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Le 20 avril 1948, on commence le traitement par l'Hétrazan une première cure de 300 milligrammes par vingt-quatre heures pendant six jours provoque un prurit intense et une éruption cutanée roséoliforme.
L'examen du 7 mai ne décèle pas de microfilaire dans le sang, mais montre une éosinophilie à 36 %.
Du 8 au 23 mai 1948, il fait une deuxième cure d'Hétrazan de 400 milligrammes par jour pendant quinze jours.
Le 13 mai 1948, on trouve une microlilaire dans la goutte de sang. L’éosinophilie est à 47 %. Le malade présente un léger œdème du poignet gauche, mais peut travailler de ses mains.
« .… Le 20 mai 1948, douzième jour du traitement, on note au niveau de l'éminence thénar l'apparition d’un petit nodule dur, un peu prurigineux, indolore, enchâssé dans le derme, qui, selon toute probabilité, contient une filaire morte. »
Le 27 mai 1947, le malade accuse un prurit, et l’œdème du poignet persiste, peu gênant.
L'éosinophilie est de 36 %; on trouve une microfilaire dans le sang.
Le 3 juin 1948, l'amélioration continue. Le malade peut manier le marteau; «il existe de petits nodules fluctuants le long des tendons fléchisseurs des doigts, au niveau du carpe, qui semblent être en rapport avec les gaines synoviales de ces tendons ».
L'éosinophilie est de 31 % ; il y a une microlilaire dans la goutte de sang. ,
Du 10 au 20 juin 1948, une troisième cure d'Hétrazan est instituée, à raison de 400 milligrammes par jour pendant dix jours.
« Le 17 juin, septième jour de cette nouvelle cure, on observe à la nuque l'apparition de ces mêmes petits nodules durs, qui, manifestement, contiennent des filaires mortes. »
M'n'y a plus de prurit, plus de microlilaires dans le sang, l'éosinophilie est de 24
Le 1% octobre 1948, après une rémission de quatre mois, il fait une rechute avec œdème de la pomme de la main et du poignet. Pas de microfilaires dans le sang; éosinophilie à 18 %.
Le 8 novembre 1948, une quatrième cure d'Hétrazan est conseillée, Le malade n’est pas revenu depuis.
ETUDE EXPERIMENTALE DE L'ACTION DU 1-DIETHYL-CAR- BAMYL-4-METHYL-PIPERAZINE SUR LES ADULTES DE (€ LITOSOMOIDES CARINII » CHEZ LE COTTON-RAT
La chimiothérapie in vitro de la filaire Loa-loa adulte n’a jamais été tentée à cause de la quasi-impossibilité de se procurer des parasites adultes et de les cultiver. Seule, l'étude de l’infestation du Cotton-Rat par Litosomoïdes carinii a pu jusqu'à présent être faite.
Cette étude avait déjà été entreprise par quelques auteurs. en particulier Culbertson et Rose en 1944, qui avaient étudié le Néostam (produit stibié voisin de l’Anthiomaline). Ils avaient déjà constaté qu'on ne pouvait voir aucune forme adulte après sacrifice de l'animal, mais seulement des filaires mortes, tandis que, chez les rats de contrôle, des formes adultes vivantes furent trouvées après sacrifice de l'animal.
Tous ces travaux, dont ceux déjà mentionnés de Hewitt, furent repris par Hawking, Sewell et Thurston avec le 1-diéthyl-carbamyl-4-méthyl-pipérazine au National Institute for Medical Research à Londres et publiés en 1950.
L'expérience fut d’abord tentée in vitro, les parasites adultes étant placés dans des flacons de Carrel, dans un milieu composé de deux parties de milieu de Tyrode et une partie de sérum de cheval ou de Cotton-Rat que l’on changeait tous les quatre ou cinq jours, et où ils vivaient dix-sept jours. Avec 500 milligrammes d'Hétrazan pour 100 cm de milieu, ils vivaient trois Jours; avec 200 mülligrammes, ils vivaient cinq jours, et avec 100 milligrammes, quatorze jours.
Les auteurs font remarquer que ces doses sont plus concentrées que celles possibles dans le sérum humain. Ces résul-
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tats sont à opposer au fait paradoxal que l'Hétrazan n'a aucune action in vitro sur les microfilaires.
In vivo, après traitement, 9,3 % des formes adultes étaient mortes récemment chez les rats traités, pour 0,76 % chez les rats de contrôle non traités. Mais les auteurs font remarquer que « la différence entre les deux groupes est significative en tant que statistique, mais il est douteux qu’on doive attacher beaucoup de poids à ce résultat, car, sur les 40 formes adultes mortes (trouvées chez les rats traités), 16 l'avaient été chez un seul rat infecté depuis plus longtemps que les autres. C'est pourquoi l’action léthale de l’Hétrazan sur la femelle adulte semble être légère... »
Les auteurs ajoutent : « . En ce qui concerne les phagocytes, 4 des formes femelles parmi les rats traités et 2 parmi les rats de contrôle avaient des groupes de phagocytes adhérant à eux...
» ... ces phagocytes n'étaient pas localisés autour d’un orifice corporel, comme vulve où anus. Puisque ceci est survenu aussi rarement dans les deux groupes de rats, il n’y a aucune évidence pour que l’Hétrazan provoque la destruction des formes adultes par phagocytose. » (Comme cela se produit pour les microfilaires.)
Les auteurs étudient ensuite l’effet du traitement prolongé et concluent : « .. les quelques formes mortes que l’on trouve n'étaient pas plus nombreuses que celles trouvées chez des rats qui auraient été infectés depuis autant de temps. »
En somme, l’action léthale du produit sur les adultes de Litosomoïdes carinii semble faible et même douteuse.
Mode d'action.
Pour autant qu’existe une action du produit sur la filaire adulte, en quoi consiste-t-elle ?
a) Action directe.
L'Hétrazan n’est toxique in vitro pour Litosomoïdes carinii qu'à des doses dépassant de beaucoup les limites atteintes
TO
chez l’homme. Lubran, dans Estimation of the Hetrazan in body fluids, donne une méthode de dosage de ce corps dans le sang périphérique. Il estime qu’une ingestion de 10 milligrammes par kilo de poids donne 5 à 7 microgrammies par centimètre cube de sang au bout de trois heures, alors que Hawking, en ajoutant 4 à 5 milligrammes par centimètre cube à ses cultures, n'obtient qu’une léthalité précoce des Lithosomoïdes carinii adultes.
On peut donc dire que l'Hétrazan n’a aucune action directe sur la filaire adulte aux doses employées en thérapeutique humaine.
b) Action par phagocytose et libération d'opsonines.
Hawking, Sewell et Thurston, à la suite de divers travaux, ont conclu que l’Hétrazan agit en modifiant les microfilaires, de telle sorte qu'elles soient phagocytées et probablement détruites. Ils ont comparé cette action à celle des opsonines. On pourrait penser à un mécanisme analogue en ce qui concerne la filaire adulte, mais les expériences déjà citées sur le Cotton-Rat ne semblent pas confirmer qu'il y ait analogie entre le mode de destruction des microfilaires et des formes adultes.
c) Action additionnée Hélrazan plus anticorps.
Une infectation filarienne entraîne au bout de quelque temps la formation d'anticorps capables à eux seuls de provoquer la mort de la filaire de Bancroît.
De plus, l'expérience citée plus haut de Cotton-Rats infectés par Litosomoïdes carinii montre que sur les 40 formes adultes mortes trouvées à l’autopsie de 16 rats, 16 d’entre elles avaient été trouvées sur un seul animal plus anciennement infecté que les autres.
L'organisme a donc une tendance spontanée à se débarrasser de ces parasites.
Comment se fait dès lors la stérilisation de l'organisme ?
Rodhein a montré que l’Hétrazan agit autrement que les produits employés jusqu'alors. L’anthiomaline, l’oxyde de
Mélarsen, par exemple, détruisent beaucoup plus rapidement les filaires adultes que les microfilaires, et ces dernières disparaissent lentement du sang périphérique. C’est pour cela que ces produits ne provoquent pas de chocs anaphylactiques; les filaires adultes ne sont détruites qu'une à une et les protéines exogènes ne sont libérées qu'en petites quantités et très localement. L'organisme a le temps de se désensibiliser.
Le 1-diéthyl-carbamyl-4-méthyl-pipérazine, au contraire, a une action prépondérante sur la microfilaire, provoque sa destruction massive, inonde l’organisme de protéines étrangères, entraîne de violentes réactions allergiques et sensibilise l’organisme.
Les formes adultes ne sont détruites ensuite que lentement, peut-être du fait de cette sensibilisation.
Ce phénomène peut être comparé à une médication de choc.
Hawking, Sewell et Thurston pensent que si les formes adultes ne sont pas tuées, elles pourraient être stérilisées.
En tout cas, l’apparition d’une filaire Loa-loa morte sous la peau ne veut pas dire obligatoirement guérison.
Mile Frémont, dans l'observation n° 3, signale que, dans les mois qui suivirent la deuxième cure, « la malade sortit une filaire morte de sa paupière... ». Cependant, l’apparition, après la troisième cure, d’un léger œdème du front gauche nécessita un dernier traitement de consolidation.
Doses actives.
Gonzalez, Santiago-Stevenson, Monaldo, rapportent les cas de 26 malades atteints de filariose à Bancroît traités par l'Hétrazan; 4 d’entre eux virent apparaître sous leur tégument des nodules suggérant la mort de formes adultes. On ne fit pas de biopsie, mais, après quinze mois, les auteurs déclarent : « Les patients qui avaient reçu la dose la plus forte de drogue étaient ceux qui présentèrent avec persis-
SE
tance des comptes (de microfilaires) négatifs à tous leurs examens... »
Les doses étaient de 2 milligrammes par kilogramme pendant treize à vingt-deux jours. Au-dessous, les microfilaires réapparurent dans le sang.
Stelanopoulo, dans son mémoire, a employé 3 à 6 milligrammes par kilogramme et par vingt-quatre heures pendant sept à dix jours. Il a été obligé de faire des traitements de consolidation.
Dans l’observation n° 3 de Mlle Frémont, citée plus haut, les doses étaient : |
Première cure :
200 mg. par 24 heures pendant 6 jours; 250 mg. par 24 heures pendant 4 jours, Deuxième cure : 125 mg. par 24 heures pendant 7 jours (filaire morte).
Troisième cure : 125 mg. par 24 heures pendant 10 jours. Quatrième cure : 500 mg. par 24 heures pendant 7 jours.
Dans le cas rapporté par MM. Bonnin et Moretti, on employa : 300 milligrammies par vingt-quatre heures pendant dix jours, puis deux nouvelles séries identiques, avec des repos intercalaires de dix jours.
Il semble évident que de fortes doses soient utiles pour obtenir la mort de la filaire. De toute manière, des cures répétées seront souvent nécessaires avant d'obtenir un résultat.
Toxicité.
Seules ont été mortelles entre les mains de Hewitt les doses de 660 milligrammes par kilogramme per os chez la souris et 1.380 milligrammes per os chez le rat. Le chien a supporté, avec seulement quelques nausées ef vomissements,
les doses de 100 milligrammes par kilogramme per os. CHARLES.
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Hawking et Lawrie signalent que la dose maxima tolérée chez l’homme est de 20 milligrammes par kilogramme une à deux fois par jour.
I nous paraît donc possible, en thérapeutique humaine, de donner des quantités de produits supérieures à celles utilisées jusqu'alors si l’on veut obtenir la mort des formes adultes avec plus de certitude.
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