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Pour conclure celte question importante de la terminologie — dont, dernièrement encore, à l’Académie de Médecine, M. MoRrExo regrettait qu’elle fut si confuse, en

souhaitant qu’un Congrès international la fixât — nous dirons que peu importe au fond le nom que l'on donne à ce que nous nommons intolérance ; qu'on l'appelle effectivement intolérance, ou bien réaction, idiosyncrasie, sursensibilité, hypersensibilité, colloïdoclasie, allergie, l'essentiel est de choisir une fois pour toutes un terme approprié et strictement défini. Mais il faut s’attacher comme le dit TzAnck, à donner à un seul fait un seul nom, et veiller à ce que ce nom n’exprime que ce fait, Le nom qui répond le mieux à cette définition semble bien être celui d’intolérance.

33 = ETIOLOGIE, PATHOGENIE

Le mécanisme de l'intolérance est encore imprécis. Si on le connaissait, l’asihme, le coryza spasmodique, et les autres manifestations de l’intolérance seraient probablement bien près d’être guéris.

Passer en revue les diverses explications proposées par les principaux auteurs qui se sont attachés à l'étude de cette question ferait parcourir toutes les étapes de la médecine moderne, tant la notion d’intolérance est répandue, Nous nous contenterons de rappeler rapidement les principales théories.

— Tout d’abord celle de Charles RICHET, limitée à lanaphylaxie — pendant longtemps en effet, c’est à elle seule que l’on s’attacha, les autres intolérances étant plus ou moins abandonnées au domaine de lintoxication. L'hypothèse de Ch. RICHET est la suivante :

L’antigène qui a pénétré dans l’organisme et dans le courant circulatoire provoque la formation d'un corps appelé toxogénine. L’antigène, non toxique, se combirant avec la toxogénine, toxique, fait apparaître l’apotoxine toxique aussi, qui, elle, déclenche les phénomènes d’anaphylaxie.

Antigène + Toxogénine — Apotoxine.

— FRIEDBERGER a cchafaudé ensuite une théorie un peu différente où l’antigène ayant provoqué la naissance d'anticorps s’unit à celui-ci et à l’alexine pour donner l’anaphylotoxine.

Antigène + Anticorps + Alexine — Anaphylotoxine.

— Citons aussi rapidement la théorie des coagulines'et des lysines de Ch. NicoLLe, et celle des sensibilisines de BESREDKA. Que valent ces hypothèses ?

Celle de Ch. RICHET table essentiellement sur des phénomènes toxiques, mais encore faudrait-il trouver le corps toxique, l’apotoxine, et on n’y est jamais parvenu.

La théorie de FRIEDBERGER fait appel à des notions d'immunologie, mais le résultat de la réaction serait

aussi un toxique, l'anaphylatoxine ; il n’a jamais été possible de mettre davantage en évidence lanaphylotoxine que la toxogénine.

© Cés deux explications qui avaient rallié d'emblée tous les suffrages dès leur apparition ont donc dû être abandonnées. Elles ne faisaient d’ailleurs que déplacer le problème et il eut failu ensuite trouver le mode d'action de ces toxiques. LuMièRE les critique sévèrement et cite Le Danrec qui avait déjà jugé les « Phénoménines » en “élevant contre cette coutume des biologistes de prendre pour des substances les propriétés des corps.

BESREDKA, au contraire, en 1907, abandonna ces hypothèses faisant appel à des phénomènes toxiques et ces « poisons hypothétiques » et proposa une théorie nouvelle. Il pensa, comme nous lavons déjà dit, que le choc anaphylactique pouvait s'expliquer par la rupture brusque des équilibres colloïdaux des humeurs. « Par une conception un peu simpliste », dit TZANCK, il en arriva à accuser dans tous les phénomènes observés la production de floculats qui provoqueraient les embolies capillaires responsables de l’anaphylaxie.

En même temps, cette hypothèse physique et non plus tuxique fut avancée par KOPACHEWSKY qui, lui, rendait responsable des floculations les brusques modifications de la tension superficielle du sérum.

‘Enfin, LUMIÈRE, dans des expériences célèbres à leur époque, reprit cette même théorie. En outre, il indiquait le rôle du système neuro-végétatif dans la production de l’anaphylaxie et s’opposait formellement à la conception toxique : « Lorsqu'une protéine antigenique, étrangère à un animal, écrivait-il, vient à imprégner son organisme, les humeurs de cet animal acquièrent une propriété nouvelle, qui semble spécifique : ses humeurs et son sérum, précipitent, floculent, quand on les ajoute à la substance étrangère qui lavait sensibilisé, alors qu'avant l’imprégnation, le mélange antigène-sérum subsistait sens changement de sa transparence. Quand, après cette sensibilisation, l’antigène vient à être intro-

us 35 ox ‘

duit expérimentalement ou accidentellement dans la circulation d’une façon subite, la floculation qui prend brusquement naissance vient exercer une action irritative sur les terminaisons nerveuses endo-vasculaires du système sympathique. Comme l'équilibre des fonctions de la vie organo-végétative est sous le commandement du sympathique, on conçoit que l'excitation soudaine au'il reçoit des floculats au niveau de ses terminaisons erdo-vasculaires se transmette au système tout entier pour occasionner la crise anaphylectique, c’est-à-dire le bouleversement de cet équilibre fonctionnel. Toutes les particularités singulières des chocs, essentiellement disüinctes de celles qui caractérisent les intoxications auelles qu’elles soient, s'expliquent de façon complète par ce mécanisme. La raison des traitements qu’on oppose à l’anaphylaxie aiguë s’eccorde encore en tous points avec notre théorie du choc. Aucun fait n’a pu jusqu'ici être opposé à cette conception. Nous la consiaérons donc comme valable ». Et LuMIÈRE publiait aes microphotographies de floculats et reproduisait les symptômes du choc anaphylactique en injectant dans la circulation des poudres inertes. Il est vrai que d’autres auteurs ne pouvaient reproduire cette expérience.

Mais, nous l’avons vu plus haut, cette théorie est critiquable en ce sens qu'elle oublie que le torrent cireulatoire véhicule des inasses de globules sanguins beaucoup plus considérables que les floculats. En outre, elle tient uniquement compte du choc humoral et n’explique pas l’anaphylaxie jocale par exemple (phénomène GC ARTHUS).

Aussi Wipaz et son école, dès 1913, s’opposait-il à cette hypothèse de floculation et proposait le terme beaucoup plus vague de colloïdoclasie, faisant ainsi une part non seulement aux modifications colloïdales des humeurs, mais aussi À celles des tissus. Ainsi élargissaitil le domaine de lanaphylaxie et, avec ABRAMI et BrissAUD, rattechait-il à la colloïdoclasie un grand nombre de syndromes morbides congénitaux ou acquis. Le

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choc n'apparaissait plus que comme une modalité de l’anaphylaxie, et on savait qu’il pouvait être atténué ou même passer inaperçu, décelable seulement par la crise hémoclasique ; et on rapprochait de l’anaphylaxie des manifestations telles que l'urticaire, l'eczéma, l'asthme, etc. Cependant, si WipAL se refusait à voir dans l’anaphylaxie un processus d'intoxication, par contre il concluait « qu’il est impossible, pour expliquer les accidents de choc, d’invoquer autre chose qu’un processus physique ».(KV* Congrès de Médecine : WiDAL, ABRAMI ei BRISSAUD).

Nous avons dit déjà combien cette manière d’envisager l'anaphylaxie sous un jour physique est erronée, combien elle donne à ces phénomènes vitaux une allure passive, automatique presque, alors qu’eû contraire ce sont des phénomènes essentiellement actifs. En outre, s'il n'a pas été possible à d’autres qu'à LUMIÈRE de reproduire l’anaphylaxie par l'injection de poudres inertes dans la circulation, il n’a pas été prouvé davantage que les accidents observés soient subordonnés aux déséquilibres colloïdeux et qu'inversement, ces déséquilibres n'existent point en dehors de ces accidents. La crise hémoclasique a pu être constatée à maintes et maintes reprises par de nombreux auteurs, au cours de manifestations anaphylactiques — c’est grâce à elle que J. LeRMOYEz rattacha à une même pathogénie tous les coryzas spasmodiques, aussi bien périodiques qu’apériodiques — ; il est cependant probable qu'elle n’est pas la cause meis au contraire la conséquence de l'anaphyÿlaxie, ainsi que l’a prétendu le premier M. VERNET. La cécouverte de la colloïdoclasie et de sa manifestation essentielle, la crise hémoclasique, n’a pas donné la clé de Fanaphylaxie ; elle n’a fait elle aussi que déplacer le problème.

Ces hypothèses physiques ont cependant eu un mérite, celui de faire naître, à la suite des travaux de BESREDKA, les diverses techniques d’antianaphylaxie et ce mérite n’est pas minime quand on connaît le nombre de succès

dont peut se prévaloir cette méthode, Ce résultat s’explique aisément lorsqu'on sait que ces méthodes d’antianaphylaxie ne suppriment pas l'intolérance du sujet, ais habitent l'organisme à cette intolérance en provoquant des petits chocs. Ces succès thérapeutiques ne prouvent donc pas la justesse de ces théories, ils montrent seulement qu’on avait bien décelé l’étiologie, mais non pas le mécanisme de l'intolérance.

Le problème restait donc entier ou presque.

En admettant que la théorie toxique, que la théorie des floculats ou de la colloïdoclasie aient été exactes, un point essentiel restait cependant à éclaircir : pourquoi certains sujets faisaient-ils des crises d’anaphylaxie, alors que d’autres dans les mêmes conditions, n’en faisaient pas ? Pourquoi dans l’organisme de certains sujets se serait-il produit uue toxogénine, une anaphylotoxine, des floculats, un choc hémoclasique, au contact d’un réactogène, et pas chez d’autres ? Ce pourquoi, c’est toute l'intolérance, et il restait à expliquer comment ces sujets sont ou deviennent intolérants.

Un grand pas fut fait lorsqu'on mit en évidence le rôle important du terrain dans les malades par intolérance. On rechercha la part respective du système neuro-végétatif, des glandes endocrines (L. LEvY). Ainsi on aboutit à une résurréction des anciennes diathèses, en particulier de celle Ge l’arthritisme dont on fit la diathèse de sensibilisation (GALLUP). Par la suite, les auteurs insistèrent de plus en plus sur le rôle du terrain, du système neuro-endocrinien en particulier. En étudiant les travaux de LUMIÈRE, par exemple, on constate que déjà cet auteur attribuait un rôle au système sympathique, mais seulement un rôle secondaire, M. VERNET, au contraire, lui donna le rôle principal. Il divisait en effet le système neuro-végétatif en système sympathique, moteur ou vaso-moteur et en système vague comprenant le trijumeau, le pneumogastrique et le nerf hypogastrique, ce système étant essentiellement sensitif (et partiellement moteur par le filet moteur du trijumeau et le

filet spinal du pneumogastrique) ; à l’origine de la sensikilisation anaphylaciique, il y a, disait-il, une altération du système vague, sensitif, due à des causes diverses (telles que le froid, les maladies infectieuses — comme la syphilis — ou les intoxications). Sur cette sensibilité altérée, des causes qui n’agiraient pas sur d’autres sujets, telles que les protéines et les réactogènes en général, provoquent une excitation qui se traduit par une réponse du sympathique moteur. Celui-ci provoque alors le- choc anaphylactique avec tous ses symptômes (dont le choc colloïdoclasique qui devient ainsi une conséquence el non une cause de l'intolérance, comme nous le disions plus haut). « L'état d’excitabilité des muqueuses dans le ccryza spasmodique et l’asthme, disait cet auteur, est considéré à tort comme résultent de l’idiosyncrasie ou de l'état humoral anaphylactique », et « l’altération fonctionnelle du système sensitif organique (vague) est la cause de l’anaphylaxie, et non sa conséquence ». C’est cette altération qui est la base du terrain dit arthritique.

Telle est la véritable nature de la sensibilisation anaphylactique pour M. VÉRNET.

Cette altération de la sensibilité organique, précisaitil, en outre, est une hyposensibilité, ce qui d’ailleurs paraît assez surprenant ; mais sur ce fond d’hypoexcitabilité, les actions déclenchantes habituelles (le froïd, les protéines, etc...) provoquent une brusque hyperexcitabilité qui entraîne une réponse motrice et vaso-motrice sympathique : c’est le choc, avec tous ses symptômes cliniques et humoraux.

Cause déclenchante

système vague altéré

sympaihique —# réponse motrice et vaso-motrice choc:

Quant au rôle des glandes endocrines, M. VERNET le

concevait ainsi : leur fonctionnement dépend entière: :

ment du sympathique, lui-même réglé par le système vague; toute altération de celui-ci retentit ainsi sur les glandes endocrines. En retour, celles-ci agissent sur le système neuro-végétatif et perpétuent la cause de leur dérèglement; c’est un cercle vicieux. De même, les actions humorales provoquées par le sympathique {la crise hémoclasique par exemple) à la suite d’incitations sensibles du vague, agissent sur celui-ci par choc en retour.

L'exactitude de toutes ces hypothèses, en particulier de celle de l’hypoexcitabilité du système vague devenant ensuite hyperexitable sous l’influence de certaines substances, semble prouvée par les résultats thérapeutiques obtenus par auteur; il préconisait l'emploi du jaborandi, qui excite la sensibilité organique ; ce médicament s'adressant à l’altération permanente, non à l'accès, provoquerait un retour progressif de la sensibilité normale du vague. De même, la pratique des petits chocs répétés amèênerait le restitudio ad integrum. Enfin le traitement des causes premières de l’altération du vague, telle que la syphilis, donnerait aussi des résultats.

Nous ne rappellerons pas tous les travaux qui, par la suite, invoquèrent le rôle du système neuro-endocrinien. leu après M. VERNET, F. CLAUDE, dans un ouvrage paru sur l’asthme en 1926, constatait aussi qu'il existe, à côté des facteurs déterminants, un terrain spécial indispensable pour expliquer le rôle de ces facteurs. C’est dans ‘ l'étude de ce terrain, appelé alors instabilité vago-sym-

pathique et humorale, ancienne hérédité arthritique, “écrivait l’auteur, et dans l’étude des facteurs capables de'le préparer héréditairement et de le modifier par la suite, qu’on peut seulement s’attendre à trouver la solution du problème de l’asthme. De multiples auteurs encore, attribuèrent au système neuro-endocrinien un rôle plus ou moins essentiel; citons J. LERMOYEZ, PASTEUR VALLERY-RADOT, FIESSINGER, HAUTANT, etc. L. BoRrY

invoquant le rôle du système nerveux de la vie organique, avance même (les idées assez curieuses; pour lui, l'intolérance cutanée serait due à « un arc réflexe cutané en tension anormale». Le système neuro-végétatif agiraïit en fin de compte comme « un condensateur trop chargé d'électricité qui éclaterait en se déchargeant, provoquant ainsi les lésions d'urticaire ». HEIM accuse, en même temps qu’une hypersensibilité des cellules aux excitations vaguales, une baisse du seuil d’excitation des noyaux centraux du parasympathique. Le plus souvent d’ailleurs, ces auteurs font de l’altération neuro-endocrinienne un facteur prédisposant et non essentiel, et ils se demandent si le trouble neuro-végétatif est la cause du dérèglement humoral ou sa conséquence, par suite de l’irritation des terminaisans nerveuses dans l’endothélium vasculaire.

On admet généralement, enfin, qu’au mauvais fonctionnement de l’appareil digestif et du foie en particulier, contribue à la création du terrain de l’intolérance. Il est probable, en effet, qu’une muqueuse intestinale altérée et surtout qu’un foie insuffisant laissent passer dans la circulation des molécules de protéines étrangères incomplètement désintégrées, qui jouent alors le rôle de réactogène. Peut-être ce mauvais fonctionnement du foie est-il d’ailleurs lui-même dû au dérèglement du système neuro-végétatif, qui joue un rôle important dans la fonction antixénique. L'expérience de LETTERER et BOGENDGRFER semble le prouver; ces deux auteurs ont, en effet, constaté qu’après énervation du foie, son système réthiculo-endothélial ne fixe plus le bleu trypan. Ainsi passeraient dans la circulation des réactôgènes.

Actuellement, alors que l’anaphylaxie seule n’est plus en jeu, mais toute l’intolérance — l’ « allergie », dit-on — il semble qu’un grand nombre de chercheurs oublient un peu le rôle du terrain pour revenir aux théories immunologiques et toxiques. Beaucoup admettent en effet avec LANDSTEINER que « certains aliments et médicaments

se combinent dans l’organisme avec les protéines normales du sang pour engendrer une nouvelle protéine, l’allergène agissant comme substance étrangère ». Les allergènes — disons les réactogènes — de contact, feraient aussi naître au niveau de la peau une protéine étrangère, qui sensibiliserait l'individu à ce niveau. Sir Henry DALE ei LaIDLAW, en 1910, puis sir Thomas LEWIS, soutinrent que le dérivé protidique sensibilisateur du sang humain devait être l'histamine. En 1938, enfin, Ch. F. CopE mit cn évidence l’histamine dans le sang des personnes en etat de choc anaphylactique.

L’histamine est une amine du groupe des immidasols la B — immidazol-éthyl-amine. Dans l'organisme, elle est détruite par l’histaminase. L’acide correspondant est lhistidine, qui n’a aucune action. L’histamine provoque la sécrétion glandulaire, la contraction des fibres musculaires lisses des viscères et des artérioles, la dilatation des capillaires et l’augmentation de leur perméabilité, avec en conséquence, chute de la tension artérielle et œdème. Le fait commun à toutes ces actions est qu’elles ne sont pas inhibées par une dose d'atropine qui inhibe les actions analogues de l’acétylcholine et des autres agents parasympathicomimétiques.

Une hypothèse peu différente est proposée par P. NozF et ADANT; ces auteurs pensent que «le choc anaphylactique est réduit à n’être qu’une réaction beaucoup plus générale par laquelle l’endothélium vasculaire s’empare des matériaux éirangers introduits dans lappareil circulatoire, qui sont capables de troubler l’équilibre colloïdal du plasma, afin de les éliminer, de les détruire ou de les assimiler. Lorsque ces matériaux sont de nature antigénique, leur assimilation par l’endothélium donne lieu à la production d’un anticorps dont la présence dans les humeurs et dans l'intimité de l’endothélium augmente l’affinité de celui-ci pour l’antigène et crée l’état d’anaphylaxie ». Cet anticorps serait l’histamine, dont la libération provoque un choc identique au choc anaphylactique, soit dilatation des capillaires, etc.

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FiessiNGER et Gapyos ont trouvé dans l’asthme, le coryza spasmodique, l’'urticaire, une augmentation de l’histaminémie ; ces maladies sont d’ailleurs améliorées par le traitement anti-histaminique, ce qu'ils considèrent comme une preuve du rôle de l’histamine dans la genèse de ces maladies.

Mc LAURIN admet aussi que c’est la libération d’histamine qui provoque le choc anaphylactique et les phénomènes d’intolérance, mais chez un sujet hypersensible, ajoute-t-il. Que faut-il entendre par là ? En tous cas,.il propose comme traitement la désensibilisation à l'histamine par l’azoprotéinate d’histamine.

Citons encore les travaux de MaNWariNG, de KROGH, de TixEL UNGaAR et ZERLING (1935), de UNGAR et PARROT (1936), au sujet du rôle de l’histamine dans les phénomènes d’intolérance. |

De nombreux travaux modernes semblent donc prouver que l’histamine est une sorte d’hormone tissulaire (J.L. PARROT) sécrétée par des cellules disséminées ‘dans les tissus et dont la décharge dans le milieu intérieur, sous l'influence de certains réactogènes, provoque les phénomènes d’anaphylaxie, aussi bien expérimentalement que cliniquement.

L’unanimité n’est cependant pas totale au sujet du rôle de l’histamine. DANIELOPOLU, à la suite de recherches importantes, a proposé la théorie suivante, où l'acétylcholine détrône l’histamine; d’après lui, l’antisène provoquerait la formation uniquement d’anticorps de défense, d’immunisation, et non point d'anticorps anaphylactisanis ou sensibilisants. Or, tous les anticorps se produiraient dans les tissus en étroite combinaison avec l’acétylcholine (complexe anticorps-choline): lors de l'injection réchainante, l’antigène se combinerait à l’anticorps et à l’alexine pour former le complexe phylactique (immunisant) AAA (antigène-anticorps-alexine), et l’acétylcholine serait libérée. C’est sa libération qui produirait le choc anaphylactique. Les accidents anaphylactiques ne seraient ainsi que des

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déchets de l’immunité créée contre les antigènes, et le choc dit anaphylactique deviendrait en réalité un « choc paraphylactique >. Quant à l’anaphylaxie, elle correspondrait à l'augmentation de la concentration de la précholine dans les tissus. L’histamine, dont le rôle est invoqué à tort depuis 40 ans, toujours selon DANIELO- POLU, aurait cependant une action secondaire (au niveau de la peau et des muqueuses en particulier). Le résultat des désensibilisations, qui agissent par l’intermédiaire de petits chocs répétés, serait dû à un épuisement progressif de la choline des tissus par une « décholinisation tissulaire ». Ce qui expliquerait que cette méthode ne soit pes spécifique. | |

Remarquons en passant combien cette théorie, selon laquelle l’immunité et l’anaphylaxie coexistent dans le même phénomène, est proche de celle de l’allergie vraie, anti-infectieuse, où manifestations d’hyper et d’hyposensibilité sont simultanées.

Pour H. LaBorir et P. MARCHAND, le choc anaphylactiœue serait aussi d'ordre acétylcholinique ; le terrain vago-sympathique et la diathèse colloïdoclasique, disent ces auteurs, sur lequel le choc apparaît, seraient une diathèse hypocholinestérasique, la cholinestérase étant la diastase qui détruit la choline.

E. AroN et A.D. HERSCHBERG s’opposent d’ailleurs résolument à cette façon de voir et affirment que :

« 1° il n'existe pas de baisse de l’activité cholinestérasique du sérum chez le cobaye, tant au cours de la sensibilisation que du choc anaphylactique;

2 les chocs protéiniques ou histaminiques ne déterminent aucune variation de la valeur de la cholinestérase sanguine;

3 seules les injections d’ovalbumine, le choc traumatique expérimental et le choc toxique médicamenteux sont accompagnés d’une chute importante de la cholirestérase du sérum;

4 Jes manifestations vagotoniques en clinique humaïne, les syndromes allergiques ne sont pas concomittants

d’une inhibition passagère ou durable de l'activité du: ferment destructeur de l’acétylcholine;

5° les faits expérimentaux et cliniques que nous avons observés ne nous permettent pas de soutenir qu’il existe une diatèse hypocholinestérasique dans lanaphylaxie.… Aussi, il n’y aurait pas de variation de lPacétylcholinémie ou de l’activité de la cholinestérase sérique, mais une sensibilité extrême des récepteurs tissulaires envers l'acétylcholine. Tout au contraire la cholinestérase sérique tend à augmenter son activité chez ces malades afin de combattre l’effet des doses sous-liminaires d’acé tvlcholine qui deviennent actives dans ces conditions pathologiques ». L’acétylcholine ne serait donc pas augmentée dans les états d’intolérance ; mais le parasympathique deviendrait plus sensible à cette substance qui est son médiateur chimique, c’est-à-dire qui conditionne son fonctionnement. C’est une hypothèse proche de celle de HEIM, que nous avons vu plus heut.

De même, RATNOFF estime qu’il n’y a pas d’augmentation de l'acétylcholine au cours de l’anaphylaxie.

Il convient donc de se méfier de la théorie du choc ucétylcholinique. Nous nous contenterons d’admettre seulement l'hypothèse du choc histaminique. Encore celle-ci ne nous paraît-elle pas susceptible de tout expliœuer, Les phénomènes d’ansphylaxie sont probablement dus à une décharge d’histamine dans le torrent circulatoire sous l'influence d’un antigène, Mais de même que les théories toxiques de RICHET, de FRIEDBERGER, cette explication ne résout pas tout le problème et ne fait encore. une fois que repousser sa solution: il reste en effet à expliquer pourquoi certains sujets sont sensibles à des réactogènes et pas d’autres, dans les mêmes conditions, et comment, sous quelle influence, la sécrétion d'histamine est déclenchée, car cette sécrétion, dans les hypothèses que nous venons d'étudier, paraît pratiquement automatique, el nous n’y retrouvons pas le rôle ectif de l’organisme sur lequel nous avons insisté.

En outre, cette théorie du choc histaminique n’envi-