trouvent avec cette hypothèse une explication facile. Ces deux substances possèdent presque la même activité anticholinestérasique, mais tandis que la première favorise l’action de l’acétylchohne sur un muscle de sangsue non ésériné, à la concentration de 1 p. 500.000, la seconde reste sans auéune action à une concentration 100 fois supérieure. |

Le pouvoir anticholinestérasique interviendrait donc uniquement pour empécher l'acétylcholine d’être détruite et ne jouerait, dans un certain sens aucun rôle dans le mécanisme de l’action favorisante proprement dite.» (DASTUGUE et GANDHOUR, 1941).

Conception dont se rapproche à l’heure actuelle celle de SCHEINER (1945), parlant de sensibilisation directe pour les substances qui sans posséden.d’action antiestérasique appréciable, sensibilisent cependant le muscle strié de grenouille à l’acétylcholine, par opposition à la sensibilisation indirecte par les substances à fort pouvoir antiestérasique (type ésérine): | :

Là où les deux conceptions semblent diverger, c’est lorsque SCHEINER ajoute : «Au point de vue pharmacodynamique, ce qui distingue les sensibilisateurs «directs », de l’ésérine sensibilisateur «indirect », c’est leur action sur le muscle dorsal de la sangsue. Au lieu de renforcer l’action de l’acétylcholine sur la musculature invertébrée, les corps que nous avons étudiés empêchent ou diminuent la contraction acétylcholinique. Cette action paralysante s'exerce même en présence d’ésérine. Dans leur action sur le muscle de la sangsue, les gensibilisateurs « directs » et l'ésérine sont des anta-

gonistes. »

‘ Notre maître, le Professeur DASTUGUE questiontré à ce sujet nous a fait sensiblement la réponse suivante :

«Baser une classification des sensibilisateurs directs à l’acétylcholine sur le fait que ces sensibilisateurs sont antagonistes de l’effet ‘sensibilisant de l’ésérine sur une préparation de sangsue, n'est-ce pas méconnaître ce fait général, signalé dans deux cas particuliers

MAN par QUASTEL et TENNENBAUM (1937), et KAHANE et Jeanne Lévy (1939), puis étendu par:DASTUGUE et ses élèves (1940-1948) à un grand nombre de substances et suivant lequel les substances favorisantes & 5 Ü N Ê = \ PR PES) sans ésérine ont tendance à perdre toute influence après ésérine et

même à devenir antagonistes avant ésérine.

Or, parmi ces substances favorisantes, mais antagonistes ellesmêmes vis-à-vis de l’action favorisante de l’ésérine, n’y a-t-il pas des sensibilisateurs manifestement «indirects», c’est-à-dire développant une forte action antiestérasique comme la morphine, la novocaïne ? etc... \

De même, n’y a-t-il pas lieu de souligner que, la seule substance ayant manifesté uhe action favorisante avant ésérine, ait été la pilocarpine (DASTUGUE et GANDHOUR), c’est-à-dire un des alcaloïdes. sans pouvoir antiestérasique appréciable ? Dans ces conditions, ne serait-il pas plus logique de concevoir que les deux modes de sensibilisation indirecte (antiestérasique) et directe (non antiestérasique), interviennent peu ou prou pour la même substance, l’un des modes l’empêchant plus ou moins sur l’autre, suivant la substance considérée ?

Quant à ce mécanisme de sensibilisation non antiestérasique, 1l consisterait peut-être dans une modification de la perméabilité cellulaire comme certains travaux de NACHMANSOHN (1945 et 1946), cités par Jeanne Lévy (1947) semblent l'indiquer. Enfin, pour ce qui est des publications récentes sur le fluorophosphate de diisopropyle (D.F.P.), sans doute convient-il d’attendre quelque temps encore pour se faire une opinion bien arrêtée. »