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« acquis une acidité plus grande; mais depuis elle fut « oubliée, et ce ne fut que quelques années plus tard que « M. Fermond put constater, non sans étonnement, que toute « la gomme contenue dans le flacon avait été convertie en « glucose. »

IL est bien vraisemblable que les sucres produits n'étaient pas du glucose, mais bien plutôt un mélange de galactose et d’arabinose provenant des galactanes et arabanes qui constituent la majeure partie de la gomme arabique ; quoi qu'il en soit, le fait intéressant à retenir est la saccharification possible de la gomme par les organismes qui peuvent se développer dans ses solutions.

Émulsions.

En dehors d'émulsions un peu spéciales, comme l’émulsion de coaltar,ces médicaments doivent être préparés au moment du besoin: ils ne sont pas en tout cas susceptibles d’une conservation un peu prolongée.

Leur nature même empêche de leur appliquer les procédés de conservation par stérilisation actuellement connus. De plus, les matières émulsionnées se séparent à la longue peu à peu, et l'émulsion se trouve ainsi détruite par un phénomène purement physique.

Beaucoup d’émulsions commercialement préparées sont additionnées d’antiseptiques ou de principes chimiques rendant le milieu défavorable au développement des microorganismes. C'est à cette seule condition qu’elles doivent de pouvoir être utilisables pendant un certain temps.

Limonades.

. Les limonades préparées avec des acides minéraux, les

limonades sulfurique et chlorhydrique par exemple, peuvent se conserver quelques jours, le milieu étant, du fait de su composition chimique, assez peu favorable au développement des microorganismes.

La Jimonade lactique et surtout les Zëmonades citrique et tartrique sont beaucoup plus altérables : ces deux dernières doivent être renouvelées chaque jour; il en est tout autrement des limonades gazéifiées par l’anhydride carbonique, qui

ont

peuvent facilement se conserver plusieurs semaines. C'est que le gaz carbonique agit comme un agent stérilisateur assez puissant; il crée un milieu défavorable à l'établissement des fermentations.

A ce dernier point de vue, toutes les limonades doivent être maintenues à une température peu élevée.

Solutés médicamenteux ; eaux médicamenteuses.

La plupart des solutés médicamenteux peuvent être le siège d'un grand nombre de végétations cryptogamiques. Si certains de ces solutés, ceux qui sont fortement antiseptiques en partieulier, n’éprouvent pendant leur conservation d’autres modifications qur celles que leur font subir les agents physiques et chimiques, la grande majorité de ces médicaments, par contre, est envahie par des êtres organisés qui apportent au travail d'altération leur part de réactions biochimiques.

Barvouvix (Thèse citée) a publié des recherches assez étendues sur les organismes qu'on peut rencontrer dans les solutés médicamenteux.

Au nombre de ces médicaments propres au développement des champignons microscopiques, il cite particulièrement certaines solutions d’alcaloïdes et de leurs sels, telles que Les solutions d'hyoscyamine, de chlorhydrate de pilocarpine, de chlorhydrate de cocaïne, de chlorhydrate de morphine, de bromhydrate de cicuttne, de valérianate d'atropine.

Ia constaté égalementla présence de mycéliums de champignons dansdes solutions d'acide boriqueà 2,5 pour 100, d'acide phénique mème à 4 pour 100, d'acide lactique à 1 pour 10, d'acide tartrique à 1 pour 10 et à 1 pour 20, de bromure de potassium à 1 pour 20, de chlorate de potassium à 1 pour 20, de citrate de magnésie, de salicylate de sodium, de benzoate de sodium à 1 pour10,de tartrateborico-potassique à 1 pour 10.

Les bactéries chromogènes ne se montrent qu'exceptionnellement dans les solutés. Cependant, Barxouvix a observé des solutions de benzoate de sodium colorées en rose, contenant des Leptothrix et des Micrococcus ; ces derniers, incolores au microscope, avaient laissé diffuser leur pigment dans le liquide qui avait pris ainsi une teinte rosée. Barnouvix à signalé également les altérations des solutions de phos-

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phate de soude et des solutions de valérianate d'ammoniaque. C'est un fait bien connu que ces dernières solutions, additionnées d'extrait de valériane, comme cela se fait souvent dans la pratique courante, présentent assez souvent des dépôts constitués par des végétations microscopiques variées en même temps qu’elles prennent une odeur infecte de putréfaction.

Ces développements de champignons et de bactéries ne sont pas sans s'accompagner d'altérations concomitantes dans les solutés où ils se produisent; en effet, les matières dissoutes servent d'aliment à ces organismes qui les transforment ou même les détruisent complètement. Ainsi, après deux mois de préparation, d’après Barvouvix, une solution de chlorhydrate de morphine à 1 pour 300 dans l'eau distillée de rose ne laissait plus à l'évaporation qu'un résidu de 0,22 pour 100, au lieu de 0,33. Un tiers du sel était donc détruit. |

Le travail de Barxouvix ne nous fournit que des renseignements incomplets et assez vagues, au point de vue de la détermination botanique des espèces rencontrées dans les solutés médicamenteux. Cela tient peut-être en grande partie à ce qu'il n’a pu observer, la plupart du temps, que des formes conidiennes dont il n'a pas suivi le développement complet. En particulier, il en est certaines dont le nom revient souvent au cours de son travail, ce sont ces formes filamenteuses décrites en 1832 par Brasocerro (1) sous le nom d’Aygrocrocis et dont l'une, l'Hygrocrocis arsenicus, à été étudiée spécialement par Marcuanxp en 1878 (2).

Guéeuex (Thèse citée) a pensé que toutes ces formes devaientse rattacher à un ou plusieurs champignons très répandus et doués d'une grande facilité d'adaptation aux conditions du milieu, étant donné qu’on les rencontre dans des milieux liquides de composition très variée. Il a étudié la morphologie et la nature des mycéliums d’un certain nombre de solutions : liqueur de Fowler, solutions de bromure de potassium, d'acétate de potassium, d'acétate de sodium, d’iodure de potassium, de chlorure de baryum, de sulfate de

(1) Die alcune alghe microscopiche, Trieste, 1832. | (2) Organisation de l’Hygrococis arsenicus, Bréb., C. R. Ac. des Sciences, LXXX VII, 761, 1878.

ie

spartéine, d'émétique, d'acide borique,de sulfate de sodium, de sulfate de zinc, d'acide tartrique, etc.

Voici les conclusions que l’auteur tire de ses recherches : « De toutes les observations que nous venons d'exposer, il résulte que nous n'avons rencontré, au sein des liquides les plus divers, qu’un petit nombre d'organismes mycéliens. Deux fois seulement, nous avons rencontré des Mucorinées ; deux ou trois fois des Levures; deux fois des genres voisins du Penicillium (Aspergillus et Sterigmatocystis).Ces faits sont d'autant plus remarquables que, d'une part, nous avons expérimenté sur des liquides de provenances très diverses, et que, de l'autre, plusieurs de nos solutions étaient très manifestement exposées à d’autres agents de contamination. C’est ainsi que l’examen de bouchons de liège de plusieurs de nos solutions nous a permis d'y trouver l’Aspergillus repens en pleine fructification, quelquefois même avec des périthèces. De vieux extraits et électuaires, placés à proximité de ces flacons, renfermaient le même Asperoillus très abondant et très bien fructifié. « Le Penicillium glaucum associé où non à un //ormodendron semble donc se développer dans les solutions à l'exclusion presque complète des moisissures voisines. L'étude microscopique des filaments formés par ce champignon nous permet de les ranger en deux groupes, suivant la neutralité ou l'acidité du milieu :

« 1° Solutés alcalins ou neutres. — Filaments à articles courts et à parois épaisses ; membrane et souvent contenu cellulaire colorés. Thalle en flocons denses.

« 2° Solutés acides et alcaloïdiques. — Filaments formés d'articles cylindriques, allongés, à parois minces ; membrane et contenu cellulaire incolores. Nombreuses gouttes d'huile dans les grosses cellules. Thalles et flocons peu consistants. »

IL semble bien, d'après ces recherches, que le genre /ygro-

crocis soit à rayer de la nomenclature botanique, puisque les diverses formes qu’il présente peuvent être rapportées la plupart du temps à deux ou trois genres très répandus, et, très fréquemment même, à une seule espèce qui est le Penicillium glaucum.

L. PLaxcuox (4) à publié, peu de temps après la première communication de GuéGuEx, des observations qui sont tout à fait du même ordre que celles de ce dernier; il a constaté que, parmi les moisissures vulgaires, aucune n’est aussi fréquente dans les solutions que le Penicillium glaucum, Link, et plus spécialement la forme P. crustaceum, Fr., considérée parfois comme une espèce.

Un exemple de réaction chimique intéressante, accomplie par les moisissures, est celui de l'action du Penicillium brevicaule sur les composés arsenicaux. Gosio (2) a montré que le P. brevicaule absorbe l’arsenic comme un véritable aliment ; par le fait même de son développement, il donne lieu au dégagement d’un gaz toxique qui n’est autre qu’une diéthylarsine (P. Bicnerit). Comme ce gaz possède une odeur d'ail trés marquée, on peut utiliser le P. brevicaule pour rechercher des traces infinitésimales de composés arsénicaux, suivant une méthode biochimique proposée par Gosio lui-même.

Indépendamment des altérations déterminées par l'envahissement des microorganismes, il peut se produire dans les solutés médicamenteux un grand nombre d'autres modificatons, du fait de l’action des agents extérieurs ou des réactions entre les principes constituants. Ainsi, à la longue, la liqueur de Fowler contient toujours un peu d’arséniate dû à l’oxydation de l'arsénite ; les solutions aqueuses d'hyoscyamine contiennent, au bout d'un certain temps, de l'acide tropique gauche et de la tropine, composés qui résultent du dédoublement de la base primitive avec fixation d’une molécule d’eau. Beaucoup de ces altérations ont d’ailleurs été étudiées à propos des médicaments chimiques.

Il existe un moyen radical de soustraire les solutés à toute altération résultant de la présence d'êtres organisés, c'est de les stériliser par des procédés choisis de telle sorte que les composés dissous ne soient pas altérés. Ces procédés sont, suivant les cas, la filtration à travers les bougies poreuses,

(1) Sur la fréquence du « Penicillium glaucum, Link » dans les iiquides chimiques et pharmaceutiques altérés; Journ. de Pharm. et de Chim., [6], VII, 537, 4898.

(2) Ulteriori ricerche sulli biologia e sul chimismo delle arseniomufe ;

-Rivista d'igiene et sanità publica, 661 et 693, 4900; d’après Revue d'hygiène et de police sanitaire, XXII, 75, 1901.

be :092 2

la tyndallisation, le chauffage au bain-marie bouillant, le chauffage à l’autoclave (1).

Tous les solutés destinés à des injections hypodermiques ou intraveineuses doivent être ainsi stérilisés, quand bien même ils seraient employés immédiatement après leur préparation.

Teintures.

Les anciens pharmacologistes considéraient les teintures. comme des médicaments susceptibles, sans altérations no tables, d'une très longue conservation, pourvu qu'ils fussent enfermés dans des flacons bien bouchés et placés dans un lieu frais. Bauwé, cependant, avait déjà signalé les dépôts qui se forment dans ces médicaments et s'était préoccupé de leur nature.

Gay (2) a bien résumé, en y ajoutant ses observations personnelles, les recherches faites antérieurement à 1883, sur les altérations et la conservation des teintures et des alcoolatures. Il à divisé ces altérations en deux groupes : 1° altérations du véhicule; 2° altérations des principes dissous.

Les altérations que peut subir l'alcool lui-même sont de deux sortes ; il peut y avoir évaporation ou modification de l'alcool. L'évaporation, qui résulte d’un mauvais bouchage, peut être facilement évitée.

L'alcool ne se modifie guère que par oxydation, pour. donner de l'acide acétique ; cette transformation n'a d'ailleurs été observée qu'avec des teintures à titre alcoolique faible ; et, même pour celles-ci, cette altération ne se produit jamais quand les teintures sont conservées dans des flacons parfaitement bouchés. Les teintures préparées avec des alcools à 90° ou à 80° ne sont pas sujettes à des altérations de ce genre.

(1) Ainsi les solutions aqueuses de chlorhydrate de cocaïne, stérilisées à - l’autoclave, en ampoules, puis conservées à l'obscurité, paraissent à peu

près complètement inaltérables. J'en ai examiné qui étaient anciennes de 3 à années; onne constatait aucune modification dans leurs propriétés physiques et chimiques. Employé ées dans la pratique de l'anesthésie locale, elles ne se sont en rien différenciées de solutions fraichement préparées.

(2) Etude micrographique et spectroscopique des teinturès et des alcoolatures, et en particulier des teintures d’opium; Thèse pharm., Ê#, Môntpellier, 1883,

Les altérations que subissent les substances dissoutes sont variables, et on peut les répartir en deux catégories, suivant qu'elles s’accompagnent ou non de dépôts.

Une des plus fréquentes altérations, sans dépôts, est le changement de couleur qu'éprouvent les teintures sous l'influence de la lumière, en présence d'oxygène.

. I y a des modifications qui ne reconnaissent pas pour origine l'action de la lumière et qui sont dues au contact de Vair; ainsi la gélatinisation qui se produit parfois dans certaines teintures, comme lesteëntures de cachou et de kino, paraît bien due à une oxydation.

Gay, envisageant les altérations qui se font avec dépôts, énumère les causes qui amènent la formation de ces dépôts :

Certaines substances sont en suspension dans les teintures récemment préparées et se précipitent peu à peu par le repos (amidon, débris de tissus). « Les principes dissous eux- « mêmes peuvent devenir insolubles sous des influences « diverses : des réactions peuvent se produire entre les ma- « tières en dissolution et amener la formation de composés « insolubles ; l’action oxydante de l’air atmosphérique peut « être également prise en considération. La lumière a une « action incontestable : les teintures conservées à l’obscurite « déposent moins; il faut tenir compte aussi des variations « de température (Gilmour; Extracts and tinctures, Che- « mist and Druggist, février 1883); des corps solubles à la « température de l’été peuvent se précipiter en partie en « hiver; l'influence des saisons se fait d’ailleurs sentir au « moment de la préparation même des teintures, puisqu'il à « été démontré que le produit diffère selon que la percolation « a été faite en hiver ou en été. »

Gay donne ensuite, d’après les auteurs antérieurs, Ch. Minière (1) en particulier, et d’après ses propres observations, la détermination des dépôts qu'on rencontre dans les teintures les plus importantes. Il n'y a pas lieu d'en reproduire ici la nomenclature, ainsi que celle résultant de recherches analogues d'autres auteurs, car toutes ces observations se

(4) Observations microscopiques sur le dépôt qui se forme dans les teintures alcooliques; Union. pharm., 1, 365, 1860.

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trouvent réunies dans certains traités de pharmacie classiques (4). Gay conclut que l'étude des divers dépôts observés «suffit pour montrer que leur formation n’influe pas dans « la plupart des cas sur la composition des teintures. Ils sont «assez rarement constitués par les principes actifs de la « substance; ceux-ci d'ailleurs, lorsqu'ils se précipitent « (noix vomique, quinquina, cantharides), le font si lente- « ment et en quantités si minimes que leur production ne « pourrait intéresser la valeur du médicament qu'après un « temps assez long. »

Nous devons faire remarquer qu'en réalité ces dépôts ne sont pas toujours insignifiants et qu’ils peuvent changer notablement la teneur du médicament en principes actifs (2).

On a observé depuis longtemps que la formation des dépôts dans les teintures se fait suivant des vitesses variables ; elle est rapide et abondante dans les teintures préparées par lixiviation, elle est lente dans les teintures faites par macération ; ce fait s'explique facilement en admettant queles teintures préparées par lixiviation contiennent, à l’origine, des principespeu solubles, qui se sont dissous seulement à la faveur d’autres composés contenus dans les liqueurs très concentrées qui s'écoulent au début de l'opération. Lorsque la concentration des liqueurs diminue, par suitede la dilution par une colature moins chargée en matières extractives, les principes peu solubles se précipitent. On peut se rendre compte d'un tel processus, en considérant ce qui se passe lorsqu'on fait dissoudre certaines résines dans des solutions aqueuses de salicylate de soude ou de chloral ; les solutions obtenues précipitent abondamment lorsqu'on les additionne d’eau en quantité suflisante.

Il se produit dans les teintures, au cours de leur conservalion, des modifications beaucoup plus profondes que celles . qui résultent de changements de couleur ou de la formation de dépôts. Ce sont d’abord des modifications de l’ordre de celles qui se produisent sous l'influence de la lumière et que

(4) Voir en particulier : A. ANDouARD. — Nouveaux éléments de pharmacie, 6° édition, 1045, Paris, 4905.

(2) Voir en particulier : A. Gonris et G. FLUTEAUX. — Étude d'un dépôt dans une teinture d'écorces d’oranges amères ; Bull. Sc. pharm., XNI, 103, 1909.

nous avons déjà signalées (p. 18), à l’occasion des travaux de Cramicrax et de Sic8er; nous n'y reviendrons pas. Ce sont, en outre, des altérations dues à des oxydations provoquées par des mécanismes sur lesquels BourQueror, depuis déjà un certain nombre d'années, a attiré lattention des pharmaciens.

BourqueLor (1) amontré que les oxydases vraies où aéroxydases peuvent persister dans les drogues simples après dessiecation; certaines gommes et gommes résines, en particulier, peuvent être très riches en oxydases. Même en milieu alcoolique, ces oxydases pourront agir sur les substances oxydables en solution, qui seront ainsi plus ou moins modifiées, plus ou moins altérées.

Les oxydases zndirectes où anaéroxydases sont peut-être encore plus répandues dans les plantes que les oxydases vraies; ces principes oxydants n’ont pas le pouvoir d'emprunter de l'oxygène à l'air, pour produire des oxydations, mais ils peuvent décomposer l'eau oxygénée et probablement aussi d’autres peroxydes analogues à l’eau oxygénée. Comme l'oxygène qui se dégage dans ces décompositions présente des propriétés oxydantes très actives, analogues à celles de l'ozone, il en résulte que ces anaéroxydases produisent également des oxydations, lorsqu'elles se trouvent en contact, à la fois, avec certaines substances oxydables et de l’eau oxygénée ou des peroxydes analogues.

Ces anaéroxydases nous permettent ainsi de reconnaître certaines altérations spéciales des médicaments, par oxydation. Il existe, en effet, dans certains médicaments et en particulier dans les teintures, des composés qui s’oxydent spontanément à l'air sous l'influence combinée de loxygène, de l’eau et de la lumière. Ce sont les composés que TRAUBE à appelés des corps autoxydables. Or, chaque fois qu'une de ces autoxydations se produit, il se forme en même temps de l’eau oxygénée ou un peroxyde analogue. Les altérations que subit l’éther officinal et que nous avons décrites antérieu-

(4) Etude sur les altérations des médicaments par oxydation. — XIIIe Congrès international de médecine. Section de thérapeutique, pharmacologie et matière médicale, 110, Paris, 1900. — Sur quelques données relatives à la préparation des principes actifs des végétaux, id., 520.

rement constituent un exemple des plus nets 4: phénomènes de cet ordre.

Supposons maintenant que cette autoxydation se produise en présence d’une anaéroxydase, ou que le liquide, dans lequel elle se sera produite, {soit additionné consécutivement d’une anaéroxydase, alors, il y aura aussitôt décomposition de l’eau oxygénée ou du peroxyde analogue avec formation d'oxygène actif et, par suite, oxydation de corps que le contact de l'air seul ne suffirait pas à oxyder.

L'expérience directe montre bien qu'il se produit des autoxydations dans les teintures. Si on prend, par exemple, quelques centimètres cubes de teinture de girofle préparée depuis un certain temps, si on ajoute un peu d’eau et si on additionne le mélange de quelques gouttes de teinture de résine de gaïac, il ne se produit aucune coloration; mais, si on ajoute un peu d’une macération aqueuse de gruau, qui, à elle seule, est sans action sur la teinture récente de résine de gaïac, on verra se produire une coloration bleue, ce qui prouve qu'il y avait dan$ la teinture un peroxyde qui, en se décomposant, a donné naissance à de l’oxygèneactif, lequel a déterminé l'oxydation de l’acide gaïaconique. Si on emploie de la teinture de résine de gaïac préparée depuis vingt-quatre heures, on a déjà directement, avec la macération de gruau, une coloration bleue, ce qui tientà ce que, même en ce court espace de temps, il s’est produit dans cette teinture une autoxydation ayant donné lieu à la formation d’eau oxygénée ou d’un peroxyde analogue.

BourQuELoT à constaté que les teintures suivantes, essavées. avec la macération de gruau et la teinture de résine de gaïac, donnaient une réaction positive, ce qui prouve qu'elles avaient été le siège d’autoxydations : teintures d’'aconit, d'arnica, de belladone, de castoréum, de bulbe de colchique, de colombo, de girofle, de jusquiame, de quinquina gris, de safran, de valériane.

Si lé médicament contient lui-même des anaéroxydases, les peroxydes produits dans l’autoxydation seront détruits au fur -età mesure de leur formalion; il y a Ià une source de nouvelles oxydations tout à fait comparables à celles qu'on | obtient en ajoutant des anaéroxydases à des médicaments

= Dq ie autoxydés qui ne renferment pas naturellement ces dernières.

Quels sont les préceptes applicables à la conservation des teintures? Evidemment, comme le conseillent les anciens pharmacologistes, il faut soustraire ces médicaments le plus possible au contact de l'air et à l’action de la lumière, et les maintenir dans un endroit frais. On évite ainsi, en grande partie, les autoxydations. On obtiendrait à coup sûr des médicaments encore plus stables, si les teintures étaient préparées avec l'alcool bouillant, bien que BourqQueLor ne recommande pas, d'une façon spéciale, ce procédé pour la préparation des teintures, « les drogues sèches étant assez peu riches en matières oxydantes ».

La teinture d'iode mérite une mention spéciale au point de vue de sa conservation. [1 existe sur ce sujet, qui a été abordé par beaucoup d'auteurs, un travail très ancien de Comuarczx (1). Cet auteur a vu que la solution d’iode dans l'alcool à 90° donne toujours naissance à de l’acide iodhydrique; il a reconnu que cette réaction. pouvait se faire également avec l'alcool anhydre; il à constaté qu'il n’y avait pas production d'acide iodique et il a conclu finalement de ses recherches que « l’altération de la teinture « d'iode, loin d’être rapide, est très lente et peut être rendue « à peu près nulle-en employant des flacons noirs ».

On a ainsi conseillé pendant très longtemps de conserver la teinture d’iode à l'obscurité. Plusieurs travaux plus ré- ‘cents, parmi lesquels je citerai seulement celui de Sapin (2) sont venus démontrer, au contraire, que la teinture d’iode doit plutôt être conservée en pleine lumière.

Au point de vue théorique, cette conclusion s'explique assez bien, car les composés d’altération qui peuvent se former dans la teinture d'iode sont l'acide iodhydrique, l’éther iodhydrique et l'iodoforme; tous ces composés sont précisément peu stables et sont décomposés par la [lumière avec mise en liberté d'iode.

Au point de vue expérimental, Sapin à obtenu les résultats

(1) Recherches chimiques sur la teinture diode; Journ. de Pharm. et de

Chim., [3[, XXV, 409, 1859.

(2) Sur la teinture d'iode; Revue pharm. des Flandres, XI, 65, 1895.

08 ee

suivants avec une teinture qui titrait à l’origine 76,49 d’ivde pour 1.000. Les chiffres transcrits ci-dessous expriment en grammes la quantité d’iode libre, contenue dans 1.000 FANS de teinture aux époques indiquées.

Teinture d’iode Teinture d’iode exposée maintenue à l’abri au soleil. de la lumière.

AOSoctobremSOSRER Er rS 76,49 ; 76,49 4 novembre 1893.,.,..... 74,97 714,83 24 novembre 1893......... 73,68 73,25 40 décembre 1893......... 72,36 71,96 22-décembre 1893..." 12,22 nr BE) {2 janvier 1894... 71,67 71,14 SOMEVPICMELS DE M RTE 70,58 70,25 A AMATS LS OU ERNST 70,31 69,85 OÉNTILMASOE ER EEE 69,38 68,76 LOSMARLS OL AREA 69,26 68,20 ASAUILIC ELISA EEE 67,73 64,65 12 septembre 1894... Fu 66,39 63,91 20M0CIODre ASE PET EE 65,91 . 63,48

À l'examen de ce tableau, on voit que la perte en iode est un peu plus considérable dans la teinture conservée à l’obscurité que dans celle exposée à la lumière, sans qu'il y ail toutefois des différences très considérables: on constate que c'est bien là un fait constant durant toute la durée de la conservation; on voiten outre que la disparition de l’iode se fait progressivement et de plus en plus lentement.

SaPin à montré aussi que l'influence de la température est

sans grande importance sur l'altération de la teinture d’iode. En effet, ayant chauffé une heure à 100°, dans une ampoule scellée, de la teinture titrant 72,95 pour 1.000, il a trouvé après refroidissement 72,73 pour 1.000.

Sapin à fait remarquer que ces résultats ne s'appliquent qu’à des teintures d'iode préparées avec de l'alcool pur; avec de lalcool impur, les altérations de la teinture d’'iode sont beaucoup plus rapides,

Alcoolatures.

Ces médicaments présentent des. altérations tout à fait comparables à celles que nous avons signalées pour les teintures. Elles sont d’ailleurs plus facilement altérables que ces

dernières, d’abord parce que le degré alcoométrique est en général assez abaissé par l'eau de végétation des plantes, et surtout parce que les plantes fraîches qui servent à les préparer contiennent le plus souvent des oxydases très actives : l'action de ces dernières commence à s'exercer pendant la préparation même du médicament (broyage des plantes) et continue ensuite son œuvre, en milieu alcoolique, sur les principes oxydables contenus dans l’alcoolature. Les alcoolatures préparées par le procédé de BourqQuELoT, avec l'alcool bouillant, sont beaucoup plus stables. C’est ainsi que si l’on envisage seulement les caractères ofganoleptiques, l’alcoolature de digitale, ainsi préparée, est verte et reste longtemps telle, alors que l’alcoolature ordinaire, qui est d’abord vert brunàtre, jaunit rapidement. Je ne mentionnerai que pour mémoire l'avantage de ce procédé, en vue d'obtenir des médicaments plus riches en principes actifs que les alcoolatures préparées suivant la méthode usuelle (1).

Elixirs.

Les élixirs de cola, dentifrice, de Garus, de terpine et parégorique sont des médicaments qui peuvent être préparés à l'avance sans perdre leurs propriétés thérapeutiques; ce n’est pas cependant qu'ils ne soient le siège de certaines transformations analogues à celles qui se produisent dans les teintures, mais nous ne sommes pas renseignés sur la nature exacte de ces altérations qui, en tout cas, ne diminuent pas notablement l’activité du médicament. |

L'élixir de pepsine sera étudié avec les /erments utilisés en pharmacie.

Alcoolés acides.

Eau de Rabel. — L'alcool et l'acide sulfurique réagissent pour donner de l'acide éthylsulfurique, composé auquel le médicament doit son odeur éthérée caractéristique.

G. FLeury (2) a examiné une eau de Rabel préparée depuis

(4) Voir par exemple E. DEJEAN, — Étude comparative du principe actif dans quelques alcoolatures et teintures ; Journ. de Pharm. el de Chim.,.[6],

XXIX, 274, 1909. È (2) Sur l’eau de Rabel; Journ. de Pharm. et de Chim., [4], XXV, 34, 1877.

quatre années, qui avait acquis une teinte jaune orangé.

« On. a saturé un poids connu de la liqueur à l’aide d’une « solution titrée de baryte. Le précipité de sulfate de baryte « à été recueilli et pesé. Son poids a permis de calculer « l'acide sulfurique existant dans l’eau de Rabel et d’en dé- « duire celui de l'acide sulfovinique qui l’accompagnait. On « à trouvé :

Acide sullurique (SO)... RE Rep on O8r,211 Acide sulfovimique.t: 221408 0 Re ERTS Osr,345 Alcool et eau (par différence)................ 48r,217 Poids dune lg e lise tre chier 18r,773

« Or, la composition initiale du mélange était la sui-

vante :

ACITONS UTUETQUE re -rereeree te Fee 08r,443 ACODIR 00 in ae re TN Eee 18r,330

en admettant « que l’acide|sulfurique employé était rigoureusement monohydraté, ce qui n’est probablement pas tout à fait exact ».

Dans l’eau de Rabel examinée, 52 pour 100 de l’acide sulfurique préexistant étaient donc entrés en combinaison avec l'alcool pour former de l'acide éthylsulfurique. « La conséquence pratique à déduire des analyses consignées ci-dessus, dit Freury, c’est que l’eau de Rabel perd, avec le temps, une partie de son efficacité comme agent de coagulation. On ne doit, dans les officines, en préparer que de petites quantités à la fois. »

L'acide azotique alcoolisé a été à juste titre supprimé du Codex, car c’était un médicament dont la composition variait essentiellement suivant l'ancienneté de sa préparation. Il pouvait s'y former les corps suivants et peut-être d’autres encore : acide azoleux, bioxyde d'azote, azote, acide acétique, acide oxalique, azotite d'éthyle.

Alcoolés de sels métalliques.

I n'y à aucune observation spéciale à faire relativement aux gouttes amères de Baumé, si ce n’est toutefois que la présence, dans un médicament préparé avec une drogue végéiale, d’un composé à réaction fortement alcaline comme le

carbonate de potassium, doit être considérée comme une circonstance favorisant l’altération de certains principes facilement oxydables au contact de l'air (tanins, certains alcaloïdes, etc.).

Il est un alcool£ de sels métalliques dont les altérations ont beaucoup exercé la sagacité des anciens pharmacologistes. C'est la feiënture de Bestucheff, maintenant inusitée, mais assez intéressante pour avoir encore sa place marquée dans les divers traités de pharmacie (1).

Éthérolés.

Les étherolés, maintenant tombés en désuétude, étaient des médicaments très volatils dont la teneur en principes actifs pouvaits’accroître, par évaporation d’une partie du dissolvant, dans de mauvaises conditions de conservation.

En dehors des altérations propres à l’excipient, que nous avons signalées antérieurement, les principes dissous subissaient des altérations analogues à celles observées dans les teintures alcooliques.

Vins médicinaux.

On sait que les vins peuvent être atteints, au cours de leur conservation, d’un certain nombre de maladies dues au développement de germes répandus dans l’air. Les vins peuvent ainsi devenir ie aigres, filants, amers ; ils peuvent être affectés de la maladie e la pousse ou de la maladie de la tourne. Sous l'influence d’autres causes sur la nature desquelles il n’y a pas lieu d’insister ici, ils peuvent être atteints de la casse. Enfin on sait que, pendant le vieillissement, le vin perd de sa couleur, que son acidité diminue, que le bouquet apparait.

Il nous faut retenir seulement ici les altérations qui sont propres aux oëns médicinaux, ceux-ci étant naturellement préparés avec des vins de bonne qualité.

Les vins qui sont préparés avec les vins dits de liqueur ne sont généralement pas exposés à des fermentations secondaires. Les autres subissent assez facilement la /ermentation

(1) Voir, pour les altérations de cette teinture : F. GAY. — Thèse agrég. citée, 75. — Dupuy et RiBAuT. — Cours de Pharmacie, 1, 485, Paris, 1902.

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acêtique : ils se transforment en vinaigres. Ils peuvent aussi être envahis par le Mycoderma vini qui détruit complètement l'alcool et le transforme en eau et acide carbonique. Comme’ces altérations nécessitent pour se produire la présence de l'oxygène, on peut les éviter assez facilement en conservant les vins médicinaux au frais, dans des flacons pleins et bien bouchés.

En dehors de ces altérations propres à l’excipient, les matières dissoutes peuvent elles-mêmes éprouver des modifications qui se manifestent, dans certains cas, par la production de précipités plus ou moins abondants. Dans les vins rouges, ces précipités fixent souvent la matière colorante du vin, de telle sorte que celui-ci éprouve, de cefait, une décoloration plus. ou moins complète ; c’est là ce qu'on observait assez souventavecle vin de gentiane du Codex de 1884; aussi prépare-t-on maintenantle vin de gentiane avec du vin blanc. La nature des dépôts qui se font dans les vins médicinaux n’a pas été exactement déterminée. Toutefois, pour le vin de quinquina, d’après, Henry, le principe est constitué par les principes tanniques de vin ayant entrainé une certaine portion des alcaloïdes du quinquina.

Les vins médicinaux doivent être renouvelés fréquemment, car il est incontestable que le vieillissement doit diminuer loue teneur en principes actifs.

Vinaigres médicinaux.

Le seul vinaigre inscrit au Codex de 1908, le vinaigre de, seille, se conserve bien s’il est maintenu en flacons pleins, à. l'abri de l’air et de la lumière. Il se conserve d’autant mieux que sa préparation comporte l'addition d’une certaine quantité d’acide acétique cristallisable. En effet, les solutions d'acide acétique trop diluées peuvent être facilement envahies par des moisissures qui consomment l'acide acétique luimême. Un vinaigre médicinal, dans lequel se sont ainsi déyeloppées des moisissures, est devenu complètement inutilisables.

| Eaux distillées.

Les eaux distillées peuvent s’altérer soit sous l'influence

des agents physiques ou chimiques, soit par le fait du déve: loppement de microorganismes variés.

En présence de l'air et de la lumière, beaucoup de principes contenus dans les eaux distillées sont profondément modifiés ; 1l se produit ainsi le plus souvent des oxydations d'où résulte la formation d'acides; l’eau perd sa neutralité, ou son acidité préexistante s'accroît. C'est ainsi qu’on trouve fréquemment de l'acide acélique en quantité assez notable dans l’eau de fleur d’oranger, de l'acide cinnamique dans Peau distillée de cannelle. Certairs principes peuvent être détruits; on a eu souvent, par exemple, l’occasion d'observer de l’eau de fleur d'oranger authentique, satisfaisant après sa préparation à l'essai avec les réactifs d'Aner et de Gosrey et qui, après quelques mois ou un an de conservation, ne donnait plus avec ces réactifs la coloration rose prévue. Par contre, Viron (1) a observé que certains microorganismes qui se développent dans l’eau de fleur d'oranger peuvent précisément former un pigment qui se colore en rose sous l'influence des réactifs d’Aner et de Gogzey. Toutefois, la diagnose pourrait se faire par la distillation, car le principe qui rougit par ces réactifs, dans les eaux de fleur d'oranger naturelles passe dans les premières parties de la distillation, tandis que la substance chromogène d’origine microbienne n'est pas volatile.

Les altérations des eaux distillées produites par les agents physiques et chimiques ont été peu étudiées. Celles produites par le développement des microorganismes ont fait l'objet d’études plus suivies ; il faut toutelois se garder d'attribuer à l'influence d'êtres organisés toutes les altérations observées, puisque certaines de ces dernières sont le fait de l’action combinée de l'air et de la lumière.

On a longtemps admis que les dépôts mucilagineux observés dans les eaux distillées étaient dus à la décomposition des huiles volatiles, ou à l’altération de principes organiques entrainés avec l'essence pendant la distillation. Mais, dès 1832, Brasozerro (2) leur avait reconnu une nature

(1 ) Du rôle des Schizophytes dans les réactions qui se passent dans les eaux distillées ; Journ. de Pharm. et de Chi. [5], XXII, 592, 1891. (2) Travail cité.

organisée et avait créé pour eux le terme d’Aygrocrocis.

Ces organismes des hydrolats ont été, comme ceux des solutés, l'objet des recherches de Barnouvix. Cet auteur a rencontré, dans les eaux distillées des algues appartenant aux groupes Protococcus et Coccochloris. Parmi les espèces appartenant à ce dernier groupe, il aurait trouvé notamment des Microhaloa et des Glæocapsa; ces divers types sont du reste relativement rares dans les eaux distillées et la lumière est absolument nécessaire à leur développement. Les bactériacées, rencontrées dans les eaux distillées, sont plus nombreuses ; elles appartiennent aux genres Wicrococcus, Leptothrix, Bacillus, Vibrio.

Ce sont surtout des champignons qui constituent les végétations des eaux distillées. Bien que Barnouvin ait reconnu qu’ils n'appartiennent pas tous à une même espèce et qu'il ait même essayé d'en décrire différents types, il les range cependant sous le terme général d'Hygrocrocis hydrolatorum. Nous devons constater d’ailleurs qu’au point de vue botanique le travail de Barnouvix est très peu précis en maints endroits ; il serait à reprendre entièrement.

Les divers organismes qui viennent d'être signalés ne se rencontrent pas isolément dans les hydrolats ; le plus souvent, on rencontre plusieurs espèces associées, mais on observe qu'il y a toujours prédominance de certains organismes sur les autres. La réaction des hydrolats exerce à ce point de vue une influence très nette. Les eaux distillées étant pour la plupart acides au moment où elles sortent de l'alambic, il s’y développe tout d’abord des champignons et on n’y trouve pas alors de bactéries. Ce fait est très net pour les hydrolats assez fortement acides; mais il arrive aussi que l'acidité de certains est très faible, si faible même qu'elle n'est plus incompatible avec la vie des bactéries, surtout lorsque celles-ci y trouvent des éléments favorables à leur développement, comme ceux qui résultent du métabolismé vital des champignons ; ces derniers disparaissent alors peu. à peu, et les bactéries se multipliant corrélativement constituent bientôt la flore exclusive de l'alcoolat ; elles peuvent ensuite mourir à leur tour, lorsque le milieu est complètement épuisé de ses matériaux nutritifs.

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La présence des bactéries dans un hydrolat normalement acide indique donc une altération déjà avancée, tandis que l'existence de bactéries dans une eau naturellement neutre n'est un signe d'ancienneté qu'autant que ces bactéries sont très abondantes, et même qu’elles sont privées de vie. Les champignons présentent eux-mêmes des caractères fort importants à ce point de vue; l'observation permet de constater, en effet, que lorsque l’eau est très ancienne et par conséquent altérée, ces champignons qui prennent l'aspect de flocons épais, denses, bruns ou noirs, présentent alors des particularités morphologiques tout à fait spéciales.

L'étude chimique des altérations que les eaux distillées éprouvent par suite du développement des microorganismes n'a pas donné des résultats bien satisfaisants; cela n’a rien qui doive surprendre si l’on songe que, sauf quelques rares exceptions (eau de laurier-cerise par exemple), nous ne connaissons guère de procédés d’essais qualitatifs et quantitatifs permettant d'apprécier la valeur exacte d’une eau distillée déterminée.

Toutefois, on a pu rattacher directement à la présence de bactéries les colorations observées dans un certain nombre d'hydrolats. Ainsi, dans une eau de fleur d'oranger possédant une teinte verte très foncée, Virox (1) a pu caractériser la présence de trois pigments fixes; le premier était soluble dans l'alcool méthylique et dans l’eau, à laquelle il communiquait une légère teinte violacée brunissant rapidement à l’air; c'était précisément ce pigment signalé plus haut qui donnait une coloration rose avec le réactif d’Aner et de Goszey; le deuxième pigment se dissolvait dans l’alcool concentré en le colorant en jaune; quant au troisième pigment, qui n’a pu être isolé, il était insoluble dans les alcools éthylique et

.méthylique, et soluble dans l’eau, à laquelle il communi-

quait une belle teinte verte. Virox a montré que ces pigments étaient des sécrétions d'organismes vivants: en effet, il à pu isoler des eaux altérées des microbes chromogènes suscep-

(1) Sur quelques matières colorantes solubles produites par des bactériacées dans les eaux distillées médicinales; C. R. Ac. des Sciences,