SOUS L'INFLUENCE DE LA PANCREATECTOMIE

Nous avons constaté, au cours de nos recherches, que l’action hypoglycémiante d’une même dose d'insuline était beaucoup plus grande après pancréatectomie qu’à l’état normal.

1° Nous nous sommes demandé si cette hypersensibilité de l’organisme dépancréaté vis-à-vis de l’insuline ne provenait pas de la suppression de la sécrétion pancréatique externe. Plusieurs travaux semblent en effet avoir établi qu’il existe une sorte de contrôle de la sécrétion pancréatique interne par la sécrétion pancréatique externe, cette dernière ayant la propriété de neutraliser plus ou moins la première.

Mais les recherches poursuivies chez les chiens à canaux pancréatiques réséqués nous ont permis de conclure que ce n’est pas de ce côté qu’il faut chercher l’explication de l’accroissement de l’action hypoglycémiante de l'insuline. D'une part en effet, cette action n’est pas modifiée immédiatement après la ligature des canaux, alors qu’il existe une rétention intrapancréatique du suc des acini, et que l’on peut penser à une résorption par les humeurs des éléments de ce suc; d’autre part, plusieurs mois après l’opération, alors que la glande acineuse est complètement dégénérée et qu’il n'existe plus que des îlots de Langerhans dans le cordon fibreux que constitue alors le pancréas atrophié,

l'insuline présente le même effet sur la glycémie qu’à l’état normal.

Nous croyons d’ailleurs que, s’il existe vraiment un SYStème de régulation intra-pancréatique de l’incrétion insulaire par la sécrétion acineuse, celle-ci ne joue pas à l’état normal un rôle très important.

9v Nous nous sommes ensuite demandé si l’augmentation de l’action hypoglycémiante de l'insuline produite par la pancréatectomie ne pouvait pas être expliquée par un trouble apporté dans le processus de recharge du sang en sucre.

Mais dans la première semaine suivant la pancréatectomie, alors que l’animal est encore en bon état de nutrition, la reconstitution du taux du sucre sanguin s'effectue d’une façon très satisfaisante. Si le temps pendant lequel cette reconstitution se produit est plus grand qu’à l'état normal, ce qui se conçoit étant donné qu'elle est plus importante à effectuer, elle ne se réalise pas moins d’une façon aussi intense que chez l'animal non diabétique, au contraire, puisque la tangente de la ligne de restauration est plutôt plus élevée. Ceci ne veut pas dire d’ailleurs que, quoique se déroulant activement, le processus de recharge glycémique ne puisse pas être retardé par lui-même dans son déclanchement; la question se posera tout à l’heure de savoir si l’action hypoglycémiante de l'insuline se poursuit plus longtemps parce que le système antagoniste tarde à intervenir, ou bien si c’est parce que l’effet hypoglycémiant de l'insuline est vraiment si important qu'il recule ipso facto l'entrée en jeu du mécanisme hyperglycémiant.

A priori, on peut concevoir que l’action de l'insuline se prolonge et abaisse par conséquent d'autant plus la glycémie que l’organisme met plus de temps à réagir contre ce processus. Les observations que nous avons faites chez les chiens ne disposant plus que de quantités minimes de glycogène, soit du fait d’une dégénérescence graisseuse du foie, soit du fait d’une inanition prolongée, montrent en

effet, non seulement que la restauration de la glycémie tarde à s’amorcer et s'effectue avec une très grande lenteur, mais aussi que, par voie de conséquence, l’action hypoglycémiante de l'insuline dure plus longtemps. Cependant, laugmentation du temps pendant lequel cette chute se produit est beaucoup plus faible que celle que l’on observe chez le chien dépancréaté, lorsque du moins cet animal est encore dans un état de nutrition satisfaisant. Ce temps n’est augmenté que du double environ dans le premier cas, alors qu’il est quintuplé dans le deuxième cas.

Chez nos chiens dépancréatés, devenus cachectiques plusieurs mois après l'intervention, ce temps d’hypoglycémie maxima se trouve accru encore et devient six à sept fois plus grand. Or, à ce moment, du fait de l'épuisement des réserves glycogéniques, la ligne de restauration prend une allure analogue à celle qu’elle revêt chez les animaux à foie gras ou chez les chiens inanitiés, et cette petite augmentation supplémentaire du temps d’hypoglycémie maxima est certainement due à la perturbation apportée alors aux processus de recharge glycémique.

3° Nous avons vu que, chez le chien dépancréaté, la chute maxima du taux du sucre du sang obtenu pour une quantité ‘d'insuline est d'autant plus grande que la glycémie initiale est plus élevée. Radoslaw a le premier montré le même phénomène chez les diabétiques. Nous nous sommes demandé si ce fait ne pouvait pas s’expliquer en ramenant le mode d’action de la déperdition du sucre sanguin aux lois qui régissent les réactions physicochimiques, c’est-à-dire surtout à la loi d'action de masse.

Supposons que chez le chien normal, la glycémie soit de un et de n chez le chien dépancréaté. Dans un même volume de sang, il y aura après pancréatectomie n fois plus de mollécules de glucose qu'avant. Donc une même quantité d'insuline aura n fois plus de mollécules de glucose à sa disposition. La chute, c’est-à-dire la quantité de glucose disparu par litre de sang, devrait être de l’ordre de

n fois plus plus grand, c'est à-dire que la chute de la gly-

cémie serait fonction de n, Si la réaction se faisait linéairement, il y aurail proportionnalité intégrale,

Cette hypothèse revient en fait à assimiler le mode d'action de l'insuline au mode d'action des ferments. Victor Henry, en 1903, étudiant la vitesse d’hydrolyse du saccharose en fonction de sa concentration sous l'influence de la sucrase, arriva au résultat suivant : en milieu très concentré (N), la vitesse d'hydrolyse est constante à chaque instant: en milieu très dilué (7 N/1.000), la vitesse décroît rapidement avec le temps. Pour des concentrations intermédiaires, la vitesse d'hydrolyse est à chaque instant proportionnelle à la quantité de saccharose qu'il reste à intervertir, C'est-à-dire que la vitesse décroît à mesure que la concentration diminue, Il explique mathématiquement ces faits en disant que le ferment se fixe, non seulement sur le produit à hydrolyser, mais aussi sur les corps résul- {ant de cette hydrolyse, Cette affinité serait de 60 pour le saccharose, 11 pour le glucose et 17 pour le lévulose. Ici le phénomène est l'inverse, l'insuline {transformant le glucose en un corps de poids molléculaire plus élevé. Les concentrations de glucose sanguin se rapprochent (7 N/1.000 à 10 N/1.000) des faibles concent ‘ations étudiées par cet auteur; Pallure (comme nous le verrons plus loin) de la vitesse de disparition de sucre sanguin est du même type que celle du saccharose, Il est vrai qu'ici, les modalités d'action de l'insuline ne sont pas entièrement comparables avec celles de la sucrase, sa concentration n’est pas constante du fait de son élimination de l'organisme, de plus la restauration fonctionne en même temps, quoique ce fait soit peu important pour les chiens carencés en glycogène. En conséquence, si la comparaison est possible entre laction de l'insuline et celle d'un ferment, nous devons trouver une variation de chute de la glycémie, fonction de la concentration en sucre sanguin, Ces variations parallèles peu-

vent être contrôlées par l’étude comparative des facteurs suivants :

Tangente moyenne de l'angle de la ligne d’assimilation. (Vitesse moyenne de chute).

La comparaison nous montre que la chute est d’autant plus rapide que la glycémie est elle-même plus élevée.

Mais la vitesse de cette chute n’est pas constante pour chaque point de la ligne d’assimilation. Cette ligne, comme nous l'avons vu, est divisible en deux parties : la première, très inclinée, à légère courbure dirigée vers le haut; la deuxième, très profondément incurvée, également vers le haut. Nous avons noté que cette démarcation est plus subjective qu’objective, donc on peut admettre que c’est exactement le même phénomène qui se poursuit. Si à chaque point on mène une tangente à la courbe (au sens géométrique du mot), on constate que cette tangente s’éloigne d’autant plus de la verticale que le temps augmente, mais aussi que la glycémie diminue; donc la vitesse de chute est d’autant plus forte que la glycémie est elle-même plus élevée. Ces faits vérifient bien notre hypothèse.

Pour les courbes intraveineuses, une objection peut nous être faite : durant les dix, quinze premières minutes, on observe un retard à cette chute, la ligne est moins inclinée alors qu’elle devrait l'être davantage.

Si nous nous rapportons aux travaux de Kepinow, Ledebt et Petit Dutaillis qui ont étudié chez les chiens normaux la rapidité de disparition de l'insuline injectée par voie intraveineuse, nous constatons que cette fixation demande un certain temps; d'autre part, la réaction chimique entraînant la disparition du glucose n’étant pas instantanée, nous devons conclure que la chute, tout à fait au début, ne doit pas être aussi intense qu’elle doit l'être lorsque la réaction est en pleine activité; il doit donc y avoir un crochet dans la courbe. Ce fait a déjà été mentionné par Hess Thayssen chez des individus normaux, et nous-même, chez nos chiens, nous l’avons fréquemment observé. Ce retard à la chute est

pour Hess Thayssen de six à dix minutes. Chez nos chiens dépancréatés, on constate dix, quinze minutes. Ce temps plus étendu peut s'expliquer par l’augmentation de la concentration du sucre sanguin.

Si nous comparons maintenant les chutes maxima, On constate qu’elles diminuent avec la valeur de la glycémie initiale. Mais la comparaison des pourcentages de chute maxima doit donner une meilleure idée du phénomène. Si le fait est vérifié, dans son intégralité, ces pourcentages doivent être identiques. L'expérience montre bien que chez le chien dépancréaté la variation de ce facteur d’une courbe à l’autre est très faible, ce qui corrobore l'hypothèse.

En résumé, nous voyons que la valeur de la glycémie initiale permet d'expliquer la variation de certains facteurs pour les courbes effectuées après pancréatectomie, mais que cette influence ne peut être invoquée pour les variations constatées après pancréatectomie par rapport à l’état normal.

On peut donc dire que : fout se passe COMMe si Le glucose constituant l'excès de la glycémie était plus facilement labile que celui constituant la glycémie normale. Si lon compare la glycémie à une accumulation de dés les uns sur les autres, accumulation d'autant plus haute que la glycémie serait elle-même plus élevée, les dés, situés au sommet, ont un équilibre beaucoup plus instable que ceux placés à la base. |

4° Ainsi la surcharge des humeurs en glucose explique pour une part l'augmentation très importante de l’action hypoglycémiante de l'insuline. C’est de cette élévation de la glycémie que dépendent en grande partie l’accroissement de la chute maxima et le maintien ou l'élévation de la tangente de la ligne d’assimilation. L’insuline permet à l’organisme d'utiliser d'autant plus de glucose et d’autant plus vite, qu’elle en a davantage à sa disposition.

Cependant, à côté de l'augmentation de la chute maxima, la dépancréatisation produit également un important

accroissement du temps que met cette chute maxima à se produire. Or, cet accroissement n’est nullement fonction, comme l’est la chute maxima, du degré de la glycémie initiale.

Que la glycémie soit haute ou basse, que le diabète n’ait pas été contrôlé, ait été partiellement combattu ou exactement maîtrisé par l’insulino-thérapie, on observe toujours un temps d’hypoglycémie maxima, environ cinq fois plus grand que la normale chez les animaux complètement dépancréatés.

Ce phénomène est caractéristique de l’état diabétique, il apparaît et disparaît avec lui dans les cas de diabètes transitoires par altération momentanée du greffon chez les chiens partiellement dépancréatés. L’accroissement du temps d’hypoglycémie maxima est d’ailleurs plus ou moins grand selon que l’on provoque un petit diabète par pancréatectomie partielle, ou un grand diabète par pancréatectomie totale, et ceci corrobore ce qui a été observé chez l’homme dans les diabètes bénins et graves par Norgaard et Thayssen.

L’explication de ce phénomène nous semble encore impossible. À priori, il apparaît même paradoxal. On pourrait en effet s'attendre à voir se constituer dans l’équilibre glycémique, après la suppression du mécanisme hypoglycémiant assuré par le système insulaire, une prédominance du mécanisme hyperglycémiant, réglé par les surrénales, la thyroïde, l’hypophyse, et par suite une limitation de Paction hypoglycémiante de l’insuline exogène et d’autant plus que l’insuline endogène ne peut pas surajouter son effet à celui de la précédente. En fait, c’est un phénomène inverse que l’on observe. Il y a là un problème à résoudre qui nous paraît encore insoluble.

Peut-être faut-il se demander si l’augmentation du temps pendant lequel l’action hypoglycémiante de l'insuline se poursuit, ne serait pas due à une hypoexcitabilité du système antagoniste et notamment de la surrénale. Les expé-

riences de La Barre ont montré, en particulier, que l’excitant normal de ce système est l’hypoglycémie.

L'hyperglycémie dans le diabète doit donc mettre ces glandes au repos de la même manière que le jeûne met au repos le pancréas insulaire; et l’on sait que, dans ce cas, ce dernier ne réagit plus avec la même vivacité qu’à l’état normal, au point qu’il peut se constituer un véritable diabète du jeûne.

On peut objecter à cette manière de voir que, chez nos chiens dépancréatés ayant encore des réserves glycogéniques suffisantes, la recharge de la glycémie s’effectue d’une façon satisfaisante quoique beaucoup plus tard qu’à l’état normal, et que ceci ne paraît pas en faveur d’un trouble fonctionnel du système surrénalo-glycogénique. Mais cette objection ne tient pas compte de la distinction qu'il y a lieu de faire entre les fonctions d'exportation et les fonctions d’élaboration des glandes endocrines. Ainsi que lont montré MM. Aubertin, Lacoste et Saric, après le jeûne prolongé, le pancréas interne est rempli d’îilots chargés d'insuline, et cependant, il faut une hyperglycémie plus forte et plus prolongée qu’à l’état ordinaire pour déclancher l’insulinémie. Une fois amorcée, celle-ci, d’ailleurs, est aussi importante que normalement. En mettant l’organe au repos, l’insuline a permis au système insulaire d’accroître ses réserves, mais elle a émoussé sa réactivité aux. processus d’hyperglycémie. De même, en provoquant une élévation constante du sucre du sang, la pancréatectomie a peut-être pour effet d’émousser la sensibilité réactionnelle des glandes hyperglycémiantes aux processus d’hypoglycémie, de telle sorte qu’il faut une hypoglycémie plus prolongée pour entraîner une décharge d’adrénaline. Mais celle-ci une fois amorcée, on peut penser qu’elle s’effectue ensuite avec une intensité normale.

En d’autres termes, le trouble diabétique ne perturberait pas le processus de recharge glycémique, mais aurait pour effet de le rendre plus long à entrer en jeu, ce qui entrat-

nerait secondairement une prolongation de l’action hypoglycémiante de l'insuline.

Cette hypothèse qui ne repose que sur un raisonnement par analogie est, il est vrai, en contradiction avec les conceptions qui font jouer dans la pathogénie du diabète un rôle de premier plan à la surrénale.

Nous ne saurions entreprendre l’étude de cette question dont la solution reste pendante. Et d’ailleurs nous ne croyons pas que la théorie que nous venons d’entrevoir présente une base suffisante pour constituer un élément de discussion à ce sujet.