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19 Le salicylate dont l’action sur la cornée est supérieure
à celle du chlorhydrate a une action inférieure sur les gels. 29 Seul subsiste vraiment dans tous les cas l’ordre que
nous avons déjà rencontré pour tous les autres tests : Phénylpropionate > Chlorhydrate > Citrate.
$ 4. ÉTUDE DE LA PÉNÉTRATION DANS LES GELS, DES SOLU- TIONS DES DIFFÉRENTS SELS DE PARAAMINOBENZOYLDI- ÉTHYLAMINOÉTHANOL.
Après l'étude des gonflements des divers gels, J. Guénin a abordé la question de la pénétration du corps chimique lui-même. Pour cela 1l a mesuré d’abord la pénétration de la base de la novocaïne dans la gélatine, puis il a cherché à savoir si le sel diffuse dans son entier, c’est-à-dire si l’acide et la base pénètrent en même temps et en quantités correspondantes.
19 Pénétration du paraaminobenzoyldiéthylaminoéthanol dans la gélatine. EE
La technique consiste à mettre sur un bloc de gélatine mensuré, 5 cc. de solution des divers sels à la concentration M /6 en base et à mesurer à des intervalles réguliers la profondeur de pénétration de la base. La base est recherchée par la réaction classique de diazotation suivie de copulation avec un phénol, la gélatine ne gênant pas la réaction colorée suivant la technique de Chéramy. Plusieurs mesures ont été faites qui permettent de constater des différences sensibles dans la pénétration. Les résultats montrent que, combinée aux acides phénylpropionique, benzoïque et chlorhydrique, la base pénètre plus profondéntent que lorsqu’elle est combinée aux autres acides. Ces résulats sont en plein
-accord avec ceux qui ont été trouvés dans l’étude du gon-
flement des différents gels. *
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20 Étude des pénétrations respectives de la base et de l’acide. 4
L'étude a été faite en dosant séparément base et acide constituant le sel, dans la solution avant et après pénétration. <#
Le dosage de la base est fait selon la méthode de Abildgaard et Schou (2) : On déplace la base par le carbonate de sodium et on épuise par un mélange d’alcool isopropylique et de chloroforme. On recueille la solution extractive dans laquelle on fait un dosage alcalimétrique en retour après addition d’un excès d’acide titré. :
La partie acide du sel a été dosée soit directement dans le | liquide extractif ci-dessus, par acidimétrie pour les acides forts, soit indirectement pour les acides faibles ne décomposant pas le carbonate de soude. Pour ceux-ci, l’évaporaüon du liquide extractif dans le vide donne la quantité de sel en résidu, du poids duquel on déduit le poids de base trouvé précédemment pour obtenir par différence le poids d’acide.
Dans la gélatine, l’auteur trouve que le sel tout entier est absorbé, sans qu’il y ait prépondérance de l’un des constituants sur l’autre. Le résultat est vérifié, que l’expérience soit faite pour un gonflement libre ou pour un gonflement limité de la gélatine.
Un résultat identique est obtenu à la suite des expériences faites sur un gel de gélose ou sur un nerf sciatique de bœuf.
La conclusion de ces derniers essais est que c’est la solution tout entière, tous rapports quantitatifs étant maintenus entre l’eau et le sel et entre la partie acide et la partie basique du sel, qui pénètre dans le gel.
Le
IV) Étude du passage des solutions anesthésiques locales à travers les membranes inertes.
La rapidité de diffusion d’un corps est en rapport avec la grosseur et la forme de sa molécule, et ces caractères interviennent dans la « perméation » à travers la couche limitante cellulaire.
Par l’étude expérimentale de la diffusion des différents sels d’alcaloïdes, J. Régnier et ses collaborateurs ont cherché une explication des différences d’action de ces différents Meorps (70, 72,88, 89, 90, 91, 92 93) 11).
J. Régnier et À. Quevauviller ont d’abord mesuré la diffu- sion libre, dans l’eau distillée, de solutions équimoléculaires de différents sels de paraaminobenzoyldiéthylaminoéthanol.
D'une façon générale, chaque expérience consiste à introduire très doucement une quantité donnée d’une solution titrée d’un sel de paraaminobenzoyldiéthylaminoéthanol à la partie inférieure d’une masse d’eau distillée en repos complet, puis, au bout d’un certain temps, à doser à différents niveaux de cette masse d’eau, la concentration en base.
Le dispositif expérimental a été l’objet de recherches dans le but d’éviter les causes d’erreurs provenant des ébranlements des récipients et des variations de température ; les résultats sont obtenus par la mise en jeu simultanée de 3 expériences comparatives soit avec le même sel, soit avec: des sels différents.
Le dosage de la base est réalisé par la méthode colorimétrique de Chéramy après diazotation et copulation.
Cette recherche aboutit aux résultats suivants :
a) Chlorhydrate > benzoate > citrate,
b) Chlorhydrate = phénylpropionate > gluconate.
Le sel minéral occupe donc ici une place privilégiée ne
Pré
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concordant pas avec celle qu’il occupe dans les expériences précédentes. ce Les essais de dialyse à travers les membranes inertes entrepris ensuite font l’objet de la thèse de Doctorat de Fieyre (11) dont nous donnons ci-après les principales conclusions:
L'auteur fait d’abord l’historique des travaux publiés à ce sujet, puis étudie la technique qui lui servira au cours de ses expériences. | La membrane inerte choisie est une membrane de cellophane et le dosage de la base de la novocaïne est effectué suivant les procédés que nous avons déjà signalés précédemment, méthode volumétrique d’Abildgaard et Schou (2), méthode colorimétrique de diazotation et copulation phénolique de Chéramy. L’acide est dosé par les méthodes que nous avons également exposées lors des expériences précédentes sur le gonflement des gels. Le dialyseur conçu spécialement pour cette étude est constitué par un tube en U dans lequel la membrane de cellophane se trouve au milieu de la branche horizontale. La solution de sel est introduite dans l’une des branches et le liquide vers lequel se fait la dialyse, dans l’autre branche du tube. Une agitation verticale équivalente est réalisée mécaniquement dans chacune des deux branches. Des expériences préliminaires permettent d’étudier les causes d'erreurs et les résultats seront la résultante d’essais simultanés réalisés dans des conditions identiques. Lors de ces expériences portant sur la dialyse de la novocaïne, il est d’abord constaté qu’il y a passage concomitant et en proportions équivalentes de la base et du chlore. Cette constatation vient à l’appui de la théorie d’après laquelle l’activité pharmacodynamique d’un sel d’alcaloïde appartient au sel tout entier et non pas à la base alcaloïdique seule. L’addition de NaCI ou de HCI diminue nettement la quantité de base alcaloïdique ayant traversé. Si l’on admet, comme probable, un recul d’ionisation, il semble qu’on puisse conclure
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que les molécules passent bien mais néanmoins moins vite que les ions. Par contre, l'addition de soude provoquant une libération de l’alcaloïde base ne modifie guère le passage à travers la membrane. L’explication de l'activation de l’action pharmacodynamique par alcalinisation n’est pas trouvée par ce procédé.
19 Comparaison de la rapidité de passage de la Novocaïne base à partir des différents sels.
L'ordre suivant lequel les sels peuvent être classés d’après
l’ordre de rapidité de passage décroissante permet le classe-
ment en trois groupes :
a) Chlorhydrate.
b) Benzoate, phénylacétate, phénylpropionate, isobutyrate.
c) Tartrate, citrate, gluconate.
On retrouve ainsi les trois groupes de sels déjà signalés dans les recherches exposées précédemment, et l’on constate en outre que le sel d’acide minéral occupe ici encore une place privilégiée comme dans l’étude de la diffusion en eau
hbre.
29 Comparaison des résultats obtenus avec les chlorhydrates des différentes bases anesthésiques locales.
L'ordre de passage, du plus rapide au plus lent, est le
suivant : percaïne, cocaïne, stovaine, novocaïne.
Si cet ordre est à peu près le même que celui quiétait trouvé par l’examen des propriétés anesthésiques sur la cornée du lapin, il n’est pas celui des poids moléculaires.
Il semble que l’on peut conclure en examinant les formules
de ces différentes bases que :
— Jes doubles chaînes cycliques de la percaïne et de la
cocaïne semblent plutôt favoriser qu’entraver le passage ;
— Ja constitution de l'acide esthérifiant la fonction alcool Gillet. 9
des amino-alcools, bases de la novocaïne et de la stovaïne, semble jouer un rôle important ;
— La fonction amine libre de l’acide paraaminobenzoïque entrant dans la constitution moléculaire de la novocaïne pourrait en partie être la cause de la lenteur particulière du passage de cet anesthésique local.
V) Étude de l’adsorption par le charbon des divers sels de paraaminobenzoyldiéthylaminoéthanol.
Au cours de travaux préliminaires, (75, 76), J. Régnier et ses collaborateurs, R. David et Philippe Jean, étudient l’adsorption du Chlorhydrate de paraaminobenzoyldiéthyllaminoéthanol par le charbon et les modalités de cette adsorption en fonction du temps de contact et de la concentration des solutions.
La technique consiste à mettre une solution de concentration connue en présence de charbon et, après un temps de contact variable, à doser les quantités de base et d’acide restant libres dans la solution après filtration.
Les auteurs arrivent d’abord à cette conclusion que le phénomène se trouve pratiquement terminé en deux heures et que, malgré une dissociation hydrolytique en molécules acides ou basiques, ou en ions, tout semble à peu près se passer comme si la molécule saline était fixée dans son entier par le charbon. En outre, les fixations, par le charbon végétal purifié, de la base et de l’acide du chlorhydrate de paraaminobenzoyldiéthylaminoéthanol se font chacun par un processus d’adsorption qui, s’il ne correspond pas entièrement à celui, classique, de Freundlich, lui ressemble tout au moins pendant la première et la plus grande partie de son cours.
Les auteurs comparent ensuite les fixations par le char-
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bon, des différents sels du paraaminobenzoyldiéthylaminoéthanol : Chlorhydrate, Citrate, Phénylpropionate (77). Pour les trois sels, les expériences sont faites suivant la même technique, dans des conditions analogues de température, de matériel, et les solutions, de concentrations équivalentes, sont amenées toutes à un même pH variant entre 5,2 et 5,5. Les causes d’erreur pouvant provenir du jeu des tensioactivités sont évitées par l'agitation vive et régulière des mélanges de solutions salines et de charbon.
Cette étude permet de conclure que :
La fixation de la base paraaminobenzoyldiéthylaminoéthanol se fait par le même processus à partir de ses divers sels: chlorhydrate, citrate ou phénylpropionate. Les coefficients caractéristiques de l’adsorption de la base sont voisins et les différences constatées sont telles, qu’elles peuvent être imputées aux erreurs d'expérience.
En résumé, la conclusion qui est à retenir de ce travail est que, dans les conditions d'expérience, d’une part, le sel se fixe dans son entier, d’autre part, 1l ne semble pas y avoir de différences nettes entre l’adsorption de la base par le charbon à partir des trois sortes de sel.
