DÉTERMINATION DE LA. TOXICITÉ DU SÉRUM SANGUIN

CHEZ LES CHIENS THYROÏDBGTOMISéS Par M. E. SLEY

La théorie d'après laquelle la glande thyroïde détruit normalement une substance toxique qui, après Textirpation complète de cet organe, s'accumule dans le sang et empoisonne ranimai, n'a plus guère de contradicteurs aujourd'hui. A vrai dire, émise pour la première fois il y a déjà une dizaine d'années*, elle resta longtemps hypothétique ; les seules expériences que l'on pouvait invoquer en sa faveur, d'une part, ne présentaient pas une signification absolument certaine, et même, d'autre part, n'avaient pas toujours donné un résultat identique.

Quelles étaient ces expériences? Colzi 2, le premier, dans le laboratoire de Luciani, pratiqua la transfusion du sang d*uh chien normal à un

* Dans lear célèbre mémoire de 1883 [Noie sur vingt-deux opératioos de goitre ÇRevuô méd, de U Suiaae romande^ t. III; 1883)], L. et A. Reyerdin n'ont nullement émis ridée que les accidents consécutifs à la thyroîdectomie se ramènent à une intoxication; ils sont d'ailleurs très sobres d'interprétations. « De tout ce qui précède, écrivent-ils quelque part (loc. cit,^ p. 828), il résulte que l'extirpation totale du corps thyroïde peut donner lieu à un ensemble de phénomènes, plus ou moins nombreux, susceptibles d'amener la mort de l'opéré, et qui s'expliquent pour nous par une irritation du grand sympathique. » Schiff [Résumé d'une série d'expériences sur les effets de l'ablation des corps thyroïdes (Revue méd, de U Suiaae romande^ t. IV, n* 2, p. 74, 15 février 1884)] n'a guère été plus explicite, t Si on réfléchit, dit-il, sur la question du point de départ commun de oes symptômes très variés et très variables, on est entraîné vers Thypothèse que les glandes thyroïdes sont en rapport avec la nutrition du système nerveux cenirtl. Quel peut 6tre ce rapport?... On pourrait croire que ces glandes préparent une matière qui, entrant dans le sang, devient un intermédiaire nécessaire pour la nutrition des centres. Mais la possibilité d'autres hypothèses n'est pas e?^ue, w

U semble donc bien que ce soit Colzi (voy. plus loin) qui, le premier, ait supposé qqe la glande thyroïde Joue un rôle antitoxique.

' P. CoLXi, Sttlla estirpazione délia tiroide {Lo Sperimentale^ août 1884).

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chien thyroïdectomisé, espérant atténuer ainsi les accidents présentés par cet animal ; voici textuellement ce qu*il dit à ce sujet : « Quando i fenomeni consecutivi alla estirpaziona bilatérale délia tiroide raggiunsero il massimo grade di intensità in modo da lasciar giudicare prossima la morte dell* animale, bastô mettere in comunicazione il sistema vascolare del medesimo col sistema vascolare di altro cane sano, in guisa da slabilire una trstsfusioDe diretta reciproca di sangue, che si potè protrarre per lungo tempo (in un caso è stata fatta durare mezz* ora précisa), perché subito dopo questa operazione cessassero i fenomeni allarmanti nel cane senza tiroide e si avesse nel giorno successive un taie miglioramento da ricondurlo allô stato in eut si trovava il giorno immediatamente dopo Tcstirpazione dei due lobi. Al secondo o al terzo giorno dopo la trasfusione si riprodussero questi fenomeni morbosi, i quali poterono di nuovo essere dileguati temporariamente col ripetere la trasfusione.

« Da questi fatti ci sembra poter dedurre che :

a La funzione délia tiroide sia di sottrare dal sangue e forse dis-truggere un prodotto di consumo dei tessuti che tende lentamente ad accumularvisi e eapace una volta accumulato di produrre una specie di autointossicazione aoaloga ail uremia che conaegue ail' estirpaxione bilatérale dei reni *. »»

Il semble bien que cette conclusion dépasse de beaucoup Texpérience. Les accidents consécutifs à la thyroïdectomie chez le chien s*atténuent par la transfusion du sang d*un animal normal, tel est le fait constaté ; mais rien ici ne montre directement que la glande thyroïde ait pour fonction d'enlever au sang un produit toxique ; le sang peut être simplement devenu à peu près impropre à Tentretien de la vie, h la suite des accidents divers qu'éprouve le chien thyroïdectomisé, troubles respiratoires, convulsions, etc., ayant amené une forte diminution de Toxygène ou une augmentation considérable de l'acide carbonique ; rien d*étonnant à ce que l'animal, que Ton débarrasse de ce sang vicié, s'en trouve passagèrement amélioré. Cette interprétation d'ailleurs s'accorderait avec l'opinion d'Albertoni et Tizzoni 2 qui, ayant constaté une diminution de l'oxygène du sang artériel chez les chiens thyroldéctomisés, attribuèrent à la glande thyroïde la fonction de donner aux hématies le pouvoir de fixer l'oxygène. ^

* Quelques années plus, tard, Rogowitsch (Arçh. de pbynioLy 4* série, t. II, p. 419; 1888) ne 8*exprima pas moins nettement : t Si Ton coDsidère, dit*il, le caractère des symptômes, il ne sera pas difficile de remarquer que tous peuvent être rapprochés des phénomènes observés lorsqu'on introduit dans rorganisme quelque poison nerveux, comme le phosphore... Le poison présupposé n'est pas quelque chose d'élranger i l'organisme; mais il consiste dans an certain produit de la métamorphose vitale qui, dans les conditions normales, s'élimine nalarellement de Forganisme. Et si Textirpation de la glande thyroïde ôte à l'organisme la faculté de neutraliser ce produit du mouvement nutritif, il est évident que sa fonction physiologique consiste précisément dans cette neutralisation. »

* Albertoni et Tizzoni, Sugli effetti dell' estirpazione délia tiroide {Arthirio per le acienze medicbe^ t. X ; 1886)..

* J'ai fait ailleurs (Arc/i. de pbysioL, t* série, t. IV, pi «H, avril 180$ la critique de cette théorie. ,

TOXICITÉ DU ÔANG APRES LA THYROÏDECTOMIE. 773

Et il est si vrai que cette interprétation est plausible que G. Fano et L. Zanda *, qui ont répété avec succès l'expérience de Colzi 2, le firent remarquer. Ces expérimentateurs s'expriment d'abord de la façon suivante : « Queste esperienze di trasfusione furono fatte parecchie voile con metodi diversi ; o direttamente dalla carotide d'un cane sano alla giugulare del cane stiroidato e prima anemizzato con un forte salasse ; o indirettamente iniettando nel cane stii'oidato ed anemizzato del sangue defibrinato di cane normale ; od influe reciprocamente mettendo in rapporto n modo rispettivo ed inverso le carotidi e le giugulari di un cane normale e d'uno stiroidato come già fece il Colzi presse il Luciani. In tutti questi casi abbiamo osservato costante l'efîetto délia attenuazione 0 délia scormparsa temporanea dei fenomcni morbosi in cani stiroidati e per la simplice sottrazione di sangue, o meglio per la iniezione di altro liquide sanguigno normale ». Puis ils ajoutent : « Queste esperienze fatte sulle trasfusioni potrebbero essere portate in appoggio délia dottrina di Àlbertoni e Tizzoni, che attribuiscono i fenomeni délia tiroidectomia ad una diminuita capacità respira toria dei globuli rossi. Si comprende in questo case facilmente come la sostituzione di sangue anormale con sangue fisiologico possa attenuare e fare scomparire temporaneamente i fenomeni morbosi »,

Il convient de dire que Fano et Zanda notent expressément que la théorie d'Albertoni et Tizzoni ne peut rendre compte de l'action favorable de la simple saignée chez les animaux thyroïdectomisés, et qu'elle est a fortiori inconciliable avec le résultat d'une autre expérience qu'ils qualifient de lavage de Torganisme, Cette pratique consiste à faire une saignée abondante sur un animal qui présente les accidents consécutifs ù la thyroïdectomie, puis à injecter dans une veine une égale quantité d'diu salée. « Queste esperienze délia lavatura dell'organismo, disent les auteurs, furono fatte parecchie volte e sempre coi medesimi risultati. Esse portano un forte appoggio alla dottrina che attribuisce la cachessia strumipriva all'accumularsL nel sangue d'una sostanza tossica per i centri nervosi, montre contraddicono indiscutibilmente all'opinione di Albertoni e Tizzoni. »

Il est clair que ce résultat ne manquait pas de valeur, surtout si on le rapprochait des expériences nntérieures d'un autre physiologiste. L'expérience de Colzi, en efTet, avait déjà été refaite, en sens inverse pour ainsi dire, par Rogowitsch^. Gelui^i pratiqua la transfusion du sang d'un

* Q. Fano et L. Zanda, Contributo alla fisiologia del eorpo tiroide (Arcbfvio pfir Je aciûDze medicbe, U XIII. p. 365; 1889).

' Plus récemment H. Canizzaro ^eber die Function der Scbilddrûse (Dcuta. med. Wocbens.^ 3 mars 1892, p. 184)] a réussi, en pratiquant à plusieurs reprises la transfusion sur le même animal, à maintenir en vie pendant trente jours deux chiens thyroïdectomisés.

' RoGowiTscH, Contribution à la physiologie de la glande thyroïde (Arch. slaves de biologiey t. 111, faac. 2, p. 249, 1887; et, antérieurement, Cenfra/ib/Att /. die med. Wissensch,^ 1886, n* 30). Voy. aussi du même auteur : Sur les effets de Tablation du corps thyroïde chez les animaux {Arohiv. de pàysioL^ 4* série, t. II, p. 419; 1888).

Arch. db phts., 8* ssau. ^ VU. 50

774 E. OLEY.

chien thyroidectomisé et malade à un chien normal ou à un chien pi'éalablement privé de son corps thyroïde ; dans le premier cas, Tanimal transfusé n'offrit rien de particulier; dans le second cas, des accidents caractéristiques se pi*oduisirent immédiatement. « La transfusion du sang d*un animal malade dans un animal sain, avec saignée d'une veine de ce dernier» à titre de compensation, ne produit sur Tanimal sain aucun des symptômes mentionnés plus haut, et est en général bien supportée. Mais lorsqu'on enlève à un animal bien portant les deux glandes thyroïdes «vant de procéder à une pareille transfusion, l'animal en est visiblement incommodé; on remarque un tremblement continuel, qui, en tout cas, n'est pas aussi fort que pour un animal opéré naturellement. Plus tard cet état s'améliore pour faire bientôt place à la véritable maladie. » {Arch, slaves do biol.j III, p. 261.)

La signification de ces faits parait beaucoup plus sûre que celle des observations de Colzi : si on améliore pour quelques jours l'état d'un chien opéré au moyen d'une forte saignée, il est probable qu'on a par ce moyen débarrassé l'organisme de quelque chose de nuisible; et si, chez un animal opéré qui ne les présentait pas encore, on provoque l'apparition des accidents par la transfusion d'une certaine quantité de sang pris sur un animal gravement malade, c'est qu'il y a dans ce sang une substance toxique, et toxique seulement pom* les animaux privés de leur corps thyi'oïde^.

Malheureusement, cette dernière expérience n'a pas toigoui*s donné un résultat positif. Avant Rogowitsch, Ughetti et di Mattei l'avaient en elTet réalisée sans succès ^.

Ainsi ces deux séries d'expériences pouvaient être difficilement regardées comme établissant d'une façon sûre le rôle antitoxique de la glande thyroïde; les premières, en effet, celles de Colzi, Fano et Zanda, concernant la transfusion du sang de chien sain à chien malade, étaient passibles d'une autre interprétation; et les secondes, celles de Ughetti et di Mattei et de Rogowitsch, concernant la transfusion du sang de chien thyroidectomisé et malade à chien préalablement thyroidectomisé, offraient des résultats contradictoires. En somme, et pour toutes ces raisons, Texpérience la plus probante en faveur de la théorie restait celle de Fano et Zanda, qui montrait Faction favorable chez le chien thyroïdectomisé de la saignée et consécutivement de Tinjection d'eau salée. Mais il est clair que ce fait n'apportait à Tappui de la théorie qu'une preuve indirecte. El, d'ailleurs, il convient d'ajouter que les auteurs ne disaient pas combien de fois ils l'avaient observé (parecchie voltSy écrivent-ils simplement).

* Telle fut en effet la conclusion de Rogowilsch : « Notre opinion, dit-il, que la glande thyroïde est un organe dont la fonction consiste à neutraliser ou éloigner certains produits inconnus de la transformation des matières du corps; ces produits, lorsqu'ils s'accumulent dans le sang, doivent avoir une influence intoxicante et destructrice sur le système nerveux central et conduire ainsi à la mort» (Arc/2, slaves de bioL, t. III, p. 252. V. aussi ci-dessus la note de la p. 772).

• Ughitti e DI Mattei, Spleno-tiroidectomia nel cane e nel coniglio {Arek. por le se* mediebe^ 1885).

TOXIOTÉ DU SANG APHÈS l.A THYROÏDECTOMIE. 775

Tout cela est si vrai, que Fano et Zanda eux-mêmes, tout en considérant comme très probable la fonction antitoxique de la glande thyroïde, reconnaissaient que \^ question était encore incertaine : » Goncludendo, disent-ils {loc. cit,)^ noi dobbiamo anzitutto riconoscei'e che Targomento délia funzione délia tiroide si présenta ancora circondato da moite incognito e che nessuna délie dottrine emesse sino ad ora potrebbe resistere completamente ai colpi d*una critica severa. » Quant à Ughetti, il restait naturellement aussi peu convaincu que possible de Texaclitude de l'opinion dont il s*àgit ; parlant des expériences faites dans son laboratoire, par Alouzo, sur la toxicité des urines des chiens thyroYdectomisés, il tient leur résultat négatif* pour « un argomento di più dunque a mettere in campo contre Tipotesi délia funzione neutralizante di quesVorgano ; ipotesi, che del resto già gli sperimenti di trasfusione fatti da me e dal di Mattei parecchi anni fa e poi ripetuti da altri avevano dimostrato molto debole •» 2. Plus récemment, après avoir encore critiqué cette théorie, il écrit : » Con ciô non voglio neppur dire che non sia anunissibile Tipotesi deirauto-intossicazione, ma per ora, tuttavia come ipotesi e nulla più » ^.

L*opinion des physiologiste:» qui n*étaient pas engagés directement dans la question, n'était pas moins réservée. C*est ainsi que dans son intéressant travail : Remarks on the function of the thyroid gland (British nwd. Journ,, 30 janvier et 6 février 1891, p. 215 et 265), V. Horsley s'exprime en ces termes assez dragues : « To sum up the indirect facls, we see that they afford very weighty évidence in faveur of the view that the thyroid is in truth the important origin of metabolic influence that the gênerai results of thyroidectomy would lead us to believe it to be »».

Il importait donc de rechercher au moyen de nouvelles expériences si vraiment les animaux thyroïdectomisés sont des animaux intoxiqués. C'est dans ce but que j'ai déterminé la toxicité du sérum du sang de plusieurs chiens avant et après l'extirpation de la glande thyroïde*. J'ai déjà brièvement indiqué {Areh, de physioL, 5* série, t. IV, p. sa ; avril 1892) le fait de la toxicité particulière de ce sérum. Mais il m'a semblé qu'il ne serait sans doute pas sans intérêt

* J'ai montré {Arch. de pbysiol.^ 5» série, t. IV, p. 311, avril 1892) que ces expériences de Alonzo présentent des causes d'erreur importantes.

* Ughetti, Su lia ghiandola tiroide {Ri forma medica^ octobre 1890).

* Ughetti, Sulla flsiologia délia tiroide (Ri forma medica^ décembre 1892).

* On se rappelle peut-être que dans ce même but j'ai d'abord étudié la toxicité des urines, chez le chien, avant et après la thyroïdectomie {Soc. de biol., 16 mai 1891, et Arch. de physiol.^ 5* série, t. IV, p. 311, avril 1892). L'augmentation de la toxicité, dans le second cas, qui avait été constatée aussi par Laulanié {Soc. de hiol.^ ^ mai 1891), en même temps que par moi»mème, a été vérifiée également par P. Masoin (Arcb, de piiysiol.^ 5* série, t. VI, p. 283, avril 1894) dans une série d'expériences bien conduites, et par C. Cadéae et L. Guinard

de publier le détail des observations que j*ai pu recueillir alors et depuis sur ce point.

Toutes mes expériences ont été faites av^c Le sérum du sang recueilli aseptiquement, au sortir d'une artère fémorale, sur des chiens chez lesquels les accidents résultant de Textirpation de la glande thyroïde étaient pleinement développés (secousses musculaires continues ou même attaques clonico-toniques). Ce sérum a été injecté à des doses variées à des grenouilles, à des cobayes et à des lapins.

Avant de décrire les effets produits par ces injections, j'indiquerai brièvement les résultats des expériences comparatives que j'ai faites avec le sérum de chien normal, à jeun, recueilli dans les mêmes conditions, par une carotide ou une fémorale. 4e ne signalerai que les effets immédiats, les phénomènes plus tardifs et la mort devant être rapportés, comme Ta monti'é Hayem, à Taction coagulante du sérum que ses recherches ont fait connaître et dont elles ont bien mi^en lumière Timportance*.

A. Expériences suv la grenouille. — C'est avec des sérums différents, provenant de quatre chiens, que cette série d'expériences a été exécutée. Deux ou trois grenouilles, de 17 à 20 grammes, ont reçu sous la peau i centimètre cube du même sérum et, observées durant deux heures, n'ont présenté aucun trouble. Une seule (expérience du l'*" mars 1893), une demi-heure après l'injection (le sérum venait d'un jeune chien, bien portant, de 12''«,700), s'est montrée moins vive et, mise sur le dos, elle se retournait avec quelque peine ; une demi-heure plus tard, elle paraissait complètement rétablie.

Si on augmente la dose, ces phénomènes s'aggravent. Ainsi une grenouille, ne pesant que H^^BO, reçoit, à 2 h. 47 m., dans les muscles de la cuisse droite, 2 centimètres cubes de sérum d'un jeune chien de 11 kilogrammes; à 2 h. 57 m., elle se retourne avec peine quand on la met sur le dos ; le pouvoir excito-moteur de la moelle est notablement diminué, car l'animal retire à peine la patte quand on pince la membrane interdigitale; deux heures après, Tétat est toujours le même.

Cependant, il doit y avoir des variations assez considérables dans la toxicité des sérums que l'on emploie ; il était, d'ailleurs, facile de le supposer; un seul exemple le montrera. Une grenouille, très amaigrie par

{Soc. de biol.y 16 juin 1894). Les quelques criliques que l'on a parfois dirigées (GoDART et Slosse, in Notice sur le deuxième congrès iûtern. de pbysiol.^ par L. Frédéricq. Liège, 1892; UoHETTr, Ri forma medica^ décembre 1892; Verstilk- TEN et Vanderlinden, Mémoires de J'Acad. do méd. de Belgique^ t. XIII, fasc. 7; 1894) contre la signiflcation de ce fait, ne perdent-elles pas le peu de valeur qu'elles pouvaient avoir en présence de Timportantc série des expériences de P. Masoin et de celles de Cadéac et Guinard, qui confirment si nettement colles de Laulanié et les miennes ?

• Voy. Hayem, Du sang et de ses altérations anatomiques. Paris, 1889. — Voy. aussi Comptes rendus de la Soc. de biol., 10 mars 1894, p. 227; Ibid,, p. 237.

TOXICITÉ DU SANG APRÈS LA THYROÏDECTOMIE. 777

un. séjour prolongé au laboratoire, ne pesant plus que 6 grammes, mais encore très vive, reçoit, à 4 h. i5 m., dans les muscles de la cuisse droite, 1 centimètre cube de sérum, provenant d'une petite chienne bien portante ; vingt-cinq minutes après Tinjection, elle ne présentait aucun trouble. Le lendemain matin, à 8 heures, on la trouva morte.

B. Expériences sur le cobaye. — Les doses relativement petites paraissent être à peu près sans action immédiate sur cet animal. Ainsi un cobaye mâle, pesant 205 grammes, reçoit, de 4 h. 2 m. à 4 h. 3 m., une injection sous-cutanée de 4 centimètres cubes de sérum. A 4 h. 20 m., il tient la tête dressée et pousse quelques petits cris, puis témoigne d'un peu d'abattement. A5h. 15m., ila repris ses allures normales. Le lendemain, il a mangé, mais le surlendemain matin, on le trouva mort.

Des doses de 5 à 10 centimètres cubes, administrées à des cobayes plus petits, déterminent au contraire des accidents immédiats. Par exemple, un cobaye de 153 grammes, auquel on a injecté dans le péritoine 5 centimètres cubes de sérum, à 3 h. 50 m., fait, quatre minutes après, quelques mouvements de In tête en avant, et sn respiration commence à se ralentir; à 4 h. 2 m., il est affaissé sur ses membres postérieurs et présente de la dyspnée; à 4 h. 35 m. et 4 h. 45 m., on constate que la parésie du train postérieur a augmenté; la sensibilité est conservée. L'animal était trouvé mort le lendemain matin, à 8 heures.

En employant, sur des cobayes à peu près du même poids, des doses de 10 centimètres cubes, j'ai quelquefois observé de petits mouvements convulsifs de la tête, par moments, environ six minutes après l'injection dans le péritoine. Quant aux autres troubles, ils étaient identiques à ceux observés sur les animaux précédents : parésie des membres postérieurs, dyspnée, ralentissement de la respiration, somnolence, tous ces phénomènes apparaissant, en général, quinze à vingt minutes et présentant leur maximum trente minutes après l'injection.

G. Expériences sur le lapin, — Je donnerai la relation détaillée de quelques-unes de ces expériences. Ici l'emploi de l'injection intra-veineuse permet de suivre avec beaucoup plus de netteté la série des phénomènes qui se déroulent.

Exp. L — Le sérum dont on s'est servi provient du sang de la carotide d'un chien épagneul bâtarde, âgé et à jeun. On l'injecte, après flltration, dans une veine marginale de l'oreille d'un lapin du poids de 2i'i^,180.

2 h. 1 m. à 2 h. 5 m., première injection, 6 centimètres cubes.

2 h. 6 m. à 2 h. 10 m., 5 centimètres cubes.

2 h. 11 m. à 2 h. 15 m., 5 centimètres cubes.

2 h. 16 m. à 2 h. 19 m., 5 centimètres cubes. A 2 h. 19 m., on remarque quelques légers frémissements dans les muscles de la cuisse gauche.

2 h. 20 m. à 2 h. 23 m., 5 centimètres cubes. Ces mêmes frémissements très légers se produisent aussi dans quelques muscles du dos.

2 h. 23 m. à 2 h. 26 m., 5 centimèti*es cubes. On n'observe plus ce phénomène.

Goo<

2 h. 28 m. L*animal, détaché, paraît normal; cependant il a un peu de dyspnée.

3 h. 10 m. La dyspnée est très forte.

3 h. 30 m. Respiration de plus en plus difficile ; Tanimal est étendu sur le flanc.

3 h. 40 m. Mort par arrêt de la respiration. On ouvre immédiatement le thorax, le cœur bat.

Il a donc fallu, pour amener la mort, mais encore non immédiate, de cet animal, 30 centimètres cubes de sérum, soit 13^,76 par kilogi*amme; les seuls phénomènes immédiats observes ont été quelques très légers frémissements musculaires.

Exp. II. — Le sérum employé provient du sang de la fémorale d*un jeune chien de montagne bâtarde, à jeun. On l'injecte dans une veine marginale de Toreille d'un lapin femelle de 2''ff,320.

1 h. 55 m. à 1 h. 58 m., première injection, 5 centimètres cubes.

1 h. 58 m. à 2 heures, 5 centimètres cubes.

2 heures à 2 h. 3 m., 5 centimètres cubes.

2 h. 4 m. à 2 h. 7 m., 5 centimètres cubes. A 2 h. G m., agitation brusque et de courte durée ; la respiration se ralentit.

2 h. 7 m. à 2 h. 10 m., 4 centimètres cubes.

2 h. 10 m. à 2 h. 12 m.^ 4 centimètres cubes.

2 h. 12 m. à 2 h. 15 m., 3 centimètres cubes. Violente agitation ; ranimai pousse deux ou trois cris; on distingue dans les muscles de la cuisse droite quelques petits frémissements; arrêt de la respiration.

2 h. 16 m., mort. A 2 h. 19 m., le thorax ayant été ouvert, on constate que le cœur est arrêté en diastole.

11 a fallu, pour tuer cet animal, 31 centimètres cubes de sérum, soit 13*'*,36 par kilogramme.

Le sérum de chien thyroïdectomisé est plus toxique que ce sérum normal pour la grenouille et pour le cobaye, et il Test d'une manière différente ; la relation de quelques expériences va le montrer. Pour le lapin, la toxicité n'est pas plus grande, mais la différences des accidents que détermine l'un ou l'autre sérum est caractéristique.

A'. Expériences sur la grenouille, — Des grenouilles de 18 à 20 grammes, ayant reçu dans les muscles d'une cuisse 1 centimètre cube de ce sérum, ont présenté, de cinq à vingt-cinq minutes après l'injection, une période d'agitation ; puis de dix à trente minutes après, de la parésie générale; elles ne pouvaient plus sauter, mais se traînaient lentement; mises sur le dos, elles se retournaient avec une très grande difficulté ; à cette période plusieurs ont présenté une diminution du pouvoir excito-moteur de la moelle (diminution du mouvement provoqué par le pincement d'une patte). Dans quelques cas, une demi-heure après Tinjection, on a constaté de la contracture des membres postérieurs. Dans un cas, j'ai vu

TOXICITÉ DU SANG APRàS LA THYROÏDECTOMIÇ. 779

survenir une période d*excikabilité exagérée après la phase de parésie qui avait duré environ une demi-heure.

En observant les contractions du cœur, préalablement mis à nu, sur plusieurs grenouilles, j*ai vu se produire un ralentissement marqpié de ces contractions, leur nombre tombant, au bout d'une demi-heure, de 44 par minute à 36, par exemple, dans un cas, et au bout d'une heure, à 32. Le sérum normal détermine aussi ce ralentissement, mais à un moindi*e degré.

B'. Expériences sur le cobaye. — Dans une première série d'expériences, j'ai injecté sous la peau à des cobayes, pesant de Î30 (minimum) à 270 (maximum) grammes, 4 oa 5 centimètres cubes de sérum ; ces injections ont été faites à quatre cobayes avec du sérum provenant de trois chiens différents ; deux cobayes ont donc l'eçu du sérum du même chien. Ces animaux, vingt à vingt-cinq minutes après l'injection, ont présenté des mouvements convuisifs de la tête et, par moments, des tremblements dans les membres; ils maintenaient leur corps soulevé, les quatre pattes raidies. Ces phénomènes ont été observés durant i h. 30 à 2 heures.

D'autres cobayds, pesant de 190 à 200 grammes, ont reçu dans le péritoine une injection de 10 centimètres cubes de sérum. Deux à trois minutes après, ils ont eu des secousses convulsives dans tous les muscles, en même temps que les membres postérieurs étaient frappés de parésie ; dix à quinze minutes après, les secousses étaient moins fréquentes; a partir de ce moment, elles se faisaient de plus en plus rares; la parésie persistait, (^es animaux furent gardés en observation durant une heure et demie. Une autre fois (expér. du 27 novembre 1894), une femelle pleine, pesant 570 grammes, reçut dans le péritoine 10 centimètres cubes de sérum ; treize minutes après, elle avait des tremblements dans tous les muscles ; une heure après, elle eut une petite hémorragie par le vagin et, dans la soirée, elle avorta. Quatre jours après, elle paraissait bien portante.

On voit que les eflets du sérum sont différents, suivant qu'il s'agit de sérum normal ou de sérum de chien thyroïdectomisé. Sur la grenouille, toutes conditions à peu près égales de poids, de dose, etc., les phénomènes de parésie sont beaucoup plus marqués dans le second cas; souvent, dans le premier cas, on n'en observe même pas trace ; de plus, le second sérum détermine des contractures.

Sur le cobaye, sans doute parce que cet animal est plus excitable que la grenouille, l'action convulsivante du sérum de chien thyroïdectomisé est plus nette sous l'influence de ce liquide ; en effet, les phénomènes convuisifs sont prédominants, tandis que les phénomènes de dépression nerveuse, abattement, parésie, se produisent surtout chez les animaux qui ont reçu du séi*um normal.

C Expériences sur le lapin. — Chez cet animal, le sérum de chien thyroïdectomisé donne lieu à des accidents tout à fait particuliers, qui rappellent de très près certains de ceux que l'on observe chez les chiens à la suite de la thyroïdectomie ; de telle sorte que l'on est amené néces-

780 E. OLEY.

sai rement à penser que ce liquide contient par cela môme une substance spéciale. Quelques exemples le montreront.

Exp. III. — Le sérum provient du sang pris dans la carotide d'un chien bull, jeune, qui a été opéré, il y a cinq jours; le quatrième jour après Topération, il n présenté de fortes secousses dans les muscles de la tête, du cou et des membres; le lendemain matin, plusieurs attaques convulsives; peu après, la polypnée commence, les secousses musculaires sont générales, les yeax sont injectés ; Tanimal a une soif très vive, mais ne peut boire, à cause de la dysphagie. C*est à ce moment qu'on fait la saignée.

Injection du sérum dans la veine marginale de Toreille d*un lapin mâle, qui pèse 2>'»,120.

â h. 33 m. à 2 h. 31 m., première injection, 5 centimètres cubes.

2 h. 38 à â h. 43 m., 5 centimètres cubes. A 2 h. 40 m., après le 6* centimètre cube, on voit survenir dans les muscles des cuisses des contractions flbrillaires qui dureront tout le temps des injections.

2 h. 44 m. à 2 h. 53 m., 5 centimètres cubes. Après, le 10* centimètre cube, les fi*émissements s*étendent aux muscles du dos et des membres antérieurs; agitation convulsive k deux reprises après le i2« centimètre cube; contractions intestinales fortes.

2 h. 55 m. à 3 h. 10 m., 5 centimètres cubes.

3 h. là m. à 3 h. 25 m., 5 centimètres cubes. Lies frémissements musculaires sont beaucoup plus marqués et se transforment en véritables secousses.

3 h. 27 m. a 3 h. 35 m., 3 centimètres cubes. Fortes secousses continues.

3 h. 37 m. à 3 h. 42 m., 3 centimètres cubes. Dyspnée o 3 h. 40 m. ; secousses cloniques; arrêt respiratoire; miction et défécation. Mort à 3 h. 43 m.

Ainsi, il a fallu, pour tuer cet animal, 31 centimètres cubes de sérum, soit 14'''^,62 par kilogramme d'animal.

Exp. IV. — Le sérum employé est un mélange provenant du sang de deux chiens. Le premier de ces animaux, adulte, avait été opéré le 14 février 1893; le 17, il a dans la matinée une attaque clonique et tonique qui dure vingt minutes ; il se remet un peu l'après-midi ; le 18, entre 10 h. 30 m. et 11 heures du matin, grande attaque convulsive, comme la veille; un quart d'heure après, seconde attaque. A midi, saignée par la fémorale de 130 centimètres cubes. Les secousses * fibrillaires des muscles sont continues. L'nnimal était mort le lendemain matin. — I^e second chien, bull encore jeune, avait été opéré le 17 février 1893; le 18, a 4 heures, secousses fibrillaires, marquées surtout dans les muscles des cuisses; vers 4 h. 30 m., polypnée, salivation, les secousses augmentent d'intensité; jusqu'à 6 h. 25 m., elles deviennent de plus en plus fortes; la peau de l'animal est très chaude, la salivation abondante. A ce moment, saignée de 100 centimètres cubes par la fémorale. Le chien était mort le lendemain matin.

TOXICITÉ DU SANG APRÈS LA THYROÏDECTOMIE. 781

Le sci*um est injecte dans la veine de Foreille d*un lapin pesant 2,410 grammes.

2 h. 40 m. Commencement des injections.

2 h. 48 m. On a injecté 3 centimètres cubes. A ce moment, on remarque dans les muscles des membres postérieurs et dans les masséters des secousses flbrillaires.

2 h. 48 m. à 2 h. 55 m., 5 centimètres cubes.

2 h. 57 m. à 3 h. 6 m., 5 centimètres cubes. A 3 h. 1 m., on voit se produire une courte attaque clonique et tonique; myosis très marqué; contractions de Forbiculaire des paupières ; ralentissement de la respiration.

3 h. 6 m. à 3 h. 15 m 5*^*= \ Fendant tout ce temps, secousses

3 h. 15 m. à 3 h. 23 m 5 1 continues dans les muscles des

3 h. 23 m. à 3 h. 31 m 5 i membres postérieurs et dans les

3 h. 31 m. à 3 h. 37 m 5 / masséters; contracture des mem-

3 h. 37 m. à 3 h. 44 m 5 1 bres postérieurs. A 3 h. 31 m., on

3 h. 44 m. à 3 h. 51 m 5 i remarque de fortes contractions

3 h. 51 m. à 3 h. 55 m 4 / intestinales.

On a employé 47 centimètres cubes, soit 19**,5 par kilogramme d*animal.

Ce qu'il y a de caractéristique, ce me semble, dans ces observations, c'est Tapparition, dès le début des injections, après le 3« centimètre cube dans un cas, et dans l'autre après le 6^, des secousses fibrillaires des muscles. Dans deux autres cas, je les ai observées entre le 10* et le 12* centimèti*e cube. Dans un autre, elles ne se sont produites qu'à la fin de Texpérience, alors que 36 centimètres cubes déjà avaient été injectés (le lapin, qui pesait 2''»,3o0, reçut 40 centimètres cubes avant de mourir) ; mais je remarque que le chien, sur lequel ce sérum a été recueilli, était en état de paralysie au moment de la saignée; les grands accidents avaient eu lieu déjà et l'animal ne présentait plus que quelques secousses, de la contracture des mâchoires, une dyspnée très forte et il était près de mourir; il est possible qu'à ce moment la plus grande partie des substances toxiques ait été éliminée par les urines. Sur deux autres lapins de véritables secousses convulsives se sont montrées, sur l'un, après le 20« centimètre cube, et, sur l'autre, après le 30«.

Il est donc permis de penser qu'il faut attacher moins d'importance à la toxicité absolue du sérum qu'à la spécificité des accidents qu'il provoque. En effet, comme je le disais il y a trois ans (Arch, de pbysioL, avril 1892), je n'ai pas eu l'occasion d'observer l'action réellement convulsivante du sérum normal de chien. Sur deux lapins seulement, j'ai vu l'injection intra-veineuse de ce liquide donner lieu, sur le premier, après le -vingtième centimètre cube, et sur le second, après le douzième, à quelques légers frémissements des muscles des cuisses ou du dos, mais qui disparurent rapidement; au contraire, quand on emploie le sérum de chien thyroîdectomisé,

782 E. OLEY.

ces frémissements sont de véritables contractions fibrillaires qui deviennent de plus en plus fortes, en même temps qu'elles s'étendent à presque tous les groupes de muscles. Quand on étudie la toxicité du sérum normal, on constate bien, à la fin de chaque essai, quand le lapin qui sert de réactif est sur le point de mourir, de l'agitation convulsive et même une forte attaque, très courte il est vrai, et qui consiste simplement en quelques mouvements cloniques violents précédant immédiatement la mort ; mais c'est là un phénomène banal, qui pourrait s'expliquer, d'ailleurs, tant par la diminution de la respiration que par les effets de la coagulation intra-vasculaive sur laquelle Hayem a appelé l'attention S et qui ne ressemble en rien à l'action convulsivante, au sens propre de ce mot, du sérum de chien thyroïdectomisé. Du reste, la notion de toxicité absolue, reposant sur la détermination du nombre de centimètres cubes nécessaire pour amener la mort immédiate, nu cours même de l'injection, n'est guère applicable ici, puisque cette mort doit être sans doute attribuée surtout, sinon exclusivement, à la cause indiquée pai* Hayem (coagulations dans le cœur droit et intra-vasculaires).

A la vérité, on peut, au sujet de ces expériences, exprimer un desideratum. N'est-il pas regrettable que la toxicité du sérum d'un même chien n'ait pas été comparativement déterminée, avant et après la thyroïdectomie ? Il n'est pas douteux que le pouvoir toxique de ce sérum ne varie beaucoup. J'ai trouvé qu'il oscille entre 11**,7 et 16«%2 par kilogramme de lapin (11,7 ; 12,1 ; 13,3 ; 13,7 ; 14 ; 16,2). Dans leurs expériences récentes sur les propriétés toxiques du sang, Mairet et Bosc* indiquent comme quantité de sérum nécessaire pour tuer 1 kilogramme de lapin, 17 h 27 centimètres cubes ; dans quelques cas même ces auteurs n'ont pas obtenu la mort tout à fait immédiate avec ces doses. On voit que les chiffres que j'ai trouvés sont moins élevés. Cette toxicité est donc assez variable. Cela tientil à la variation même des propriétés toxiques de ce liquide, ou bien le fait ne dépendrait-il pas simplement de différences, qui peuvent être dues à des causes diverses, dans la rapidité et dans l'intensité des coagulations intra-vasculaires chez les animaux expérimentés? Quoi qu'il en soit, il y a dans cette dernière supposition, très plausible, une raison de plus pour n'attacher qu'une importance secondaire, dans les recherches de ce genre, à la toxicité absolue. Pour ces motifs je n'ai pas regi^etté outre mesure de n'avoir pas, en vertu de questions d'ordre pratique, réalisé les essais comparatifs dont il s'agit dans la série de mes recherches concernant les grenouilles et

* Voy. la note de la page 776.

• Mairet et Dose, Le sang a-l-U des propriétés toxiques ? (Comptes rendus de la Soc. de bioL, 28 juin i894, p. 543).

TOXICITÉ DU SANG APRÈS LA THYROÏDECTOMIE. 783

les cobayes. Par contre, il m'a été donné de faire quelques essais de celte nature sur les lapins. On va voir que leurs résultats sont en faveur de l'idée soutenue ci-dessus, a savoir que la spécificité des accidents est beaucoup plus à considérer que la toxicité brute du liquide qui les provoque.

C". Exp. V. — L^animal sur lequel on fait une prise de sang dans Fartère fémorale est une chienne, adulte, à jeun, et qui pèse 20 kilogrammes; on recueille i50 centimèlres cubes de sang qui ont fourni le lendemain 40 centimètres cubes de sérum clair (et 25 centimètres cubes d'un sérum fortement teinté en rouge, dont on ne s*est pas servi).

On injecte ce séinim clair dans une veine de Toreille d'un lapin qui pèse l»'ff,970.

4 h. 1 m. à 4 h. 9 m., pi^emière injection, 5 centimètres cubes.

4 h. 9 m. à 4 h. 11 m., 5 centimètres cubes.

4 h. 12 m. à 4 h. 14 m., 5 centimètres cubes.

4 h. 14 m. à 4 h. 16 m., 5 centimètres cubes.

4 h. IB m. à 4 h. 18 m., 5 centimètres cubes. Agitation à 4 h. 18 m.

4 h. 18 m. à 4 h. 20 m., 5 centimètres cubes. Nouveaux mouvements à 4 h. 20 m.

4 h. 20 m. à 4 h. 21 m., 2 centimètres cubes. A 4 h. 21 m., agitation plus vive, le corps se raidit, la respiration s'arrête ; trois ou quatre mouvements respiratoires se produisent ensuite, puis la respiration s'arrête définitivement. La mort a lieu entre 4 h. 22 m. et 4 h. 28 m.

Il a fallu 32 centimètres cubes pour tuer ce lapin, soit 16'*,2 par kilogramme.

L'extirpation complète de la glande thyroïde est pratiquée le lendemain. Deux jours après, à 10 heures du matin, l'animal est trouvé étendu sur ■ le flanc, les mâchoires rontractées, présentant quelques secousses musculaires, incapable de marcher et même de se tenir sur ses pattes, la respiration dyspnéique ; il a dû avoir pendant la nuit ou au commencement de la matinée des attaques convulsives. .On fait une prise de sang, dans la carotide, de âOO centimètres cubes qui donnent, le lendemain, 50 centimètres cubes de sérum clair (et 40 centimètres cubes de sérum coloré en rouge que l'on ne décante pas).

On injecte ce sérum dans une veine auriculaire d'une lapine pesant 2»'»,350.

10 h. 20 m. à 10 h. 22 m., première injection,, 4 centimètres cubes.

10 h. 23 m. à 10 h. 25 m., 4 centimètres cubes. A 10 h. 25 m., agitation violente, respiration ralentie.

10 h. 25 m. à 10 h. 30 m., 4 centimètres cubes.

iO h. 30 m. à 10 n. 34 m., 4 centimètres cubes.

10 h. 35 m. à 10 h. 38 m., 4 centimètres cubes. Dyspnée; à 10 h. 38 m., contractions intestinales.

10 h. 40 m. à 10 h. 45 m., 4 centimètres cubes. A 10 h. 42 m., agitation convulsive, respiration très ralentie.

10 h. 45 m. à 10 h. Al m., 4 centimètres cubes.

10 h. 49 m. à 10 h. 50 m., 4 centimètres cubes. Forte attaque convulsive; secousses fibrillaires dans les muscles des cuisses, du dos et de la nuque.

< 10 h. 50 m. à 10 h. 53 m., 4 centimètres cubes. Mort à 10 h. 53 m.

11 a donc fallu 40 centimètres cubes pour tuer ce lapin, soit H centimètres cubes par kilogramme ^ La différence, comme on le voit, entre cette toxicité et celle du sérum de Tnnimal normal est (aible et peut être considérée comme rentrant dans les limites d'erreur. C'est le fait que j'avais déjà sommairement indiqué dans mon mémoire de 1892 {Archiv, de physiol.y avril 1892).

Il est vrai que j'ai observé des cas où la différence est plus grande. Pour ne pas multiplier les protocoles d'expériences qui sont toujours à peu près les mêmes, je noterai simplement les différences suivantes :

Toxicité du séram normal.

ce 14,0 par kilogramme.

Toxicité du sérum du môme chien après thyroTdectomie.

ce 18,7 par kilogramme.

Pour ce dernier cas, il convient d'ajouter que le lapin qui avait reçu le sérum normal n'est pas mort ; l'injection ne put être poussée jusqu'à la mort, faute de liquide.

Il me semble que tous ces faits permettent de conclure que le sérum des chiens thyroïdectomisés possède des propriétés toxiques que le sérum normal ne présente pas. Il n'est pas plus toxique, absolument parlant, que celui-ci ; mais Ton a vp pourquoi la détermi-» nation de cette toxicité générale est en somme peu intéressante, au point de vue auquel nous nous plaçons ; c'est qu'il faut sans doute chercher la cause de la mort, dès que l'on emploie une certaine dose d'un sérum quelconque, dans les phénomènes étudiés par Hayem sous le nom de coagulations intra-vasculaires. Ce qui parait plus important, et ce qu'il faut s'attacher a déterminer, ce sont les effets toxiques particuliers du sérum des chiens auxquels a été complètement enlevée la glande thyroïde.

' C'est de cet animal, sur lequel les secousses fibrillaires ont apparu tardivement, que j'ai déjà parlé (p. 781).