EFFETS DU VENIN SUR LES GLOBULES DES ANIMAUX A TEMPÉRATURE VARIABLE

Cette étude a été entreprise par NoGucnr (1903), qui arrive sur les nombreuses espèces soumises à l’expérimentation aux résultats suivants :

Sur les globules lavés, l’hémolyse se produit avec le venin de Cobra, mais non avec celui de Crotale ou de Mocassin ; c’est donc un résultat identique à celui qu'on observe avec les animaux à sang chaud.

En ce qui concerne l’agglutination des hématies, le maximum se produit entre 68 et 72°, quand on prolonge l'exposition à cette température pendant 30 minutes.

À la température de 100°, maintenue pendant ce temps, le pouvoir hémolytique est détruit ; l’activité hémolytique du venin de Crotale est déjà beaucoup réduite à la température de 90°.

Le résumé du tableau développé par Nocucur montre que :

1° Les principes lytiques du venin vis-à-vis des globules du sang agissent sur un plus grand nombre d'espèces que les principes agglutinants.

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2° Plus les groupes zoologiques sont éloignés des Vertébrés à sang chaud, moins leurs globules sont sensibles aux lysines et agglutinines des venins.

3° Chez un seul animal, Sphenoïdes maculatus, les globules étaient absolument réfractaires, bien que l’animal soit sensible à l’action toxique du venin.

4° Le venin de Cobra contient le plus grand nombre d’unités hémolytiques et le venin de Crotale en contient le moins, tandis que le venin de Mocassin contient le plus grand nombre d'unités agglutinantes.

5° Le mécanisme de l’hémolyse chez ces animaux est identique à celui qu'on observe chez les animaux supérieurs.

6° La plus grande activité des agglutinines et des hémolysines vis-àvis des animaux à sang froid suit étroitement celle qui existe vis-à-vis des animaux à sang chaud.

MÉCANISME DE L'HÉMATOLYSE

Les faits qui viennent d'être exposés nous permettent de résumer succinctement les conditions actuellement connues de l’hématolyse par les venins des serpents.

Leur interprétation a donné lieu à plusieurs théories que nous indiquerons dans leur ordre chronologique.

Théorie chimique

C'est celle d'Exrzicn et Morcenroru, adoptée et adaptée par eux et leurs élèves, Kvxes en particulier, aux venins.

D'après cette théorie, deux substances sont nécessaires pour déterminer l'hémolyse ; elles forment un couple hémolytique

1° L’ambocepteur, qui se fixe sur l’hématie et la sensibilise à l’action de la seconde substance. En l’espèce, cet ambocepteur est fourni par le venin.

2° Le complément, qui se combine à l’ambocepteur fixé sur l’hématie pour former un corps nouveau qui dissout l’hématie ; ce corps est l’hémolysine. Le complément est fourni par des substances diverses : sérums, lécithine, lipoïdes, globules eux-mêmes.

L'hémolysine formée est un venin-lécithide dont le pouvoir hémoly. tique est variable, mais dont l’action est directe sur les globules.

Les principaux couples hémolytiques que nous avons eu à considérer pour un même venin sont les suivants :

Venin-sérum, Venin-lécithine, Venin-lipoïdes,

qui pourraient se réduire aux deux derniers si l'on ne considérait que la nature chimique (groupe lécithine, groupe lipoïde) des substances qui sont complémentaires ou activantes pour les ambocepteurs du venin.

La réaction chimique qui se produit, et qui donne lieu à la formation d’hémolysine, est influencée par diverses actions, les unes favorisantes, les autres empêchantes, et qui serviront à caractériser les hémolysines des couples hémolytiques différents d’un même venin.

Actions favorisantes : Celles qui rendent les globules plus sensibles au venin telles que les solutions isotoniques de saccharose, les sels d'acide faibles (carbonates, chromates, phosphates basiques), les doses moyennes de venin ; ,

Celles qui rendent plus active l’hémolysine ou l’un des facteurs du couple hémolvtique, telles que l’espèce de venin (le venin de Cobra est l’un des plus actifs, le venin de Lachesis, l’un des moins) ; l'addition de sérum, de lipoïdes.

Actions empéchantes ou antihémolytiques : 1° Celles qui rendent les globules plus résistants à l’action du venin : doses fortes de venin, sels d’acides forts (chlorures, sulfates, nitrates, même acétates..….).

Celles qui rendent moins active l’hémolysine ou s'opposent à son action : excès de sérum frais, par son antihémolysine (CazmeTre, C. PursALIX), cholestérine (contre la lécithine du venin-lécithide) ; ou de déséo- Tlécithine ou de la Jysocithine.

Celles qui dissocient l’hémolysine ou qui la neutralisent : action prolongée des acides, action du sérum antivenimeux spécifique (dans l’hémolyse par le couple venin-sérum).

Cette théorie chimique de l’hémolyse a été battue en brèche par Borper, et d’autres auteurs qui lui substituent des conceptions d'ordre physique (osmose) ou physico-chimique (diastases).

Théorie osmotique

En 1908, Banc a mis en doute l’existence du cobra-lécithide en tant que composé défini ; pour l’auteur, l’hémolysine du venin de Cobra est un mélange de ce venin et d’un activateur encore inconnu, qu'il a cherché en vain parmi les impuretés des lécithines du commerce. Il a orienté ensuite ses recherches vers les substances dialysables.

Dans un mémoire paru en 1910, il se propose de trouver le mécanisme de l'activation du venin. Il fait remarquer d’abord que la sensibilité des divers globules suit les mêmes variations à l'égard du venin seul que vis-à-vis du couple venin-lécithine : le mécanisme de l’hémolyse doit donc être le même dans les deux cas.

Or, d’après Banc, c’est sur l’alcali de la membrane lipoïdique des globules que le venin, de réaction acide, se fixerait ; et pour que l’hémolyse se produise, il serait nécessaire que le venin soit cédé à un second

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récepteur. Le rôle de la lécithine serait de favoriser ces opérations : Bancs montre par plusieurs expériences qu’une portion se fixe sur la membrane du globule et augmente sa perméabilité aux sels du milieu environnant en fixant de l’alcali des sels et laissant diffuser l’acide à l’intérieur du globule ; la pression osmotique interne en est augmentée, et le globule éclate. Une autre portion de la lécithine se combinerait avec la solution.

Mais pour les globules lavés et mis en suspension dans une solution de saccharose, l’hypothèse n’a pu être vérifiée ; de plus, la résistance aux solutions hypotoniques des globules sensibilisés par le couple venin-lécithine n’est pas diminuée : l’accumulation des sels à leur intérieur n’est donc pas évidente.

Toutefois, même lorsque l’hémolyse n’a pas lieu, le venin au contact de la lécithine peut être fixé sur les globules, comme le montre l’expérience suivante :

On mélange les globules, le venin et la lécithine dans une solution hypertonique de NaCI ; après une heure de contact, on centrifuge et on porte les globules dans une solution isotonique de saccharose ; l’hémolyse se produit aussitôt : les globules cèdent à la pression des sels qui diffusent rapidement à l’intérieur. Mais l'influence propre du venin sur la perméabilité de la membrane ne paraît pas aussi explicable que dans le cas de la lécithine, car la combinaison du venin avec la membrane est réversible et peut être détruite par un alcali. C’est pourquoi Banc suppose que la condition de l’hémolyse est que le venin passe sur un second récepteur avec lequel la combinaison est stable : la lécithine favoriserait ce passage. Dans ces réactions, le venin est physiologiquement absorbé par la lécithine, ou du moins forme avec elle une combinaison dissociable et non définie. La condition de l’hémolyse se ramène donc pour Banc à la perméabilité de la membrane des globules aux sels, et, dans le cas des globules en suspension dans le saccharose, probablement au saccharose. L'action combinée de la lécithine et du venin permettrait cette perméabilité.

Théorie diastasique

Nous avons vu que Lüpecxe (190) considère le cobra-lécithide comme uniquement dérivé de la lécithine ; pour cet auteur, l’hémolyse pourrait être due à une action fermentative ; mais il ne s’en explique pas davantage.

NEUBERG et ROoSENBERG (1907) admettent que le rôle du venin se bornerait à dédoubler la lécithine avec formation d’un dérivé plus hémolytique que la lécithine.

DuncEern et Coca (1908) précisent cette action ; pour ces auteurs, l’hémolysine du venin de Cobra ne serait pas un venin-lécithide, mais uniquement un dérivé de la lécithine produit par l’action fermentative ; le venin de Cobra contiendrait une lipase qui, sous les influences favori-

santes, agirait sur la lécithine en mettant en liberté deux produits inégalement hémolytiques : l'acide oléique et la déséolécithine ; cette dernière serait l’'hémolysine principale.

De diverses préparation d’ovolécithine, les auteurs isolent des lécithides hémolytiques qui ne contiennent pas trace de venin. Celui-ci n’agirait que par ses ferments pour faciliter les réactions chimiques qui aboutissent à la formation de la substance hémolytique.

Cette théorie est appuyée par les belles recherches de DELEZENNE et S. LeDEBT : Ces auteurs montrent que le venin de Cobra libère du sérum de cheval et du vitellus de l’œuf de poule, une hémolysine qu'ils appellent lysocithine ; les caractères de sa formation montrent qu'il s’agit d'une action catalytique due au venin ; le ferment qui la provoque n’est pas une lipase, car son action ne s'exerce que sur les phosphatides et en particulier sur la lécithine du sérum et du vitellus de l’œuf. Les auteurs en fixent les propriétés, DELEZENNE et Fourneau la composition et la nature chimique.

La lysocithine ne renferme donc aucune trace de venin ; c’est l’anhydride de l’éther monopalmitophosphoglycérique de la choline ; elle contient un peu de l’éther stéarique correspondant.

Cette théorie diastasique de l’hématolyse par les venins est celle qui est le plus généralement acceptée ; elle a été surtout émise à propos du venin de Cobra sur lequel ont porté la plupart des recherches relatives à l’hématolyse in vitro.

Quant à l’hématolyse in vivo, elle n’a pas encore été l’objet de recherches systématiques.

Leucolyse

Dès 1883, Werr-Mircnecx et ReicnerT, dans leur étude magistrale sur le venin de Crotale, constatent que les leucocytes perdent rapidement leurs propriétés amiboïdes dans les solutions de ce venin.

C.-J. MarTiN a confirmé, en 1893, avec le venin de Pseudechis, ces premières observations ; après 15 minutes de contact, les mouvements seuls des leucocytes sont arrêtés ; mais bientôt les noyaux deviennent plus clairs, granuleux, gonflés et disparaissent, alors que les témoins sont encore très actifs.

In vivo, chez le chien, le venin de Pseudechis provoque pendant quelque temps la disparition des globules blancs en même temps qu’une forte réduction des globules rouges ; mais au bout de 30 minutes à quelques heures, l’équilibre se rétablit pour les leucocytes.

Avec le venin de Vipère aspic, C. Pmisauix, en 1902, a vu que les leucocytes de chien résistent plus longtemps à l’action lytique du venin que les globules rouges ; au bout de 15 à 20 heures, alors que les globules rouges ont tous disparu, on trouve encore quelques amas granuleux de globules blancs.

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Chez le lapin, ce sont au contraire les globules blancs qui sont les premiers atteints par le venin. Après deux heures de contact, les globules rouges sont inaltérés, alors que les globules blancs ont presque tous disparu.

En 1902, FLexner et Nocucnr ont étudié parallèlement l’action du venin de Cobra sur les globules rouges, ainsi que nous l’avons vu, et sur les leucocytes in vitro, en chambre humide, à la température de 37°. Ils obtenaient les leucocytes par injection de substances à chimiotaxie positive (cultures tuées de bacillus megatherium) dans la plèvre ou le péritoine du lapin : l’exsudat était retiré 18 à 24 heures après au moyen d’un tube capillaire, sans sacrifier l’animal. Les solutions de venin, faites en liquide salin isotonique, étaient employées à une concentration de 0,002 à I1O POUT 100.

Avec le venin de Cobra, on n'’observe aucun effet avec la solution à 0,002 pour 100, tandis que cette concentration suffit à produire des modifications définitives avec le venin de Crotale, et celle de 0,005 pour 100 avec celui d’Ancistrodon. Seuls les leucocytes à granulations sont mobiles. Les solutions faiblement actives n’ont pas d’effet immédiat sur le mouvement ; ce n’est qu'au bout d’une heure que l’action inhibitrice devient sensible, les leucocytes témoins étant encore mobiles au bout de deux heures et plus. Après que leurs mouvements ont cessé, les leucocytes en général, sauf les lymphocytes, montrent un protoplasme plus fortement granuleux en même temps que les noyaux deviennent moins distincts. Au bout de 6 heures, la plupart des gros leucocytes granuleux sont déjà dissous et leurs noyaux libérés. Au bout de 24 heures, les leucocytes granuleux moyens sont dissous, alors que les lymphocytes ne montrent que des changements insignifiants. Des solutions plus fortes, de 0,2 à ro pour 100, arrêtent les mouvements et déterminent aussitôt l’agglutination, quelle que soit la variété de leucocytes. Dans les 5 à 30 minutes, la leucolyse commence, affectant d’abord les plus gros, puis les moyens leucocytes, et enfin les petits lymphocytes.

Il existe des variations dans l’activité des différents venins et dans le degré de la dissolution des cellules : le venin de Crotale est beaucoup moins actif que celui de Cobra : ainsi la solution à 2 pour 100 de venin de Cobra dissout complètement les leucocytes en 30 minutes, tandis que celle de Crotale ne produit le même effet qu’au bout de 2 heures.

Les effets sur les leucocytes lavés diffèrent des précédents, en ce que les solutions de venin entraînent l’agglutination, mais avec une très faible leucolyse.

Pour savoir si les érythrolysines sont identiques aux leucolysines, FLexner et Nocucur ont essayé l’action d’un même venin, celui d’Ancistrodon contortrix, sur les deux sortes de globules : le venin privé de son érythrolysine par contact avec des hématies lavées de lapin, n’agglutine pas les leucocytes du même animal, mais les dissout complètement dans l’espace de 30 minutes ; lorsque la solution de venin est d’abord mise en

contact avec les leucocytes, elle reste encore active pour le sang défibriné. De ces observations, les auteurs tirent les conclusions suivantes :

1° Le venin de Cobra contient des principes qui agglutinent et dissolvent les globules du sang, (agglutinines et hémolysines).

>° Les agglutinines peuvent être identiques pour les deux espèces de globules.

3° Les érythrolysines sont différentes des leucolysines.

4° Pour que les globules envenimés soient dissous, il faut leur ajouter un liquide qui contienne le complément.

5° Les différentes variétés de leucocytes du sang du lapin ont une sensibilité différente à l’action du venin.

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