C. — LE CŒUR ISOLÉ D'HELIX POMATIA

Les travaux de JULLIENX, VINCENT et leurs collaborateurs étagés de 1938 à 1941, permettent de bien préciser la question du point de vue biochimique.

Par la méthode des broyats ésérinés testés sur une musculature de sangsue, ces auteurs ont pu voir qu'un cœur d’Hélix pomatia renfermait par gramme, 2,5 à 5 y d’acétylcholine exprimés en chlorure. Cette tenéur correspond donc à une richesse assez grande par rapport aux cœurs de Gastéropodes opisthobranches comme l’Aplysie qui n’en fenrerment que 0,1 à 0,2 y au gramme. Mais cette richesse relative est plus considérable chez Hélix némoralis (7 x) et plus encore chez les Gastéropodes prosobranches (25 à 30 y au gramme pour Murex trunculus).

L'activité cholinestérasique du cœur a été appréciée sur des extraits myocardiques au dixième, dilués jusqu’au point où l’hydrolyse d’une solution d’acétylcholine à 1 X 107 (avec laquelle est faite la dilution) est complète, — température de 370, — On obtient ainsi une açtivité cholinestérasique ‘de 10 à 20.000 pour les cœurs d’Hélix pomatia, de 2 à 4.000 chez Hélix normalis, de 20 à 50.000 chez Murex trunculus ” |

Ainsi #les broyats de cœur des mollusques renfermeraient des esters de la choline, une cholinestérase, et — suivant d’aufres recherches des mêmes auteurs, — des substances analogues à l’adrénaline (antagonistes des esters choliniques), et des substances apparentées à l’histamime et à la tyramine (et qui leur sont adjuvantes). Bien entendu, il faut admettre que des «modalités structurales » empéchent au sein du myocarde le contact permanent et intime des esters de la choline avec leur ferment hydrolysant.

Mais plus intéressante encore que la composition des broyats myocardiques est la question de savoir quelles substances un cœur « pulsant » laisse diffuser dans la solution de Ringer qui le baigne.

Toujours avec JULLIEN et VINCENT, on voit que le cœur «pulsant» d’'Hélix pomatia libère de l’acétylcholine dans le Ringer (ésériné) dans lequel il est immergé. Il est intéressant de noter que la quantité d’acétylcholine qui a diffusé au bout de 48 heures peut être supérieure (9 y contre 5 y) à celle qui peut être normalement testée dans un cœur neuf. Il existe done dans le myocarde, à côté de l’acétylcholine, des complexes acétylcholiniques capables de libérer l’acétylcholine au fur et à mesure des besoins. On voit également que la diffusion d’acétylcholine dans le Ringer correspond ici, non pas à un arrêt ou à un hypofonctionnement de l’organe, mais au contraire à une phase de pleine activité (JULLIEN et VINCENT). Mais faut-il vraiment nous étonner de ce phénomène et ne s’agirait-il pas tout simplement de l’acétylcholine normale produite fractionnairement pour la détermination de chaque diastole et qui s’est accumulée en présence d’ésérine bloquant la cholinestérase, mais qui, dans des conditions physiologiques, aurait été détruite au fur et à” mesure par cette dernière.

La cholinestérase d’ailleurs, diffuse également dans le Ringer, comme on peut s’en apercevoir en faisant travailler le cœur dans une solution non ésérinée. Cependant, cette diffusion serait peu intense (pour JULLIEN et VINCENT).

Mais nous ne faisons que reculer le problème. Comment se fait-il, en effet, que JULLIEN et VINCENT n'aient pas noté un arrêt du cœur ésériné à 1 p. 200.000 et libérant une acétylcholine qui s’accumule, n'étant plus détruite par la cholinestérase bloquée ?

C’est également le même problème qui se pose, — et nous arrivons au point essentiel de notre discussion, — quand on ajoute artificiellement dans le Ringer de l’acétylcholine, acétylcholine seule ou acétylcholine, comme nous l'avons fait tout au long de ce travail, une minute après ésérine ou tout autre drogue.

Comment peut-il y avoir persistance dans le premier cas et reprise dans le second de l’activité du cœur malgré la permanence du contact avec une acétylcholine non hydrolysée par suite de Pinhibition de la cholinestérase ?

Faut-il avec JULLIEN, VINCENT et leurs. collaborateurs! (1938). parler d’une adaptation ou d’une accoutumance au poison, ou doit-on rapprocher ces phénomènes de ceux qui ont permis à STRAUB de classer un certain nombre d’agents pharmacodynamiques sous le nom de poisons potentiels, c’est-à-dire de substances dont l'intensité d'action dépend de la modification du degré d’excitation ?

Quoi qu’il en soit, lorsqu'on ajoute une certaine quantité d’acétylcholine à la solution de Ringer dans laquelle baigne un'cœur neuf, on obtient entre autres effets, un arrêt momentané de l’organe (Biner et PERLES, 1929 ; JULLIEN et MoRiN, 1931 ; GAUTRELET et HALPERN, 1935; CoRTEGGIANI et HALPERN, 1935; JULLIEN, 1936 ; JULLIEN, VINCENT ét collaborateurs, 1939 ; voir détails chapitre I). C’est l’effet chronotrope négatif que nous avons particulièrement étudié pour nous en servir de test : la moyenne d’une quarantaine d'expériences, nous ayant fourni une valeur de 17 secondes pour une concentration en acétylcholine de 0,5 X 104, l’acétylcholine ayant vraisemblablement été hydrolysée à ce moment par l’estérase diffusée ou restée à l’intérieur du myocarde. Nous pouvons donc admettre en première approximation une discussion analogue à celle que nous avons rapporté pour l'effet contracturant acétylcholinique vis-à-vis de la préparation énervée de sangsue et faire appel à deux pouvoirs chez les substances sensibilisantes : sensibilisation indirecte par action antiestérasique ; sensibilisation directe par une action différente de celle-ci.

Si nous réunissons par la pensée les résultats relatés dans nos sept chapitres expérimentaux, — mis à part le cas particulier antérieurement :commenté des ions, sels minéraux et eaux minérales. (chap. IT) — nous voyons que sur 35 substances organiques étudiées Savoir :

9 anesthésiques locaux.

9 alcaloïdes dérivés de la morphine,

1 alcaloïde très particulier (en la matière) l’ésérine. 5 vitamines hydrosolubles,

4 médicaments cardiaques.

1 antibiotique (pénicilline),

6 substances diverses,

il y en a 33 qui, toutes conditions comparables, ont favorisé l’action chronotrope négative de l’acétylcholine (et cela, d’ailleurs, de façon très variable, depuis l’ésérine qui double déjà cet effet chronotrope négatif à 1 p. 30.000.000, jusqu'à la stovaïne qui ne manifeste ce pouvoir qu’à 1 p. 2.500). Nous avons relevé seulement une substance

indifférente même à 1 p. 1.000 (la quinidine) et un produit antagoniste, la pénicilline.

Cette constatation n’est pas faite pour nous étonner, en ce sens que, s’il n’y à pas un parallélisme rigoureux entre pouvoir anticstérasique et pouvoir favorisant vis-à-vis de l’acétylcholine (nous y avons assez insisté); par contre, l'influence du pouvoir antiestérasique n’est pas niable. Or, les systèmes ANSE à ont ceci de particulier que parmi leurs effecteurs il n’y a presque que des substances inhibitrices. C’est sans doute avec les déshydrogénases, Les diastases les plus sensibles à l’action de multiples corps. Or, il est évident que dans des conditions bien choisies, une substance antiestérasique pourra toujours manifester une action acétylcholinique par le seul fait qu’elle aura protégé de l’hydrolyse une quantité appré: cable d’acétylcholine.

Pour les 33 substances que nous avons rangées comme favorisant l’acétykéholine, nous avons toujours trouvé, dans la littérature, chaque fois qu'il avait été calculé, un certain pouvoir antiestérasique: sans que l’on puisse d'ailleurs, nous l’avons dit, déterminer une proportionnalité absolue.

Qu'en va-t-il pour les substances qui n’inhibent pas la cholinestérase ou même favorisent son action ? COURTOIS (1947), dans une revue générale cite la pilocarpine et l’atoxyl. VINCENT et BEAUJARD (1943), donnent comme non inhibiteurs, la nicotine, la pilocarpine, la scopolamine, l’arécoline que nous n’avons pas étudiés.

Mlle Jeanne Lévy (1947), souligne que «les cholinestérases ne sont qu’exceptionnellement activables et toujours dans une faible mesure par certains ions métalliques bivalents, par divers narcotiques et quelques substances, dont l’action est d’ailleurs discutée (AMmox, 1943) »

Nous avons cité la pénicilline comme antiacétylcholinique sur le ventricule isolé d’Hélix pomatia. ce qui n’est pas en opposition, au contraire, avec le fait signalé par VaxcenT et BAZEX (1947) et que nous avons déjà rapporté, d’après lequel les préparations actuelles de pénicilline sont dénuées de tout pouvoir antiestérasique.

Par contre, la quinidine que nous avons estimée sans effet favorisant même à 1 p. 1.000, aurait, d’après VINCENT et BEAUJARD, une action antiestérasique assez prononcée.

Pour 13 alcaloïdes étudiés, de part et d’autre, simultanément par ces auteurs et par nous-mêmes, voici la double classification :

SEM RTERA

Activité anticholinestérasique (VINCEXT et BEAUJARD) :

CONCENTRATION Alcaloïdes | 10:4 105 | LUE 10-77 | Inhibition | Inhibition | Inhibition | Inhibition s | ue L HSÉNNE EN, > 96 p. 100,2 93 p. 100 90-93 p. 100 60-65 p. 100 Quinidine... | PAST 60-65 27-33 | 8-15 Papavérine.r.|, 6%72 |} 20-30 | 10-20 0 Sparteine 1120607772 55-60 | 17-28 5-20 Cocaïne. 2 16067 30-40 10-20 | -Thébaïne....| 55-65 20-30 10-20 | 0 Atropine. ...l 20-30 18-25 Le 0e) | Morphine....l 20-30 20-30 | 10-20 #.

Dionine. .... | 20-30 15 10:20"; “AETTO Apomorphine 20-30 10-2077 NEC TEO Eucodil ren 0 OS EURE <T 10 Codéiner A EUR A 10 NON ESRI Héroïne. : . al) le << ANT <el 0)

Et voici l’activité acétylcholinique telle que nous l’avons appréciée nous-mêmes dans les conditions précédemment indiquées sur le ventricule isolé d'Hélix pomatia :