DES

MÉDICAMENTS GALÉNIQUES

Tous les principes de composition chimique définie qui entrent dans la composition des médicaments galéniques sont, de toute évidence, susceptibles d'éprouver les altérations énumérées dans la deuxième partie de ce travail.

En raison même de la nature complexe des médicaments galéniques, les modifications qui se passent dans ceux-ci, au cours de la conservation, sont très variées ; des réactions mutuelles interviennent en effet, d’une manière constante, entre les divers constituants, en dehors même des transformations que peuvent subir ces derniers sous l'influence des agents extérieurs. |

Les meilleurs modes de conservation à faire intervenir sont ceux qui réduisent au minimum, à la fois, les modifications dues à des causes intrinsèques et celles dues à des causes extrinsèques (air, chaleur, lumière, microorganismes, etc.).

Les causes intrinsèques d’altération dépendant de la nature même du médicament et de son mode de préparation, il s'ensuit, comme nous le verrons, qu'on peut parfois lutter avec efficacité contre elles, en prenant quelques précautions spéciales, au moment même de la confection du médicament.

Comme les divers médicaments galéniques appartenant à une même forme pharmaceutique subissent, pendant leur con-

ue hic servation, des altérations de même nature ou tout au moins tout à fait analogues, il s'ensuit que les mêmes modes de eonservation leur sont généralement applicables. Aussi l'étude des altérations et de la conservation des médicaments galé- Le doit-elle être faite suivant l'ordre qui consiste à envisaer successivement les principales formes pharmaceutiques nee

Espèces.

Les espèces sont constituées par des mélanges de drogues simples ; aussi, les procédés de conservation utilisés pour ces dernières leur sont-ils de tout point applicables. Ces procédés sont depuis longtemps décrits ; il n’y a pas lieu de s’y arrêter longuement.

D'après Henry et Guisourr, cette conservation repose sur une condition presque unique qui est l’absence de toute humidité ; ajoutons qu'il est une autre condition nécessaire, c'est l'absence de la lumière, dont l’action nocive se manifeste par des modifications appréciables même à la vue (changements de couleur). .

Il est bien évident que les espèces ne sauraient être s/ertlisées par le sublimé ou le sulfure de carbone, comme des plantes destinées à des collections botaniques; mais si les drogues qui les composent sont bien sèches, le développement des germes deviendra par là même impossible.

IL suffira donc d’enfermer les espèces dans des vases opaques et exactement bouchés. Ces vases d'ailleurs peuvent être remplacés par des boîtes en bois garnies très exactement à leur intérieur de papier collé avec une colle contenant un insecticide quelconque, comme l’aloès, la poudre de pyrèthre, etc. On peut aussi employer des boîtes en fer-blane.

Remarquons que ces procédés empêchent seulement l’envahissement du médicament par des insectes ou des acariens venus du dehors; mais, d'autre part, les œufs de ces parasites, originairement contenus dans les drogues, peuvent très bien éclore et les animaux qui en résultent poursuivent alors leur développement dans le milieu même qui les entoure ; on a prétendu que la présence d’un globule de mercure, dans les vases qui contiennent des Bibdués simples ou des espèces,

A Ets

suffirait, par l'émission de traces de vapeur du métal, à rendre. le milieu tout à fait défavorable au développement de ces parasites.

Lorsque les espèces sont constituées par des mélanges de contexture variable, les portions les plus denses tendent à descendre peu à peu dans la masse, de telle sorte que l'homogénéité du médicament se trouve ainsi détruite. Cela se produit surtout pour les espèces qui contiennent des matières minérales, des sels, par exemple. Il y a là une cause d’altération de nature mécanique dont il est bon d’être prévenu et à laquelle il est, du reste, facile de remédier, en mélangeant de nouveau très exactement Les divers éléments du médicament.

Le procédé de conservation par compression, qui donne de bons résultats-avec les drogues simples (lobélie, houblon, etc.), en les soustrayant presque complètement au contact de l'air, n’est guère applicable aux espèces.

Poudres.

Les poudres, en raison même des avantages qu'elles présentent dans la pratique pharmaceutique, et qui sont dus à leur grand état de division, sont des médicaments éminemment altérables sous l’influence de la lumière, de l'air et de l'humidité.

Indépendamment: des modifications de couleur qu'elles peuvent présenter et de la perte, par évaporation, des malières volatiles qu’elles renferment, il s'y produit rapidement des modications intimes qui peuvent aboutir à des altérations plus ou moins complètes des principes actifs qu'elles contiennent.

Ainsi CarLes (1) a observé que la quinine contenue dans la poudre de quinquina s’altère sous l'influence de la lumière solaire ;

« Un échantillon de poudre de quinquina jaune a été exposé « dans un flacon durant tout le cours du mois d'août aux « rayons directs du soleil. Or, au bout de ce temps, en agis- « sant par comparaison avec un autre échantillon normal, « on pouvait remarquer que le premier avait bruni. Les li- « queurs qu'il fournissait par macéralion dans l’eau étaient

(1) Étude sur les quinquinas; Thèse pharm., 34, Paris, 1871.

Pape

« également plus foncées en couleur. Essayé enfin par notre

« méthode, il a donné:

Aer essai 2°essai

Sulfate de quinine (jaune) QUE 26,30 26,80

« Poudre insolée..... Alcalis des eaux-mères LEE, pités et secs. 19,55 20,20 « Tandis que la même Sulfate de quinine crist. 30,10 30,85 poudre normale ti- { Alcalis des eaux-mères préci- ÉTAPE } pités et secs. 1075284085

Plus récemment, E. Ewers (2) a montré que la poudre d’écorce de racine de grenadier pouvait perdre, dans l’espace de deux mois, 49 pour 100 de ses alcaloïdes totaux. Ces faits tiennent évidemment à ce que l’action simultanée de la lumière solaire et l'oxygène atmosphérique s'exerce d’une façon bien plus marquée sur le produit pulvérisé que sur la drogue entière, comme Ewers l’a d’ailleurs constaté par des expériences spéciales de comparaison. ;

Le Codex de 1837 donnait déjà des indications très précises sur la mode de conservation des poudres:

« On conserve les poudres dans des vases bien bouchés, et « afin de les soustraire à l’action de la lumière, qui altère un « grand nombre d’entre elles si les vases sont en verre, on les « recouvre d'une feuille de papier noir que l'on colle sur « toute leur surface extérieure. »

HérouarD (3) s’est élevé contre cette manière de faire et a prétendu que le meilleur mode de conservation consistait à soumettre les poudres à une température moyenne de 10° à 12° au plus, dans un air sec constamment renouvelé ; les poudres pharmaceutiques pourraient ainsi très bien se conserver dans des sacs de papier. Cet auteur admettait que, la drogue prenant de l'humidité à l’air pendant la pulvérisation, il s'ensuivait que, introduite ensuite dans un flacon hermétiquement bouché, la poudre restait « soumise tout entière à

(4) « Ce sulfate cristallise plus difficilement que dans les autres essais. « il se précipite une matière résinoïde (quinoïdine). »

(2) Zur Bestimmung des Alkaloïdgehaltes in der Granatrinde; Archir. der Pharm., CCXXXVIT, 49, 14899.

(3) Note sur les poudres pharmaceutiques; Journ. de pharm. et de Chim., [3], XUIT, 1862. — De l’altération et de la conservation des poudres végétales indigènes ; Union pharm., IV, 173, 1863.

— Si

l'action de sa propre humidité », d'où pouvaient résulter une légère fermentation et le développement de moisissures.

E. Faruières (1) à fait judicieusement observer que, en prescrivant de conserver les poudres dans des vases bien bouchés, le Codex de 1837 recommandait implicitement que les poudres ainsi introduites devaient être dans un état de dessiccation aussi complet que possible.

La Pharmacopée de 1908 indique expressément qu'il faut maintenir quelque temps la poudre à l’étuve lorsqu'on vient de la préparer ; « on la renferme ensuite dans des vases bien « secs, que l’on bouche hermétiquement et que l’on place « dans un lieu sec, à l’abri de la lumière ».

L'ouverture plus ou moins fréquente des flacons qui contiennent les’ poudres, dans les officines, permet l’action de l'air humide et la vapeur d’eau ainsi fixée sur les poudres peut être ensuite une cause d'altération.

C'est pour rémédier à cet inconvénient que L. Cornéuis (2) a imaginé le flacon à bouchon dessiccateur. Cet appareil, très usité à l'heure actuelle pour un grand nombre de formes médicamenteuses, consiste en un flacon à large ouverture surmonté d’un bouchon de verre s’y adaptant hermétiquement et renflé en forme de pomme à sa partie supérieure. Ce bouchon est creux, ayant une ouverture assez large à la base, qui est légèrement amincie, et autour de laquelle court un filet creux, afin de pouvoir y fixer, à l’aide d’un fil, de la toile ou du papier à filtrer. La cavité de ce bouchon est remplie de morceaux de chaux vive, retenus et séparés des poudres renfermées dans le bocal par un double morceau de toile et de papier à filtrer.

Poudres composées. — Les poudres composées exigent les mêmes soins de conservation que les poudres simples. Plus encore que ces dernières, il faut les préserver de l'humidité qui peut être une cause de réactions chimiques entre divers principes constituants du médicament, alcalins et acides par exemple.

(1) De la conservation des poudres pharmaceutiques; Union pharm., IV, 107, 1863.

(2) Conservation des fleurs et des poudres végétales; Union pharm., XIV, 322, 1873.

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Comme pour les espèces, il peut également se produire dans les poudres une séparation mécanique des éléments les plus denses qui tendent à occuper les parties les plus déclives de la poudre. Au moment de l'emploi, il faut done procéder de nouveau à un mélange intime.

Pulpes.

Les pulpes faites à froid, inscrites dans les anciennes Pharmacopées, étaient des médicaments extrêmement altérables, non susceptibles de conservation et qu'il fallait préparer seulement au moment du besoin.

Une seule pulpe est inscrite dans le Codex de 1908 : c’est le pulpe de tamarin purifiée. En réalité, c'est un véritable extrait auquel il faut appliquer les procédés de conservation qui seront indiqués plus loin pour les médicaments de cette catégorie.

SUCS aqueux.

Sucs herbacés. — Le suc de cresson doit être utilisé immédiatement après sà préparation, car il est rapidement envahi par des microorganismes ; et, d'autre part, on ne saurait le stériliser sans en altérer les principes constituants.

Le suc de pointe d'asperge, au contraire, peut être facilement soumis à l’action de la chaleur et traité comme les sucs acides.

Sucs acides. — Ces sucs ne sont pas toujours utilisés à la préparation des sirops correspondants, immédiatement après leur préparation. Abandonnés à eux-mêmes, sans précautions spéciales, ils ne tardent pas à s’altérer ; ce sont, en effet, de véritables milieux de cultures ensemencés, très favorables au développement des germes, car ils contiennent des hydrates de carbone, des matières albuminoïdes et des sels.

Trois fermentations principales peuvent facilement se développer dans les sucs acides : fermentation alcoolique, fermentation acétique, fermentation lactique. On sait que la première de ces fermentations s'établit au commencement même de la préparation du suc; il importe de ne pas la laisser trop longtemps se poursuivre, car les sucres contenus

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dans le suc sont bientôt entièrement détruits, et le suc prend alors une saveur vineuse tout à fait spéciale et qui n’est pas à rechercher. Les fermentations acétique et lactique sont anormales ; la première, en particulier, rend le suc tout à fait inutilisable, car elle le transforme en un liquide analogue au vinaigre.

La réaction des sucs acides est une circonstance favorable au développement des moisissures banales, comme le Penicillium glaucum et V Aspergillus niger ou Sterigmatocystis nigra, qui peuvent se développer rapidement à la surface des sucs et détruire une partie des principes qui sont en dissolution dans ces derniers.

La conservation des sucs consiste d’abord à assurer la destruction des germes contenus originairement dans les sucs eux-mêmes, et ensuite à mettre ces derniers à l'abri des germes répandus dans le milieu extérieur.

On a proposé de nombreux procédés pour la conservation des sucs. Comme on pensait, à une certaine époque, que c'était exclusivement la présence de l'air qui déterminait les altérations constatées, on cherchait à soustraire le plus possible les sucs au contact de ce dernier. On avait ainsi imaginé de recouvrir les sucs d'huile ; c'est là un mauvais moyen, qui n'élimine pas les microorganismes contenus dans le médicament-lui-même ; de plus, l'huile peut s’altérer ellemême et donner un mauvais goût aux sucs.

Le mutisme,employé bien avant qu’on neconnûtson action stérilisante, a été parfois considéré comme devant son efficacité à ce fait que l'air contenu dans le suc était chassé par l'acide sulfureux dégagé :

« Pourmon compte, dit Sourès (Thèse citée, p.19),s'il m'était « permis d’hasarder ici une opinion qui m'est personnelle, « et que je n’émets d’ailleurs qu'avec réserve, je serai amené « à croire que l’acide sulfureux peut bien n’exercer dans ce « cas qu'une action purement mécanique, : dont le résultat « serait l'expulsion de l'air contenu dans le suc.

« Qu'arrive-t-il, en effet, quand le sulfite de chaux est « mélangé au suc? Le sel estdécomposé, et l'acide sulfureux « mis en liberté se dégage, chasse devant lui l'air contenu « dans le vase,et la bouteille bouchée dans le courant d'acide

FT 10e

« sulfureux se trouve complètement privée d'air, et par « suite des éléments nécessaires à la fermentation. »

Sous a même fait une expérience pour confirmer cette manière de voir : il a pris deux bouteilles renfermant du suc de cerise ; il a mis dans l’une 1 gramme de sulfite de calcium et dans l’autre 1 gramme de bicarbonate de sodium, puis il à bouché et goudronné les deux bouteilles au cours du dégagement gazeux qui s’est produit. Les deux échantillons de suc, conservés au frais pendant un an, n'ont présenté, ni l'un ni l’autre, la moindre trace d’altération, et même celui conservé en présence d'acide carbonique paraissait « doué d’une odeur plus douce et d'une acidité plus agréable ».

J'ai cité à dessein cette observation pour montrer combien, dans l'ignorance méconnue de certains facteurs, peuvent être parfois entachées d'erreur des conclusions tirées de bonne foi d'expériences même bien faites.

Il est bien reconnu, maintenant, que l’acide sulfureux agit comme antiseptique. C’est ce qui fait, d’ailleurs, que certains pharmacologistes ont proposé, pour la conservation des sucs, l'emploi raisonné de divers antiseptiques, tels que l'acide salicylique. Les procédés qui consistent à introduire ainsi dans les sucs des substances étrangères, dont l'emploi plus ou moins prolongé peut être nocif pour l’organisme, doit être complètement rejeté; d'autant plus qu'une méthode sûre conduit facilement au butcherché, c'est la stérilisation.

Le procédé Appert constitue précisémentun véritable mode de stérilisation, bien qu'il ait été imaginé spécialement en vue de la conservation « par élimination de l’air ». Voici, par exemple, d'après Aprerr (1) lui-même, quelle est l'essence de son procédé :

Ce procédé consiste principalement :

& 1° À renfermer dans des bouteilles ou bocaux les sub- « stances que l’on veut conserver ;

« 2° À boucher ces différents vases avec la plus grande at- « tention ; car, c'est précisément de l'opération du bouchage « que dépend le succès;

(1) Le livre de tous les ménages ou l'art de conserver pendant plusieurs années toutes les substances animales et végétales, 2e édition, 69, Paris, 1841. La première édition est de 1810.

Pere 2

3° À soumettre ces substances ainsi renfermées à l’action « de l’eau bouillante d’un bain-marie, pendant plus ou moins « de temps, selon leur nature, et de la manière que je l’indi- « querai pour chaque espèce de comestible:

° A retirer les bouteilles du bain-marie au temps pres- « crit.

Nous ne décrirons pas toutes les précautions sur lesquelles APrerT insiste dans son livre, qui compte 225 pages, en vue de l’application convenable de son procédé de conservation; ces diverses précautions sont d’ailleurs résumées en 23 préceptes vers la fin de l'ouvrage; mais nous devons bien faire remarquer que la précaution qui semblait essentielle à Appert, c'était le bouchage parfait des flacons : il fallait à tout prix empêcher l'accès de l'air. Or, si ce dernier agit défavorablement par les sucs, c’est surtout à cause des germes qu'il contient; il suffit donc d'appliquer aux sucs les divers procédés imaginés par Pasteur pour la conservation des bouillons de culture; il suffit, en particulier, de ne laisser à leur contact qu'un air débarrassé de germes, filtré sur du coton, par exemple, pour que ces sucs se Li SPAES, très bien, après stérilisation préalable.

Quoi qu’il en soit, on comprend fort bien que le procédé ait eu un succès considérable (1). En effet, établi sur des données théoriques fausses ou tout au moins très incomplètes, il conduisait cependant à des résultats pratiques excellents; en luttant contre l'influence de l'air, en tant qu'élément chimique, on tuait, sans s’en douter, les agents organisés, cause de l’altération des sucs, et le but pratique d'une bonne conservation se {rouvait ainsi complètement atteint.

La méthode d'Appert est donc une véritable stérilisation par la chaleur; la stérilisation est précisément le seul procédé que le pharmacien doit employer en vue de la stérilisation des sucs. Il faut rejeter tous Les procédés reposant sur l Lups des antiseptiques.

(1) Arrerr fut autorisé par le ministre de l’Intérieur, Montalivet, à faire un cours pratique sur la description de ses procédés, à |’ École de Pharmacie de la rue de l’Arbalète. En 1810, ilavait recu, de la « bienveillance du gouvernement », un encouragement de douze mille francs.

Tisanes, apozèmes, bouillons, mucilages.

Ces divers médicaments ne sont pas susceptibles de conservation, du moins lorsqu'ils sont préparés suivant les méthodes actuellement en usage. Ils se peuplent très rapidement de microorganismes et, comme leur composition est très variée, les altérations qu'ils subissent sont innombrables, puisque chacun des principes qui les constituent peut subir des transformations spéciales; on observe, suivant les cas, des fermentations alcoolique, acétique, butyrique, lactique, etc. En somme, ce sont surtout des êtres organisés qui apparaissent comme les agents d'altération les plus importants de ces médicaments.

Si ces derniers étaient stérilisés après leur préparation, on conçoit qu'il serait alors facile de les conserver plus ou moins longtemps, en ayant soin de les soustraire seulement à l’action de l'air et de la lumière. Industriellément, la stérilisation est parfois appliquée à la conservation des bouillons.

Comme les tisanes, les apozèmes et les mucilages peuvent facilement être préparés au moment du besoin, il est bien inutile, à moins de circonstances exceptionnelles, d'en compliquer le mode opératoire ordinairement suivi.

Lesmucilages de gomme arabique et de gomme de Sénégal deviennent rapidement acides sous l'influence des germes de l'air; on y rencontre alors surtout de l'acide acétique et aussi de l'acide lactique. En même temps, il se produit une diminution de la viscosité, de telle sorte que le mucilage peut devenir très fluide. Il y a évidemment, dans ce cas, hydrolyse de la gomme qui peut ainsi se transformer en sucres réducteurs. Déjà en 1859, Sourès (Thèse citée, p. 50) écrit, en effet :

€... M. Fermond à signalé une transformation aussi « curieuse que remarquable de la gomme de Sénégal, sous la « seule influence de l'eau et des agents atmosphériques. « Ayant eu l’occasion d'observer qu’une certaine quantité de « celte gomme, conservée depuis plusieurs mois dans un « endroit humide, avait contracté une saveur très nettement « acide, M. Fermond en fit dissoudre une partie dans l’eau et « l’abandonna à elle-même dans un flacon en verre. La « liqueur, examinée quelques mois plus tard, parut avoir